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案例分析:EGFR突变伴多处转移,首选免疫治疗刷新绩,OS超过48个月

|2022年10月21日| 浏览:1139
 

EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动突变,在亚洲患者中占比高达60%。在2022版的NCCN指南中,对携带EGFR经典突变的晚期NSCLC患者治疗推荐依旧是一二三代的EGFR-TKI。尽管靶向治疗在初始患者中有良好的疗效,但是仍需要面临原发和继发耐药的挑战。

通常体细胞EGFR突变肿瘤患者被排除在免疫检查点抑制剂(ICIs)的临床应用之外,而且种系EGFR突变的NSCLC患者对免疫治疗的反应不如野生型EGFR基因患者。当前已知种系EGFR突变是比较罕见的,并且对EGFR-TKI具有耐药性。但是还未有研究数据表示,此类患者是否对ICIs有反应。

发表在《ScienceDirect》上一篇文章,向我们分享了一例转移性NSCLC患者,尽管种系EGFR突变,但在培布利珠单抗下总生存期超过48个月。

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案例报告

一名61岁有吸烟史的女性,存在分化不良的NSCLC。后期在骨骼、肾上腺和肝脏中发现了几种转移性病变。

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胸部计算机断层扫描显示右上叶肿块稀疏且有限,

诊断时左上叶旁凝结,表现为狭窄(A),

免疫治疗27个月后出现部分反应(B)。

通过大基因新一代测序(NGS)面板分析对肺活检肿瘤组织进行分子筛选,确定了激活G13D KRAS,E17K AKT1突变,等位基因频率(AF)均为11%,V843I EGFR突变为49%。EGFR  V843I突变并不能预测EGFR-TKI的益处。因PD-L1由50%的癌细胞表达,患者接受一线 pembrolizumab免疫治疗,所有肿瘤部位均有持续反应。经过30个月后,注意到转移部位有进展。培美曲塞和卡铂化疗作为二线治疗。在2022 年 6 月时患者OS为 48 个月。

KRAS突变导致PD-L1的表达增加,一些研究表明,ICIs对KRAS突变NSCLC患者有很大益处。但是ICIs在携带EGFR突变的肿瘤中益处却有限。EGFR突变肿瘤似乎与促进免疫耐受性维持的自身反应性T细胞的阴性选择有关。大西洋2期临床试验的结果显示,EGFR突变NSCLC和PD-L1表达≥25%的患者结果良好,durvalumab单药治疗的客观反应率(ORR)为14.1%,而EGFR突变NSCLC患者的PD-L1表达<25%显示出3.6%的ORR显着降低3.6%。EGFR突变在种系水平上的实际机制影响仍然难以捉摸。另一方面,对与种系EGFR突变(特别是V843I)相关的EGFR-TKI的耐药性得到了很好的描述。

在此案例中可以得知,对TKI无反应的种系EGFR突变NSCLC患者可能受益于免疫治疗,不应将此类患者排除在ICIs临床应用外。

 

奥希替尼用不了怎么办?免疫联合可解救

作为肺癌的黄金靶点,EGFR已经呈现“三世同堂”的盛况。在临床治疗推荐指南上,早已将三代TKI奥希替尼推荐为一线用药!尽管奥希替尼已广泛用于EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,但最终都不可避免地会出现耐药的问题。随着医学技术前沿的不断探索,免疫疗法不断打破EGFR靶向耐药壁垒。

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替雷利珠单抗联合化疗

进攻EGFR基因突变NSCLC

研究纳入未进行过全身化疗,第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者,或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者,或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例,del 19突变21例,L858R突变17例,G719X和其它EGFR突变各1例,脑转移8例(20%),92.5%使用过1或2代EGFR-TKI,55%使用过3代EGFR-TKI,47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI,37.5%之前使用过抗血管生成药物。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗,一年无进展生存率是首要研究终点,次要研究终点包括客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR)和安全性等。

结果显示,32例患者的客观有效率59.4%,DCR90.6%,中位至缓解时间80(范围41-93)天,中位无进展生存期和总生存期仍未成熟,截至2021年7月13日,仍有26例患者继续在组内治疗。17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%,DCR率88.2%,而14例L858R突变ORR为42.9%,DCR为92.9%,但无显著性差异。

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安全性方面,3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%,严重不良反应17.5%,7.5%的患者因不良反应停药。

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阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+化疗

治疗驱动基因阳性NSCLC

2015年7月至2021年7月间,研究纳入97例晚期NSCLC,68例EGFR+,4例ALK融合,10例KRAS突变,2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。

在可评估的73例患者中,ORR59%,DCR85%,中位PFS5.4月;EGFR突变患者(51例)的ORR57%,DCR82%,中位PFS5.1月。

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信迪利联合方案治疗EGFR靶向耐药

2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)中,公布了ORIENT-31研究的最新数据,旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS),次要研究终点包括总生存期(OS)、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率(ORR)和安全性等。

在意向治疗(ITT)人群中,信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS:6.9个月vs 4.3个月(HR=0.464,95%CI: 0.337-0.639,P<0.0001)。

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信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9% ,而化疗组仅为25.2%;中位缓解持续时间(DoR)并没有很明显差异,分别为8.3个月和7个月。

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K药联合化疗共同进攻

二期临床研究(NCT03242915)探索了帕博利珠单抗(K药)+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者,其中EGFR突变26例(46%脑转移,61%接受过一线治疗,39%接受过2线以上治疗,85%使用过奥希替尼),ALK融合7例(28%脑转移,71%接受过一线治疗,29%接受过2线以上治疗)。患者接受帕K药(200mg)+培美曲塞(500mg/m2)+卡铂(AUC5)每三周一次,四个疗程之后,K药+培美曲塞维持治疗两年。

EGFR亚组客观有效率(ORR)42.3%,中位无进展生存期(PFS)8.3月,中位总生存期(OS)22.2月;ALK亚组ORR28.6%,中位PFS2.9月,中位OS2.9月。

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安全性方面,最常见(≥15%)的不良反应为乏力、恶心、呕吐、皮肤毒性、AST/ALT升高、腹泻等。三级以上不良反应发生率较低,包含1例3级肺炎,1例4级肌酐升高和1例I型糖尿病。

小结

随着PD-1在国内获批用于NSCLC治疗后,后续将会有更多PD-1/PD-L1单抗扩充进NSCLC治疗体系,当前免疫治疗已在晚期NSCLC患者临床治疗中占据了一席之地,但对于驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗还在探索的初期阶段,相信对应用中的问题经过充分梳理和深入研究后,会让适合的患者从中获益。

参考来源:

Long response to immune checkpoint inhibitors in metastatic NSCLC despite EGFR germline mutation. A case report.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169500222006195


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