英国大学的研究人员表示，在早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的新辅助（手术前）环境中，抗 PD-L1 单克隆抗体度伐利尤单抗（ durvalumab ）和其他新型药物的联合免疫疗法优于单独使用 durvalumab。德克萨斯 MD 安德森癌症中心。
该研究结果于今天发表在《癌症发现》杂志上，并首次在美国癌症研究协会 (AACR) 2022 年年会上公布。
多中心、随机 II 期 NeoCOAST 临床试验评估了单独使用新辅助 durvalumab 以及与以下每种新型免疫疗法联合使用的情况：抗 CD73 单克隆抗体 oleclumab、抗 NKG2A 单克隆抗体 monalizumab 和抗 STAT3 反义寡核苷酸 danvatirsen。虽然该研究没有统计学意义来比较各组，但所有组合的主要病理缓解 (MPR) 率在数值上均高于 durvalumab 单一疗法。
NeoCOAST 试验增加了 NSCLC 新辅助治疗的最新进展，包括发表在《Nature Medicine》上的 II 期 NEOSTAR 研究结果，该结果显示 nivolumab 和 ipilimumab 联合使用比单独使用 nivolumab 诱导更高的缓解，以及 2022 年 3 月批准 nivolumab 联合铂类药物Checkmate-816 研究中的化疗。先前在 II 期 COAST 试验中测试的 durvalumab 组合被证明对不可切除的 III 期 NSCLC 有效，为早期疾病的测试提供了理论依据。
NeoCOAST 研究于 2019 年 3 月至 2020 年 9 月期间入组了 84 名未经治疗、可切除（>2cm）、I-IIIA 期 NSCLC 患者。大多数患者为男性（59.5%），有吸烟史（89%）。年龄中位数为 67.5 岁，种族分布为 89% 白人、6% 黑人、2% 亚洲人和 2% 其他人。83 名患者接受了一个为期 28 天的周期的新辅助 durvalumab 单独治疗或与另一种治疗联合治疗。
主要终点是研究者评估的 MPR，定义为手术时切除的肿瘤组织和采样节点中残留存活肿瘤细胞≤10%。研究人员评估了病理完全缓解（pCR），即活肿瘤细胞的完全消失，作为次要终点。探索性终点包括肿瘤、粪便和血液生物标志物。
所有组合的 MPR 和 pCR 率均高于单一疗法，并且组合组之间的反应没有统计学上的显着差异：
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对于接受 durvalumab 单药治疗的患者，MPR 发生率为 11.1%，pCR 发生率为 3.7%，这与其他单药治疗研究的结果相当。
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联合治疗的 MPR 率范围为 19%（oleclumab）至 31.3%（danvatirsen），pCR 率范围为 9.5%（使用 oleclumab）至 12.5%（使用 danvatirsen）。对于与 monalizumab 的联合治疗，MPR 为 30%，pCR 为 10%。
durvalumab 单药治疗组的安全性（34.6% 的患者发生治疗相关不良事件）与之前发布的抗 PD-1/PD-L1 抗体数据相似。任何联合治疗方案均未发现新的安全信号（43.8% 至 57.1% 的患者出现与治疗相关的不良事件）。
在 oleclumab 和 monalizumab 联合治疗组中，MPR 与基线肿瘤 PD-L1 表达≥1% 相关。在 oleclumab（抗 CD73）联合治疗组中，高基线 CD73 表达与病理性肿瘤消退相关，并且正如之前在其他研究中观察到的那样，治疗降低了肿瘤细胞上的 CD73 表达。与基线相比，Oleclumab 组合治疗时肿瘤中心的自然杀伤 (NK) 和 CD8 T 细胞密度更高，表明肿瘤微环境中效应细胞的浸润增加。
对肿瘤组织和血液样本的最新转化研究揭示了新辅助治疗对免疫系统的影响。对治疗前和治疗后样本的转录组分析显示，与细胞毒性、三级淋巴结构和淋巴细胞募集相关的基因上调，所有这些都是激活免疫反应的指标。
从治疗前到治疗后以及术后随访，未检测到循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的患者数量逐渐增加，凸显了 ctDNA 水平降低与患者预后改善之间的关系。值得注意的是，手术是清除 ctDNA 的最有效的干预措施。研究人员还发现，实现 MPR 的患者肠道微生物群中有益细菌丰富。此前，这些细菌与多种癌症类型的良好免疫治疗反应有关。
Cascone 说：“我们的研究证明，考虑到转化结果而设计的临床试验如何能够支持新型免疫组合快速推进到更大规模的研究。” “当我们致力于降低早期非小细胞肺癌患者的复发风险并提高治愈率时，这些早期发现令我感到鼓舞。”
该研究的局限性包括终点的探索性、样本量小以及未经中央审查的研究者评估结果。
基于这些结果以及最近批准的新辅助纳武单抗联合化疗，该团队启动了一项后续随机临床试验 NeoCOAST-2，Cascone 担任全球首席研究员。该试验目前正在招募可切除的 IIA-IIIA 期 NSCLC 患者接受新辅助 durvalumab 联合化疗和 oleclumab 或 monalizumab 或其他新型且有前景的免疫肿瘤 (IO) 药物，然后进行手术和辅助 durvalumab 加 oleclumab 或 monalizumab 或其他 IO 代理。
该研究由阿斯利康资助，该公司开发了 durvalumab、oleclumab 和 monalizumab（与 Innate Pharma 合作）。Cascone 报告担任 MedImmune/阿斯利康 的咨询/顾问角色并签订了机构支持/研究咨询合同。
来源：
期刊参考：
卡斯科内，T.，等人。(2023) 单独使用新辅助 Durvalumab 或与新型免疫肿瘤药物联合治疗可切除肺癌：2 期 NeoCOAST 平台试验。 癌症发现。doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0436。
本文仅供医学药学专业人士阅读
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