近年来，随着全球癌症诊疗中对“精准诊疗”的提倡，全球对于癌症患者的分层已越来越系统和细致，对于存在罕见突变癌症的诊疗也越来越合理和规范。
2021年10月29日，美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌（NSCLC）指南第7版已经更新。最新版NCCN指南对ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK基因融合、MET 14号外显子跳跃突变、RET重排这些罕见突变的诊疗有哪些推荐？“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。
注：文中未注明推荐等级处均为NCCN指南2A类推荐。
大约1%-2%的NSCLC患者存在ROS1基因重排（也叫做ROS1融合），并且在EGFR、KRAS、ALK基因突变阴性的NSCLC患者中ROS1基因重排的发生率更高。鉴于美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了多个涵盖ROS1基因重排NSCLC适应证的靶向治疗药物，NCCN指南推荐NSCLC患者进行ROS1基因检测。
就治疗方式而言，首先，ROS1基因重排NSCLC患者的治疗应由患者检出ROS1基因重排的时间点决定。若患者在接受一线全身治疗之前便检出ROS1基因重排，NCCN指南优先推荐使用恩曲替尼（Entrectinib）或克唑替尼（Crizotinib），其次推荐塞瑞替尼（Ceritinib）进行一线治疗，并在疾病进展后使用劳拉替尼（Lorlatinib）或恩曲替尼治疗，或直接进行初始全身治疗（图6、7）。
若患者于一线全身治疗期间检出ROS1基因重排，则推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用克唑替尼（首选）或恩曲替尼（首选）或塞瑞替尼治疗。当出现疾病进展时，同样推荐使用劳拉替尼或恩曲替尼治疗，或按照初始全身治疗方案继续治疗。
图1：NCCN推荐的ROS1基因重排NSCLC治疗方案
BRAF V600E突变是全瘤种中最常见的BRAF基因点突变，大约1%-2%的肺腺癌患者存在BRAF V600E突变。在NSCLC患者中，其他BRAF突变的发生率与BRAF V600E突变相当，但目前BRAF非V600E突变的NSCLC患者还不能从相应的靶向治疗中获益。此外，BRAF V600E突变的患者通常为过去/现在吸烟者，与EGFR突变和ALK融合患者通常为非吸烟者相反。
就治疗而言，对于在一线全身治疗前检出BRAF V600E突变的NSCLC患者，NCCN指南优先推荐使用达拉非尼（Dabrafenib）+曲美替尼（Trametinib）联合治疗，在某些情况下也可以使用维莫非尼（Vemuravenib）或初始全身治疗方案进行治疗。当疾病进展后，接受达拉非尼+曲美替尼联合治疗或维莫非尼的患者应通过初始全身治疗方案治疗，相反，接受初始全身治疗方案治疗的患者则应进行达拉非尼+曲美替尼联合治疗。
对于在一线全身治疗期间检出BRAF V600E突变的NSCLC患者则推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用达拉非尼+曲美替尼联合治疗。并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。
图2：NCCN推荐的BRAF V600E突变NSCLC治疗方案
NTRK基因融合（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）可能会导致儿童和成人出现多种实体瘤。据估计，大约0.2%的NSCLC患者存在NTRK基因融合，且通常不与EGFR、ALK或ROS1等其他驱动基因同时发生突变。值得注意的是，基于DNA的第二代基因测序（NGS）可能无法检测到部分NTRK1和NTRK3融合，因此NCCN指南推荐可考虑使用基于RNA的NGS评估NTRK基因融合情况。
与ROS1和BRAF V600E基因突变患者的决策依据相同，在一线全身治疗前检出NTRK1/2/3基因融合的患者应优先接受拉罗替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼一线治疗，并在疾病发生进展后切换为初始全身治疗方案治疗。在某些情况下也可以将初始全身治疗作为一线治疗，并在疾病进展后改用拉罗替尼或恩曲替尼治疗。
对于在一线全身治疗期间检出NTRK1/2/3基因融合的患者，指南推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用拉罗替尼或恩曲替尼治疗，并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。
图3：NCCN推荐的NTRK基因融合NSCLC治疗方案
C-MET是一种酪氨酸激酶受体，参与细胞存活和增殖；MET的致癌驱动基因组改变包括MET 14号外显子跳跃突变、MET基因拷贝数增加或扩增，以及MET蛋白过表达。MET基因突变通常不与EGFR、ROS1、BRAF和ALK基因突变同时发生。然而，MET 14号外显子跳跃突变和MET扩增可能同时发生。大约3%-4%的非鳞状NSCLC患者和1%-2%的其他NSCLC患者存在MET 14号外显子跳跃突变，且MET 14号外显子跳跃突变在不吸烟的老年女性中更常见。
对于在一线全身治疗前检出MET 14号外显子跳跃突变的患者，指南优先推荐使用卡马替尼（Capmatinib）或特泊替尼（Tepotinib）作为一线治疗，在某些情况下也可以使用克唑替尼（Crizotinib）作为一线治疗，或直接进行初始全身治疗。一线治疗使用卡马替尼或特泊替尼的患者，在疾病进展后应使用初始全身治疗方案作后续治疗，反义，一线治疗使用初始全身治疗的患者应使用卡马替尼或特泊替尼治疗（均为优先推荐）或使用克唑替尼治疗（某些情况下）。
对于在一线全身治疗期间检出MET 14号外显子跳跃突变的患者，指南推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用卡马替尼或特泊替尼（均为首选）或克唑替尼治疗（某些情况下），并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。
图4：NCCN推荐的MET 14号外显子跳跃突变NSCLC治疗方案
RET是一种酪氨酸激酶受体，可影响细胞增殖和分化。NSCLC中RET基因和其他结构域之间可能发生重排（融合）。RET重排发生在约1%-2%的NSCLC患者中，在腺癌患者中更常见。
对于在一线全身治疗前检出RET基因重排的患者，指南优先推荐使用塞尔帕替尼（Selpercatinib）或普拉替尼（Pralsetinib）一线治疗，在某些情况下也可以使用卡博替尼（2A类推荐）或凡德他尼（Vandetanib）治疗（2B类推荐）。除此之外，指南也推荐使用初始全身治疗方案进行一线治疗。一线治疗使用塞尔帕替尼/普拉替尼/卡博替尼/凡德他尼的患者，在疾病进展后应使用初始全身治疗方案治疗，而一线治疗使用初始全身治疗的患者，在疾病进展后优先推荐使用塞尔帕替尼或普拉替尼治疗，在某些情况下也可以使用卡博替尼（2A类推荐）或凡德他尼治疗（2B类推荐）。
对于在一线全身治疗期间检出RET基因重排的患者，指南推荐继续完成计划的全身治疗（包括维持治疗），或中断全身治疗转为使用塞尔帕替尼或普拉替尼治疗（均为首选），在某些情况下也可以使用卡博替尼（2A类推荐）或凡德他尼治疗（2B类推荐），并在疾病进展后通过初始全身治疗方案治疗。
图5：NCCN推荐的RET基因重排NSCLC治疗方案
图6：NCCN初始全身治疗推荐（腺癌、大细胞癌、NSCLC NOS）
[1].NCCN Guidelines Version 7.2021. Non-Small Cell Lung Cancer.
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