EGFR突变的非小细胞肺癌患者，有很大的脑转移概率： 有25%的患者确诊的时候就已经合并了脑转移； 超过1/3的病人会在服用第一代靶向药的过程中出现脑转移，从而判断为耐药，无奈只能升级靶向药或者更换为化疗； 而在整个疾病进程中，只有不到40%的病人不会出现脑转移。 合并脑转移的EGFR突变的非小细胞肺癌患者，可选的治疗包括：放疗（尤其是以伽马刀等为主的立体定向放疗）、靶向药（第三代靶向药AZD9291、抗血管生成的靶向药贝伐单抗等）、化疗（培美曲塞）等。 在所有的EGFR靶向药中，能透过血脑屏障的药物有特罗凯、AZD9291以及AZD3759，其中AZD9291是已经上市的药物里穿透脑子最强大的EGFR抑制剂，而AZD3759尚未上市，初步临床试验提示，其透过血脑屏障的能力甚至强于AZD9291。 但是，有部分病友就说了，AZD9291一个月5万多，用不起；AZD3759没上市，拿不到；病人有出血史，贝伐不敢用；那么，我们还有什么能用的么？是不是只能用特罗凯！ 是，也不是——因为，特罗凯也有不同的用法呀。最近脑洞很大的外国人，就开发了一种“奇葩”的脉冲式给药方式。 一般而言，特罗凯是150mg每天一次，就这个剂量，还有一部分病友无法耐受皮疹或者腹泻而被迫减量的。 但！是！每天150mg特罗凯口服，大约只有3%左右的药物能进入脑部，太少了，完全不足以控制脑转移。 ‍怎么办？！试一试脉冲式给药！每周7天，前两天每天吃1200mg（常规剂量的8倍），后续的5天每天吃50mg（常规剂量的1/3）；如此循环往复。 疗效和安全性如何呢？美国排名第二的癌症医院，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Kathryn C. Arbour教授入组了19名患者，试了试。 入组患者的基线特征：平均年龄61岁，13人是L858R突变，6人是19缺失突变，有6人已经打过化疗无效。 接受了这种脑洞大开的脉冲式特罗凯治疗后：全身病灶的有效率是74%，脑转移的有效率是75%，而控制率超过80%。中位无疾病进展生存时间为9.7个月。 ‍ 我知道，大家还非常关心副作用的问题，常规剂量8倍，连用2天，这会不会扛不住？不过令人高兴的是，副作用似乎是可以耐受的。没有出现4-5级严重的副作用，19个人里只有如下几个3级的副作用：2个皮疹、1个腹泻、1个ALT升高、2个胆红素升高、1个头晕。基本都是可控的、常见的副作用。 参考文献： Twice Weekly Pulse and Daily Continuous-Dose Erlotinib as Initial Treatment for Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Lung Cancers and Brain Metastases. Cancer 2017; DOI: 10.1002/cncr.30990

  肿瘤突变越多，就能产生更多的异常蛋白质；这些异常的蛋白质，就越来可能被免疫系统所察觉——哎呦，身体里怎么有异常的东西出现了，快过去看看，是不是有细胞造（癌）反（变）。 这也是为什么，我们推荐想接受PD-1抗体治疗的病友，先测一下MSI和TMB。 MSI，就是微卫星不稳定性。MSI阳性意味着癌细胞内修复基因突变的机制缺陷了，癌细胞内基因在复制的时候如果出错就不能被修正了，因此就会产生更多的基因突变。 TMB，则是直接检测肿瘤组织中突变的数量，到底突变了几个基因，还是几十个基因，还是几百上千个基因，是一个非常量化的指标。 不过，虽然MSI和TMB检测已经比较成熟，但是接受这类检测的病友并不多——因为很多病友没有足够的组织切片。因此，最近一两年，越来越多的技术力量集中于利用血液标本进行基因突变个数的检测。 近期，加州大学圣地亚哥癌症中心的Yulian Khagi教授发表了一篇重要的研究成果，对血液来源的标本，进行二代测序，锁定其中的54-70个最重要的癌基因，看看到底有多少个突变，从而来预测这些病人对PD-1抗体的疗效。 他们把突变分成两类，一类是非常明确的致癌的突变，比如EGFR L858R突变，比如KRAS G12D突变等；一类是意义未明的突变，也就说虽然癌基因上有了某个突变，但是这个突变到底和癌症有没有关系不确定——他们发现，不管是意义未明的突变个数，还是总的突变个数，趋势是一样的，突变越多，PD-1抗体疗效越好。 该研究小组一共入组了66位各种癌症的病友，对其血液样本中的DNA进行了检测，发现其中63人至少含有1个突变，中位的突变数量是3个。29%的病友携带超过3个意义未明的突变，33.3%的病友携带超过6个总突变。因此，该研究小组就把超过3个意义未明的突变、或者超过6个总突变，称为“突变较多“的病友；反之，称为”突变较少“的病友。 突变较多的病友，PD-1抗体的获益比例（肿瘤完全缓解+肿瘤部分缓解+肿瘤稳定超过半年），大大地高于突变较少的病友；分别是45%和15%，3倍之差！ ‍ 生存期差异也很明显，对于PD-1抗体‍获益的人群，突变较多的病友中位无疾病进展生存时间是23.2个月，而突变较少的病友只有11.7个月，生存期差1倍以上。总生存期方面，突变较多的病友中位总生存期尚未达到，而突变较少的病友中位总生存期只有10.72个月。 而对于PD-1抗体治疗无效的人群，突变多少对生存期就没啥影响了。 因此，未来不断优化以后，血液基因检测突变的个数，或许将成为一种有用的预测PD-1抗体疗效和生存期的好办法。当然，还需要进一步技术优化和扩大样本量研究。 参考文献： [1]Hypermutated Circulating Tumor DNA: Correlation with Response to Checkpoint Inhibitor–Based Immunotherapy. CCR. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1439 [2]Kowanetz M, Zou W, Shames DS, Cummings C, Rizvi N, Spira AI, et al. Tumor mutation load assessed by FoundationOne (FM1) is associated […]

一、胸腔积液的诊疗介绍　………………. P2 二、恶性胸腔积液(MPE)诊断与治疗专家共识　………….P3 三、恶性胸腔积液诊断与治疗现状及进展　……………. P6 四、遏制非小细胞肺癌恶性胸腔积液有新招　………….. P8 一、胸腔积液的诊疗介绍 胸腔积液：任何原因导致胸膜腔内出现过度的液体称胸腔积液。 分类： 性质分类 漏出液、渗出液、脓胸、血胸、乳糜胸。 病因分类 肺梗死、血管瘤破裂、胸导管破裂受阻、食管疼;全身性：低蛋白血症、肝肾病综合征;其它疾患：腹膜透析、粘液性水肿、放射反应;创伤性：胸部手术后、胸部外伤。 今天我们主要从呼吸相关的胸腔积液进行讨论 胸水的发生机制 健康人的胸膜腔壁层与脏层胸膜之间存在着一个潜在的腔隙，其中含有少量润滑液，大约30~50ml。过去认为每天有数升胸腔积液循环于胸腔。近年研究证实，在正常情况下每天产生100~200ml胸液。 胸腔积液形成的主要原因 胸内淋巴系统引流障碍：壁层胸膜小孔被堵塞，纵膈淋巴结受压或淋巴管栓塞，以上两者同时存在。 临床表现 结核性胸膜炎：多见于青年人，常伴结核中毒症状;肺癌转移：多发生于中年以上患者，其它症状不典型;感染性积液：常伴有胸痛及发热;漏出性积液：常伴有胸痛及发热;漏出性积液：心力衰竭症状、低蛋白的表现 也可根据积液的性质和量的不同而不同，积液<300 ml，可无症状;中等量或大量时呼吸困难明显，患侧呼吸运动减弱，语颤消失，积液叩诊实音，听诊呼吸音减弱或消失，纵隔移向健侧;大量积液时纵隔脏器受压，心脏呼吸困难更加明显。 胸水的常规检查 包括胸水外观、胸水的PH、胸水细胞 胸水生化 蛋白质、类脂、葡萄糖、酶、淀粉酶、腺苷脱氨酶(ADA) 免疫学检查 结核性与恶性胸腔积液时，T淋巴细胞增高;尤以结核性胸膜炎为显著可高达90%，且以T4(CD+4)为主;恶性胸腔积液中的T细胞功能受抑，其对自体肿瘤细胞的杀伤活性明显较外周血淋巴细胞为低，示恶性胸腔积液患者胸腔内局部免疫功能呈抑制状态。 与肿瘤分子靶向治疗有关的检查 胸水游离DANA进行EGFR/KRAS/BRAF/PI3K等基因突变检查;胸水中的肿瘤细胞进行免疫组织化学ALK的D5F3检查;用比较基因组杂交技术(FISH)进行ALK/ROSI/C-MET融合突变的检查。 胸膜活检 经皮胸膜活检对鉴别有无肿瘤及判定胸膜肉芽肿性病变有一定帮助;拟诊结核病时，活检标本除作病理检查外，尚可作结核菌培养;脓胸或有出血倾向者不宜做胸膜活检，必要时可经胸腔镜进行活检。 若胸膜病变范围较广，使葡萄糖及酸性代谢产物难以透过胸膜，可使葡萄糖含量较低，提示肿瘤可能广泛浸润， 目前诊断金标准是B超，B超的胸水定位。但在B超在拿不准的情况下，进行CT检查。 已经诊断明确后就应该针对不同的情况进行治疗 少量胸液一般不必抽液或仅作诊断性穿刺;抽液后可减轻毒性症状，体温下降，有助于使被压迫的肺迅速复张;可解除肺及心、血管受压，改善呼吸，阻止纤维蛋白沉着与胸膜增厚，使肺功能免受损伤;大量胸液者每周抽液2-3次，直到胸液完全吸收。或置管持续引流。 结核性胸腔积液的糖皮质激素的使用 可减少机体的变态反应及炎症反应;改善毒性症状，加速胸液吸收，减少胸膜粘连或胸膜增厚等后遗症;但亦有一定不良反应或导致结核播散，故应慎重掌握适应症。 脓胸 指由各种病原微生物引起的胸膜腔感染性炎症，同时伴有外观浑浊，具有脓样特征的胸腔渗出液;细菌是脓胸的最常见病原体;大多数细菌性脓胸与细菌性胸膜炎未能有效控制有关;少数脓胸可由结核菌或真菌、放线菌、奴卡菌所致。 恶性胸腔积液 以渗出性胸膜炎最为常见;中老年胸腔积液(尤其是血性胸液)应慎重考虑恶性病变与恶性肿瘤(如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等)向胸膜活纵隔淋巴结转移，可引起胸腔积液;肿瘤累及胸膜，使其表面通透性增加，或淋巴引流受阻，或伴有阻塞性肺炎累及胸膜，均可引起渗出性胸腔积液;偶因胸导管受阻，形成乳糜胸。 肺癌胸腔积液 全身化疗对于部分小细胞肺癌所致胸腔积液有一定疗效;纵隔淋巴结有转移者可行局部放射治疗;在抽吸胸液后，胸腔内注入包括阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素、硝卡芒芥、博来霉素等在内的抗肿瘤药物，是常用的治疗方法，有助于杀伤肿瘤细胞、减缓胸液的产生，并可以引起胸膜粘连。 二、恶性胸腔积液(MPE)诊断与治疗专家共识 几乎所有类型的恶性肿瘤发展至晚期均会出现恶性胸腔积液(MPE)。近期，我国“恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识”公布，其由施焕中教授发起，经过我国20多位著名专家多次修改，历时半年多才最终定稿。该共识汇聚了文献精华和专家经验，对恶性胸腔积液的临床诊断和治疗具有指导意义。 诊断：病理学检查是金标准 确定MPE诊断的“金标准”仍是在胸水细胞沉淀中找到恶性细胞，或在胸膜活检组织中观察到恶性肿瘤的病理变化。 临床表现 可作为诊断MPE的重要线索。大部分MPE患者有临床症状，但约25%患者可表现为无症状，经体检或胸部X线检查偶然发现。 影像学检查 大多MPE患者胸部X线检查均能观察到中等量至大量胸水，一般为500-2000ml,约10%患者表现为大量胸水，约15%患者胸水<500 ml。计算机断层扫描( CT)有助于发现少量MPE，判断是否伴有纵隔淋巴结转移，对潜在肺实质病变进行评估。磁共振成像(MRI)对MPE的诊断价值有限，但可能有助于评估肿瘤侵袭纵隔或胸壁范围。初步研究显示，氟脱氧葡萄糖正电子发射CT扫描对MPE具有良好预测价值，但有待更多循证医学证据支持。 […]

问问家里的年轻人：最近一周睡眠怎么样?有没有熬夜? 得到的答案大部分可能都是：有。 甚至有些上年纪的人也没能完全逃离「熬夜」的魔爪。 然而，熬夜，尤其是不规律的作息，会给身体带来一系列的损害。 人体内有一个无形的「时钟」，约 24 小时一个循环，会根据环境的明暗来调节入睡和醒来的时间。 现在，不熬夜的理由，又多了一个：最新研究表明，熬夜扰乱了「生物钟」还会增加患癌风险。   熬夜扰乱生物钟 患癌风险增加 科学家将老鼠分为两组，一组老鼠接受正常的光照，另一组老鼠接受更多的明亮光线，比喻熬夜带来的生物钟紊乱。 结果发现：多接受明亮光线(扰乱生物钟的)的小鼠肿瘤生长更快，且肿瘤的恶性程度(侵袭性)更高! 这是因为生物钟紊乱，导致两个肿瘤抑制基因受损，进而刺激肿瘤生长。   这事儿 是基因说了算   肿瘤的发生，由一对「孪生兄弟」控制：原癌基因和抑癌基因。 原癌基因，顾名思义，就是可能激起细胞癌变潜能的基因。 抑癌基因，又称肿瘤抑制基因，是「好东西」，可以抑制肿瘤产生。 其实，人体内原癌基因和抑癌基因都是人体内正常的基因，具有很重要的生理功能。 但是，当人体受到「致癌」因素的影响，比如不健康的生活方式、接触化学致癌物质等，原癌基因就有可能被激活，抑癌基因也有可能丢失，癌细胞也就产生了。 刚刚提到的最新研究，就是熬夜这个不良习惯导致抑癌基因的功能变弱了，从而促进了肿瘤的发生。   千万别让家人再熬夜   可能大家会有疑问，在老鼠上的研究是否适合人体。 其实之前就有大规模的人群研究，已经证明生物钟紊乱会增加患癌风险。 比如加拿大就有一项研究表明： 夜班工作达 30 年以上的女性，患乳腺癌的几率增加两倍。 其实，熬夜还会产生一系列其他的健康问题，比如有研究就表明，经常上夜班容易「伤心」。 波士顿科学家用 30 年来研究 19 万例既往身体健康的护士，最终发现长时间轮值夜班的护士会增加冠心病风险。 睡眠时间较短的人，容易患冠心病、脑卒中等疾病。 熬夜还会引起视力下降、记忆力下降、头痛、失眠、皮肤受损、容易抑郁等等，还可能降低免疫力，导致更容易患其他疾病。   有办法消除熬夜伤害吗? 经常熬夜，之后补一觉能补回来吗? 要非常残忍地说……真的不能。 如果经常熬夜，总靠白天补觉，容易导致生物钟紊乱。如果体内激素分泌出现紊乱，就可能会引起失眠和前面提到的心血管疾病、肥胖和糖尿病等代谢疾病。 那还要不要补觉了?要! 补觉肯定会比完全不补好。补觉时，睡眠效率比正常睡眠还要高。 如果偶尔一晚上没睡觉，引起的记忆力、认知功能的下降等问题，都可以通过白天的休息得到恢复。 对于医生、护士等经常需要上夜班的人来说，也有几个建议可供参考： 尽量减少轮班改变的次数。 尽量按照顺时针的时间顺序倒。 注意调节光照。 对生物钟影响最大的环境因素是光照，不论是自然光还是人造光差别都不大。 所以，上夜班时要保证有足够强的光照。等到了白天可以考虑使用黑色墨镜、眼罩等工具，来模拟亮暗循环颠倒的环境。 […]

  昨天，一条新闻席卷了整个医药圈： 中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》文件，针对药品创新、临床审批等一系列问题作出了指导性意见。 为什么一条“拗口”的政策可以传遍医药圈，“药品创新”、“临床审批”成了它的关键词。 新的政策如果真能逐条落实，可以堪称为最近一二十年内医药行业最猛烈的变革，也将大大推动新药、新技术在临床中的实践。 今天，我们想和大家聊聊肿瘤治疗的“中国速度”。咚咚肿瘤科在“中国速度”中，同样做着自己的努力：在咚咚肿瘤科，咚友们有机会参与抗癌新药的临床试验，正确的选择可以帮助你更好的击败病魔！   临床试验：开启了抗癌的“中国速度” 2016年8月，南方周末的一篇推文：自制危险“救命药”：如果不吃，可能就是等死，刷爆了朋友圈。 它记录了一个血肉丰满的抗癌“地下世界”，也把中国肿瘤医疗曾面临的困境清晰的呈现在所有人眼前：漫长的临床审批期将可以救命的抗癌新药统统挡在国门之外，“原料药”成了所有人心照不宣的秘密。 2992、4002、9291……这些代码相信经历过的咚友一眼就能认出它们。 所幸，患者们没有等太久。 随着国家对肿瘤医疗的不断重视，过去一些不可及的药物在今年已经逐渐进入了患者们的视野，展示了肿瘤医疗进展的“中国速度”： 奥希替尼（AZD9291）、阿法替尼（2992）通过特殊的药品审批政策，结束了漫长审批与临床实验过程，得到中国地区上市批准，积极筹备慈善赠药计划；同时，多种国产创新靶向药也正在开展临床实验，为患者提供更多选择。 抗癌新药PD-1抑制剂通过审批，大规模开展临床试验；国产PD-1抑制剂也同样进展迅速，正如火如荼的进行研究与临床试验。 所有的这些新药，都有这么一个关键词：“临床试验”。 临床试验，决定了抗癌药物的更新速度，临床实验的药物，也基本代表了未来将上市的新药大全。 因此，国内外几乎所有的专家，对于目前治疗方案不明确或参与临床可能会明显受益的患者，都会积极推荐参加临床试验。   咚咚临床招募计划：癌症患者的制胜绝招 我们曾在咚友抗癌故事（了不起的国产抗癌药）中，引用过狄更斯的这么一句话：这是最坏的时代，也是最好的时代。 确实如此，面对汹涌癌情，我们发现了更多更好的抗癌新药。临床实验是这些新药最好，也是最安全便利的使用渠道。 咚咚临床招募计划是咚咚肿瘤科建立在国内众多临床上，对临床试验进行筛选推荐建立的免费临床平台。通过这个平台，我们筛选出一系列可能为各位咚友争取更好疗效的临床实验，为咚友提供免费的临床试验入组服务。 自2016年10月以来，我们陆续推荐并开启了包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌、乳腺癌等癌症的招募工作，为大家开辟了权威临床招募的渠道，得到了非常多咚友的支持。也帮助了不少咚友成功入组临床试验，包括国产第三代EGFR抑制剂——AST2818、肝癌明星靶向药E7080、PD-1抑制剂Opdivo、肿瘤患者全基因检测等等。 目前，咚咚临床招募计划对肺癌患者设置了多个临床试验。在肺癌治疗的各个阶段，都有值得参与的临床，可能提供更好的治疗。 1：T790M突变免费血液基因检测 T790M突变是EGFR一代靶向药耐药后大概率出现的继发突变，约50%-65%的耐药患者会产生这个耐药突变。 对于这个突变，药厂们开发了新一代的EGFR靶向药——第三代EGFR靶向药，对T790M突变的患者而言，有效率可达惊人的近90%。 因此，我们推荐所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解最佳的道路。 2017年9月27日，咚咚招募平台开启了T790M基因检测的临床实验，通过血液检测，您可以免费确定T790M基因突变情况，并获得我们针对您检查结果的相应解读。 详见文章：肺癌患者福音：200份耐药基因免费送，领完即止！ 截至10月9日16:00，我们从收到的300余份资料中，筛选出了125名符合入组条件的患者，目前已提交至检测方进行审核。 距离我们10月20日的截止日期，还剩10天时间。T790M基因免费检测名额剩余75名。尚未联系咚咚小助手报名参与的咚友们，也可抓紧最后机会！一旦本次临床试验人选最终确定且达标，我们届时将关闭报名通道。 报名方式：将报名相关资料提供给咚咚助手小蓝（扫描下方二维码即可添加微信好友），并告知手机号码、邮箱及所在城市，我们会记录并积极审核。 2：第三代EGFR抑制剂——AST2818（艾氟替尼） AST2818（艾氟替尼）是由上海艾力斯医药科技有限公司研制的第三代EGFR抑制剂。对于这个临床试验，各位咚友可以与上一个临床试验——T790M基因的检测共同进行。 T790M突变的患者对第三代EGFR抑制剂的应答十分令人满意。除了AST2818外，第三代EGFR抑制剂还有大名鼎鼎的奥希替尼（也就是我们熟悉的AZD9291）。目前，奥希替尼已在国内上市，售价为5.1万人民币/盒，具有赠药政策。 目前，AST2818正在进行一期临床试验，根据咚咚获悉的临床效果来看，AST2818的效果及副作用都十分理想，未来我们将进行详细报道。 了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 了不起的国产抗癌药(2)：两个月，肺部肿瘤消失，脑部肿瘤缩小！ 参与临床方式：添加临床招募客服：咚咚助手小青（微信号：dongdonglczs），获得进一步招募信息。 3：PD-1抑制剂：Opdivo、 百济神州 对于EGFR突变的患者而言，靶向药是他们最优选择。咚咚临床招募计划也准备了两个临床帮助服用靶向药的肺癌患者。 对于EGFR未突变的患者就没有临床福利了吗？答案是否定的。 对于EGFR未突变的患者而言，我们准备了“神药”PD-1的临床试验。包括BMS公司生产的Opdivo以及百济神州生产的国产PD-1，均在我们的临床列表当中。 您也可以添加临床招募客服：咚咚助手小青（微信号：dongdonglczs），获取进一步招募信息。 目前，针对肺癌患者的临床招募就是以上三个计划。事实上，我们准备的临床计划已经涵盖了大部分肺癌的治疗方案。通过咚咚临床招募计划，无论是EGFR突变的肺癌患者或是EGFR未突变的肺癌患者，都可参与到适合的临床中，接受临床治疗。 由于篇幅所限，本篇文章仅介绍了有关肺癌的临床招募计划。 想了解更多癌种的招募计划，您可以添加临床招募助手：咚咚客服小青（微信号：dongdonglczs），获取更多资讯。 咚咚肿瘤科始终将患者的需求放在核心位置，对于这些难能可贵的临床试验机会，我们也坚持做到密切跟踪报道，从筛选结果跟进、病例资料准备、方案最终确定等，任何您需要的时刻，咚咚肿瘤科始终陪在您的身边！ 咚咚再次感谢您的参与和信任，我们会继续努力，为更多的患者服务、争取更多福利和特权，只要我们的微小烛光，能传递到你们手中化作温暖，能在某些人身上的真正地发光发热、驱散癌魔时，我们都将不遗余力、一直坚持下去！

  地西他滨，是最常见的DNA甲基转移酶抑制剂（关于这个概念，咚咚肿瘤科已经做过多次科普，详见：PD-1联合治疗的新宠：表观遗传药物）。 最近关于这个药物的新闻有点多：前不久，解放军总医院（301医院）刚刚宣布了PD-1抗体联合地西他滨治疗经典型霍奇金淋巴瘤的初步结果——10例对PD-1抗体耐药或者无效的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，3例出现完全缓解、1例部分缓解、5例疾病稳定；9例未使用过PD-1抗体的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，5例出现完全缓解、3例部分缓解、 1例疾病稳定。 近期，301医院又在国际著名的学术杂志《oncoimmunolgy》上公布了一项地西他滨联合化疗，治疗复发难治的卵巢癌的数据。一共入组了55位铂类耐药的复发难治的晚期卵巢癌，接受小剂量地西他滨联合剂量缩减以后的化疗（卡铂+紫杉醇），此外部分病友还接受了免疫细胞回输治疗。 结果显示，一共有52位患者完成了治疗，其中40位患者接受了小剂量地西他滨（7mg/m2）联合化疗的治疗，另外12位患者还接受了免疫细胞回输治疗。前者的有效率为22.5%，疾病控制率为70%；后者的有效率为58.3%，疾病控制率为100%——全部病友捆在一起计算，有效率30.77%，疾病控制率76.92%。 生存期方面，中位无疾病进展生存期为4-6个月，中位总生存期为13-16个月；从这个小规模临床数据中可以看到，免疫细胞治疗的加入，可以一定程度延长生存期。 为何小剂量地西他滨会有如此不俗的疗效呢？既往的研究提示，小剂量地西他滨可以刺激免疫系统！ 具体而言就是，小剂量地西他滨可以促进抗癌的干扰素γ阳性的T细胞的分化、发育，同时提高细胞毒性T细胞对癌细胞的杀伤力。 ‍ 此外，还有研究显示小剂量地西‍他滨，可以让病人身体里的T细胞的种类更丰富，抗癌的“兵种”更多样。 此外，在一项纳入了15名其他治疗失败的‍肝癌临床试验中，低剂量地西他滨（6mg/m2，连续用5天，休息16天）同样取得了不俗的疗效：1例患者肿瘤完全缓解，6例患者疾病稳定，总的疾病控制率为47%，中位无疾病进展生存时间为4个月。   参考文献： [1]The safety, efficacy, and treatment outcomes of a combination of low-dose decitabine treatment in patients with recurrent ovarian cancer. Oncoimmunology. 2017 May 17;6(9):e1323619. [2]Increased IFNγ+ T Cells Are Responsible for the Clinical Responses of Low-Dose DNA-Demethylating Agent Decitabine Antitumor Therapy. Clin […]

  抗血管生成的药物，已经上市了很多了：大分子的单抗，有贝伐单抗、雷莫芦单抗等；小分子的抑制剂更多，有卡博替尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、阿帕替尼等…… 这些药物设计的初衷，是让供应肿瘤的血管被阻断，从而在微观层面上“饿死”癌细胞。有些病友寄希望通过调整饮食甚至辟谷绝食等手段，从宏观层面上，饿死肿瘤，则是大错特错，肿瘤没饿死，病人自己先饿成了恶液质，危在旦夕。 然而，最近，一项十多年的研究表‍明，小剂量的抗血管生成药物，在使用后的一小段时间里，可以让血管正常化。 血管正常化（vascular normalization），这个概念最初是由美国三院院士、哈佛大学Rakesh K. Jain教授提出，并一步步证实的。原来，相比于供应正常组织（比如脑子、肺、肝脏、心脏等）的血管，供应肿瘤的血管是明显异常的，从血管的外形、血管的直径、血管的分叉以及血管的功能，各个方面都是明显不一样的，是一个奇葩的“丑八怪”。 见上图，左边是正常组织的血管，规律整齐；右边是肿瘤的血管，横七竖八、东倒西歪。 Rakesh K. Jain教授团队发现，加入抗血管生成药物以后，尤其是小剂量使用的时候，可以让肿瘤血管在最初的几天里，一点点恢复正常；用药时间长了，或者剂量大了，才会导致肿瘤血管被完全阻断。 血管恢复正常，有什么好处呢？好处多着呢： 血管恢复正常了，药物更容易进入到肿瘤里，没有血管了，药也进不去呀； 血管恢复正常了，抗癌的免疫细胞更容易爬进去，更好地发挥抗癌作用； 血管正常化了，氧气更容易进去，这样放疗的效果也会更好。 这就是为什么，抗血管生成的药物一般都要和化疗药一起用；同时，PD-1抗体等免疫治疗联合抗血管生成药物，疗效也更好。 美国放射肿瘤学年会（ASTRO）上，中国医学科学院肿瘤医院的王绿化教授和浙江省肿瘤医院的陈明教授，发布了一项有‍趣的研究成果：局部晚期非小细胞肺癌患者，在接受小剂量抗血管生成药物持续用药5天后，再安排同步放化疗，疗效似乎更好！ 从2012年11月到2015年6月，共有73名符合条件的患者入组。所有患者接受顺铂+依托泊苷化疗，联合60-66Gy的放疗，同时在每个放化疗开始前5天，持续泵注小剂量抗血管生成药物。 67名患者可以评估疗效，大多数都是鳞癌患者，有效率为76.1%（历史数据大约是60%-70%），中位总生存期‍为34.7个月，3年生存率为47.7%（历史数据均在40%以下）。 这项研究让国际同行非常感兴趣，被评选为本年度ASTRO最佳研究（Best of ASTRO）之一。目前在同步放化疗基础上，加上小剂量抗血管生成药物，对比加上安慰剂的三期临床试验，正在策划和安排中。 小剂量抗血管生成药物，短期内使用一段时间，让肿瘤血管恢复正常，然后加上放化疗、免疫治疗等其他治疗，似乎是未来值得探索的一种方向。 参考文献： [1]Normalizing Tumor Microenvironment to Treat Cancer: Bench to Bedside to Biomarkers. J Clin Oncol 31:2205-2218 [2]ASTRO2017.

我们一位圈友不久前发现自己的指甲上有一条黑线，并且在不断长宽，指甲边缘也开始变黑，通过检查确诊为甲母痣。 医生表示当线条宽度大于3毫米以上，患者年龄大于12岁时，我们要注意甲母痣是否会转化成恶性黑色素瘤! 难道指甲上小小的黑线就会转化成肿瘤?这是怎么回事! “黑色素瘤通常伴随着颜色、形状和大小的改变，虽然发病率低，但是恶性情况较高，容易发生转移，死亡率也较高! 指甲上的哪些变化会发展为黑色素瘤? 1、棕色转变为黑色; 2、黑色范围扩大; 3、通常在大拇指和大脚趾上最为常见; 4、是否向旁边甲沟、皮肤位置扩散; 这些变化都有可能成为恶变或者恶变之后进一步发展的标志! 指甲上的这种变化也是疾病的前兆! 双手呈鼓槌状，医学上称为杵状指，这类人一般代谢不够，导致末端肥大，一般来说肺部疾病、心血管系统的疾病比较多见。所以当我们发现自己的指甲变大、变厚时就要提高警惕了。 如何判断自己的手指是否是杵状指? 将双手大拇指或中指竖起对其，对着光，如果正常手指就会看到明显的菱形，如果是杵状指，双手指甲根部位的菱形就会消失。 这类变化要提高警惕 我们要从自我检查做起，除了指甲上的黑线我们还要多关注身上的痣和斑的变化，尤其是一些形状不规则，颜色不均，以及个头比较大的痣更要提高警惕，发现问题就要及时就医!

  对晚期恶性黑色素瘤而言，PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体或者两者联合，是目前最佳的方案。但是，即使是PD-1抗体联合CTLA-4抗体，依然有40%左右的患者是无效的的；部分有效的病人，一段时间以后也会耐药。 对于这些病友怎么办？ 之前我们已经介绍了不少办法：联合放疗、联合溶瘤病毒、联合化疗、联合免疫细胞治疗、联合neoantigen疫苗……但是这些都是“曲线救国”，都是借助其他类型的治疗手段来解围。 有没有硬碰硬，再来一种全新的免疫检查点抑制剂？——类似于晚期EGFR突变的肺癌中，易瑞沙、凯美钠、特罗凯等第一代EGFR抑制剂无效了，换AZD9291这个第三代EGFR抑制剂上呀。干脆利落、清清爽爽。PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体都无效了，怎么办？ 最新的研究表明，或许可以试一试LAG-3抗体！ LAG-3也是一个免疫检查点，功能与PD-1类似。LAG-3主要表达在激活的T细胞和NK细胞上；LAG-3的配体，也就是犯罪的搭档，主要是MHCII（表达在抗原呈递细胞上）以及LESCtin（肿瘤细胞以及肝脏细胞上多见）。当LAG-3与它的搭档配合，就能把身体里抗癌、抗病毒的免疫细胞搞残废，让这些癌细胞逍遥法外。 因此，LAG-3抗体，阻断LAG-3能它的搭档的罪恶链接，就有可能可以抗癌。近期公布的临床试验数据，证实了这一点。 这项临床试验入组了68名对PD-1/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色瘤患者，其中大多数病友也已经接受过CTLA-4抗体的治疗。 这个临床试验的方案是PD-1抗体O药，联合LAG-3抗体Relatlimab。入组患者的中位年龄是60岁，68%都是M1C，63%的病友BRAF野生型，全部病友都至少接受过3套药物的治疗，目前已宣告失败。 61名可评价的病友中，1名病友肿瘤完全消失，6名病友部分缓解，23名疾病稳定，疾病控制率为49%。 如果把其中‍33名LAG-3表达阳性（超过1%的细胞阳性）的病友单独计算，1名病友完全缓解，5名病友部分缓解，15名病友疾病稳定，疾病控制率64%。21名LAG-3表达阳性的对治疗有获益的病友，截止到目前有18名病友疗效一直维持。 此外，PD-L1表达不影响疗效；而BRAF野生型患者，似乎疗效更好（有效率24% VS 9%）。之前接受过CTLA-4抗体的病友，疗效更好（24% VS 8.3%）。 安全性方面，68名病友中，最常见的3-4及副作用是：腹泻（3人）、肠炎（3人）和肺炎（2人）。应该说，安全性还是非常不错的。 正是基于上述积极的结果，公司宣布启动一项262人的大型临床试验，探索PD-1抗体联合LAG-3抗体联合，治疗晚期实体瘤。 参考文献： [1]Ascierto PA, Bono P, Bhatia S, et al. Efficacy of BMS-986016, a monoclonal antibody that targets lymphocyte activation gene-3 (LAG-3), in combination with nivolumab in pts with melanoma. In: Proceedings from the 2017 ESMO Congress; […]

  9月底，在为祖国母亲庆祝生日之前，中国顶尖的肿瘤学家先聚集在厦门开了一个学术年会，发布和讨论了众多抗癌的新药和新进展。 会上有4个靶向药，特别亮眼。咚咚肿瘤科一网打尽，给大家讲解一下。 乐伐替尼：亚洲人群，新的肝癌首选靶向药 乐伐替尼挑战多吉美保持了十多年的晚期肝癌首选靶向药的霸主地位，在全球多中心三期临床试验中，已经证明提高了有效率和无疾病进展生存期（乐伐替尼（E7080）：再传抗癌新战绩）。这一次，秦叔逵教授专门把亚洲人群的数据仔细重新分析了一遍。 288例病例，乐伐替尼PK多吉美，治疗晚期、未接受其他全身治疗的初治的肝癌患者。 有效率：21.5% vs 8.3% 无疾病进展生存期：9.2个月 vs 3.6个月 总生存期：15.0个月 vs 5.0个月 副作用：基本相当 这数据，就说明了一切——这是第一次，肝癌中有靶向药做出了总生存期延长的数据，还延长了近5个月；大写的服气！ 达克替尼：一个姗姗来迟的第二代EGFR抑制剂 EGFR突变晚期肺癌，已有“太多”靶向药了。第一代：易瑞沙、特罗凯、凯美钠；第二代：阿法替尼；第三代：奥希替尼……这些都是已经上市的，还有至少十几个等待上市的。 这一次，达克替尼又出来抢风头了。452名未接受其他治疗的晚期EGFR突变的肺癌患者，一组接受达克替尼，一组接受易瑞沙。 无疾病进展生存期：14.7个月 VS 9.2个月，延长了5.5个月！ 这个数据本身非常好，证实了第二代靶向药的确是优于第一代靶向药；但是，现在第三代靶向药奥希替尼AZD9291都出来很久了，而且9291直接用于初治的EGFR突变的晚期肺癌，无疾病进展生存期，三期临床试验数据，是18.9个月。 第一代药：9-11个月；第二代药：14-16个月；第三代药：18-20个月——首选哪一个，问问袋子里的铜板吧。 安罗替尼：晚期非小细胞肺癌三线治疗新标准 截止到目前，国内尚无标准的晚期非小细胞肺癌三线治疗的方案。也就是第一套方案、第二套方案都失败以后，第三套方案到底用什么，还用不用，目前学术界是有极大的争议，指南是没有推荐药物的。 这一次，安罗替尼给出了一个答案。 437例至少2套方案治疗失败的患者，接受安罗替尼或者安慰剂治疗。 有效率：9.2% vs 0.7%（这很有趣，服用安慰剂的病人也不是100%无效的，存在千分之一左右的病人，即使不治疗，肿瘤也会明显缩小，或许是佛祖显灵了吧）。 疾病控制率：81% vs 37% 无疾病进展生存期： 5.4个月 vs 1.4个月 总生存期： 9.6个月 vs 6.3个月 安全性也不错。 这个答卷，应该说，还是非常不错的。有理由相信，近期内安罗替尼就有可能会上市；而且安罗替尼是国产的，由正大天晴公司研发和生产。 呋喹替尼：为肠癌三线治疗，增添中国面孔 肠癌的一线、二线治疗，一般是由爱必妥或贝伐联合化疗（氟尿嘧啶+奥沙利铂或者氟尿嘧啶+伊立替康）构成的。三线治疗可选的有瑞戈非尼、TAS-102等。瑞戈非尼今年年初刚刚在国内上市，目前国产的呋喹替尼也跃跃欲试，希望分一杯羹。 416例患者，三期临床试验。 有效率：4.7% vs 0% 控制率：62.2% vs 12.3% 无疾病进展生存期：3.7个月 […]

“你方唱罢我登场”，这句话用来形容今年晚期肝癌治疗的药物研究再适合不过！这不，前几日免疫药物PD-1抑制剂Opdivo刚刚二线获批治疗肝癌，乐伐替尼（Lenvatinib，亦有译名仑伐替尼）近日也开始了“表演”。   研究者“一语道破” 秦叔逵教授，乐伐替尼一线对比索拉菲尼III期临床试验REFLECT中国区主要研究者，同时也是瑞戈非尼获批II线肝癌治疗药物的中国区临床试验主要研究者，他这样形容乐伐替尼的破晓。 “过去我们一直说索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的新时代，但索拉非尼10年的临床应用中，尚未在乙肝病毒相关肝癌上收获理想的治疗效果。 此次REFLECT研究亚组分析显示，乐伐替尼对比索拉非尼在中国晚期肝癌的治疗中具有明显的优势，特别是乙肝病毒相关的晚期肝癌的中位平均生存期提升了整整5个月，这是十分难能可贵的，也具有极其重要的临床意义。我相信乐伐替尼未来治疗晚期肝癌能取得很好的成绩，并且期待着它的上市！”   看啥都不如看疗效 这次研究共纳入288例亚洲患者，其中83%为乙肝病毒相关肝癌患者。由于在肝癌的发病原因上，欧美以丙肝病毒为主，我国则以乙肝病毒为主，这对患者的生存及预后造成显著影响，所以该研究的亚组分析对于中国临床实践具有重要的指导意义。 中位总生存期 对比索拉菲尼，乐伐替尼组患者的中位总生存期为15.0个月，而索拉非尼组为10.2个月（HR：0.73；95%CI：0.55-0.96）。 （图片来自：医疗界肿瘤频道，下同） 中位无进展生存期 乐伐替尼组患者的中位无进展生存期为9.2 个月，对比索拉菲尼 3.6 个月。无进展生存时间越久，患者的生活质量也越高。 客观缓解率 对比索拉菲尼，乐伐替尼组患者的客观缓解率为21.5% ，索拉菲尼为8.3%，数据同样显著获胜。 安全性 在不良事件方面，乐伐替尼与索拉菲尼相比并无明显优势，在亚洲组患者中有22%的患者因治疗相关不良事件减少剂量，索拉菲尼组为23%；有5%的患者因为不良事件停药；索拉菲尼组也为5%。 乐伐替尼引起的所有≥3级不良事件概率为63%，索拉菲尼也为63%；乐伐引起的治疗相关≥3级不良事件概率为44%，索拉菲尼为41%；乐伐致死性不良事件概率为10%，索拉菲尼为12%。发生频率较高的不良事件主要为高血压。   小编快评 乐伐替尼凭借其优秀的数据跻身晚期不可切除的肝细胞癌治疗药物之列应该只是时间问题，但看完数据后让人深思的是其安全性，毕竟大于3级的不良反应率已超过半数，另有不少患者（36%）都减量或停药，因此剂量拿捏与患者获益程度之间的后续或许会有更多研究。 另外说说价格。在临床试验中，患者使用剂量分为两种，体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天。如果不考虑减量的问题，一位不超过60kg的患者，如果购买4mg/片，20片/盒的乐伐替尼，一个月大概要吃掉3盒，价格大概在5万人民币左右浮动，同进医保前的索拉菲尼价格很像，但当时索拉菲尼后续有慈善赠药。   如今，索拉菲尼进了医保，瑞戈非尼和Opdivo也获批了二线，现在又有了优秀种子选手乐伐替尼，肝癌的治疗药物团体不断壮大。关于乐伐替尼的后续研究虽然还在继续，但可以肯定的是这批黑马已越来越近！   来源：瑞弗健康

经历了秋分节气之后，”一场秋雨一场寒”，气温逐日下降，秋天来临之际，肿瘤患者在生活中应该如何“保身价”呢? 注重饮食 按照食物多样化的原则，进行合理搭配。主食粗细搭配;蔬菜每天400g左右，选择2-3种不同颜色的蔬菜不仅可以让餐桌变得色彩缤纷，也能因此摄入人体需要的各种营养素;节日期间的餐桌上少不了鸡鸭鱼虾蛋及各类海鲜，这些优质的蛋白质有利于增加免疫力，维持机体肌肉含量，肿瘤患者可以酌量摄取，每天的总量控制在200g左右，但是要注意少吃猪牛羊等红肉及脂肪含量高的肥肉和动物内脏及皮，尽量选用禽类、鱼类。秋日干燥，平时要多饮用开水、淡茶、豆浆等。秋季饮食宜以清润滋阴的食物为主，多吃新鲜水果，补充体内水分。适当多吃些瘦肉、鱼虾、鸡、禽蛋等清补食品，科学搭配。 控制起居 秋季气象变化大，早期温差悬殊，因此需控制生活起居，加强锻炼，注意早睡早起，养成一个良好的生活习惯。同时在衣着方面要多注意及时增减衣物，避免受凉。 适当锻炼 秋天是体育锻炼的黄金时节，肿瘤患者应根据各自体质情况、兴趣和爱好等，进行少许轻体力活动，运动量以不感到疲劳为主，提高患者对秋季气温的适应性和自身抵抗力。 即将迎来国庆长假和中秋佳节，我们已经做好和家人齐聚一堂，聚餐宴请的准备，那么肿瘤患者在饮食上需要注意哪些呢? 食物烹调方式 节日的餐桌总免不了油炸、烧烤食物。但是肿瘤患者的饮食还是宜以炖、煮、蒸为主，少用油炸、烧烤等方式。很多地方会用卤的方式做菜，这样会导致含盐量较高，同样不宜多吃。除了每天每人吃盐最好不超过6克外，烹调时还要注意‘隐性盐’的存在，味精、酱油、酱料、调味包中也含有盐。 合理挑选 饮料酒精能增加许多肿瘤发生和复发风险，所以肿瘤患者尽量不要饮酒。挑选饮料时不建议喝含糖量高的饮品，也不建议喝纯果汁。纯果汁往往需要较多的水果榨取，能量和糖份容易超标，可采用蔬菜和水果混合榨取的办法，注意蔬菜与水果的配比最好是3∶1以上。日常也可以喝点淡茶或柠檬水，茶中富含茶多酚，饭后饮用既可以去腻化食又有利于保护牙齿。 科学安排 餐次节日期间要规律作息，定时定餐，不暴饮暴食。保证一天至少进食三餐，两餐之间可以适当增加零食，如水果、坚果、酸奶等等，都是比较好的选择。 因人而异 由于肿瘤患者疾病的性质、部位、病期及治疗方法不同，饮食也应因人、因时、因病而异。刚做完手术的患者可以多进食细软、易消化的流质或半流质，但长时间如此则要防止能量和蛋白质不足。化疗期间的患者可适当增加优质蛋白质摄入，多补充水分，帮助体内毒素排出、防止白细胞降低。放疗患者如出现吞咽困难、进食障碍、腹泻等症状时，应及时进行营养支持治疗，防止体重丢失。 科学忌口 “盲目忌口，偏信偏食”是肿瘤病人的一个常见营养误区。秋天正是食蟹的好时节，肿瘤患者对蟹大可不必惧怕，食用安全卫生、充分烹煮过的蟹对于肿瘤患者是有利无害的，同样也是优质蛋白的很好来源，所以肿瘤患者可以适当食蟹解解馋。实际上，完全素食不利于肿瘤病人，荤素搭配才是最佳选择。 推荐菜谱 主食 　　百合南瓜粥 百合具有养阴润肺，清心安神的功效。南瓜也是秋天的食物，味甘，一起煮粥可以中和百合的苦味，也有解毒消肿的功效。 做法：大米200g 南瓜150g 百合100g 1、洗净切块备用。百合去根洗净掰成小瓣备用。大米淘洗干净 2、火上，加入适量清水，放入大米，用旺火烧煮至沸 3、火煮约30分钟至大米近熟，再放入南瓜块续煮至熟嫩 4、浮沫，放入百合瓣，转中火煮约5分钟至汤汁黏稠 5、适量冰糖调味，即可食用 汤水 玉竹沙参老鸭汤 玉竹具有滋阴润肺，生津的功效。对于秋冬肺燥干咳，心烦口渴有良好的功效。沙参养阴清热，润肺化痰，益胃生津。 做法： 1、老鸭1只，北沙参60克，玉竹60克，生姜2片 2、北沙参、玉竹洗净，老鸭洗净，斩件 3、把全部用料放入锅内，加清水适量，煮沸后煲2小时，适当调味即可食用 加餐 银耳炖雪梨 具生津润燥、清热化痰之功效，特别适合秋天食用 做法： 1、 雪梨1个，银耳3朵 2、 将银耳洗净、泡发、去蒂备用。梨洗净，切块备用 3、 将梨，银耳放入锅中，加入冰糖炖煮即可食用

宫颈癌，每个女性都避之唯恐不及，但不幸的是，我国每年约有13万人患上宫颈癌，而且年轻女性的比重日益增加。面对这些未婚、已婚未育、妊娠合并宫颈癌的患者，拿什么拯救她们，保住她们当妈妈的权利? 复旦大学附属妇产科医院华克勤主任表示：随着微创技术的日渐成熟，达芬奇机器人手术技术的引进，宫颈癌患者想要生儿育女不再是梦! 宫颈癌，还能保留生育功能吗? ➤年轻妇女诱发宫颈癌的概率增长明显 你知道宫颈吗?它下端连着阴道，上端连着子宫，宫颈癌就发生在这里，然后静待时机向其他地方扩散。 宫颈癌的发生与HPV(人乳头瘤病毒)的感染密不可分。HPV感染非常普遍，约80%的女性都会感染这类病毒，但大多数女性自身的免疫系统可以把HPV清除，如果不能清除，就可能引发宫颈癌。这也是为什么宫颈癌如此高发的原因，毕竟谁也不能保证自己的免疫系统可以完全消灭HPV。 全世界每年约有50万新增的宫颈癌患者，我国基本占1/3，是妥妥的宫颈癌大国。20~70岁之间的妇女都有可能患宫颈癌，不幸的是，近年来年轻妇女诱发宫颈癌的概率增长明显，甚至有十六七岁的姑娘患上宫颈癌。 ➤宫颈癌患者保留生育需满足三个条件 面对日益增多的育龄宫颈癌患者，保留生育功能的需求也越来越多。如何处理保留生育功能的需求，这需要看患者的具体情况： 一要看患者的生育意愿。如果患者具有强烈的生育要求，愿意冒一定的肿瘤复发或转移的风险，可以考虑保留生育功能。 二要看疾病的分期。疾病的分期是根据肿块的大小和浸润等情况综合判断的，一般来说，肿块小于4cm，淋巴结阴性，宫旁无浸润，切缘距癌灶5mm以上的患者可以考虑保留生育。 三要看肿瘤的性质。宫颈鳞癌、腺癌可以考虑保留生育功能，但一些特殊的类型，如宫颈黏液腺癌、小细胞神经内分泌肿瘤等，属于罕见类型，复发、转移非常快，一般不建议保留生育。 以上三个条件必须同时满足的患者才适合做保留生育的手术。 宫颈癌，怎么保生育? 　　1宫颈癌保育手术切除病灶保留子宫体 手术是宫颈癌首选的治疗方式。宫颈癌患者保生育能力就是保留子宫体(胎儿生长发育的地方)。子宫分两部分，包括宫体和下端的宫颈。宫颈癌的病人病灶就长在宫颈上。保留生育的宫颈癌手术一方面要求切除足够范围的病灶及其周边组织(切下的部分经阴道取出)，另一方面要留下正常的子宫体。 子宫维持在盆腔这个位置，需要有一系列韧带拽着它，像吊床一样悬吊在盆腔内。手术切除宫颈的病变部分和一部分的韧带，但还有一部分韧带保留不变，同时保留子宫宫旁的纤维结缔组织，将子宫下端和阴道壁重新缝合起来。这样一来，术后子宫仍然悬吊在盆腔内，相对固定着，而不是晃来晃去。 2、术后要注意避孕 宫颈癌患者手术保留生育功能后，一般是可以自然生育的，但建议避孕1-2年左右。这段时间主要是供子宫下端修复。手术切掉了一大块宫颈，子宫下端的口子几乎敞开了。术中会用聚丙烯吊带，把子宫下端绑紧，这相当于人工造一段宫颈。这个伤口要修复一段时间，太早怀孕，可能“宫颈”机能不全，易流产。 对于术后做化疗的患者，避孕时间不因化疗而延长，同样避孕两年即可。 3、保留子宫的宫颈癌患者更要注意复查 宫颈癌患者手术保留子宫之后，并非万事大吉，这些患者需要比切除子宫的患者更加频繁地进行复查。术后前2年，每3个月复查一次，每次都要查HPV，做一个TCT涂片。这都是跟宫颈癌致病密切相关的指标。如果持续1—2年，HPV都是高危阳性、不能转阴，TCT显示异常，就需要再次治疗。 达芬奇机器人为宫颈癌保育手术加码 过去，宫颈癌的手术方式主要是开腹，现在，腹腔镜手术已经成为主流，但是随着微创技术的发展，“达芬奇机器人”在宫颈癌手术中崭露头角，为复杂手术的成功增加砝码。 达芬奇机器人手术系统是一种高级机器人平台，通过使用微创的方法，实施复杂的手术。它由外科医生控制台、机械臂系统、成像系统组成，可以说是高级的腹腔镜系统。 但是，相较于传统腹腔镜手术，达芬奇手术机器人的运用有着明显的优势： 1) 精细度、稳定性高。机器人操作手臂的灵活度极高，在腹腔镜手术中达不到的地方，机器手可以灵活穿行，同时拥有超过人手的精确度及稳定性，可以过滤人手的不自主颤动，从而减少损伤几率，降低术中并发症发生率。 2)成像功能强，手术视野清晰。机器人的三维成像技术克服了腹腔镜技术平面成像带来的手术视野不够清晰的问题。而且，机械臂控制的摄像头比普通腹腔镜人工操控的摄像头更加稳定。 3) 具有人工智能，可模拟手术，提高手术成功率。机器人手术系统通过术前三维重建，可以进行模拟手术，提高手术成功率，而且通过软件预先设定手术区域，可以预防误伤。 4)出血少，并发症少。机器人手术不仅术中出血少，术后贫血者少，而且术后并发症较腹腔镜手术显著降低，尤其是宫颈癌根治术在术中不可避免会破坏支撑膀胱和尿管神经的问题，机器人手术能很好地解决，有利于患者术后恢复。 5)减轻医生负担，降低人力体力、注意力等因素带来的不利影响。宫颈癌手术时间长，腹腔镜宫颈癌手术需要医生有较好的体力和高度的注意力完成手术，而机器人手术中，医生完全可以坐着完成手术，不易疲劳。 专家观点 面对宫颈癌，早期可进行手术治疗，中晚期或有手术禁忌这可行放射治疗，一些患者则需要进行手术及放疗联合治疗。化学治疗则主要用于晚期或复发转移的患者，作为手术或放疗的辅助治疗。 随着微创技术的发展，宫颈癌治愈后一般恢复都比较好。在原位癌发现后治愈效果最佳，五年生存率可达100%，中期患者五年生存率约70~80%，晚期患者五年生存率30~50%。所以宫颈癌只要早期发现，早期诊断，预后是相当好的。

  上集，我们介绍了3项有趣的研究：新药ATR抑制剂M6620、新药Notch信号通路抑制剂LY3039478以及靶向药停药时间与疗效关系（“被遗忘”的抗癌新进展：控制率73%）。本期，我们将继续介绍3项有趣的研究。   FGFR抑制剂联合化疗治疗恶性间皮瘤：疾病控制率100%   FP-1039（又称GSK3052230）是一个全新的靶向药，靶点是FGF，而且是一个可溶性的小分子。入组了36名未经治疗的不可手术的局部晚期或晚期恶性间皮瘤患者，接受FP-1039 (10、15或者20mg/kg)联合标准剂量的顺铂+培美曲塞治疗。 结果显示，接受20mg/kg FP-1039治疗的病人，副作用较大，无法耐受。最终确定的最大可耐受剂量是15 mg/kg。主要的副作用是：恶心呕吐、食欲下降、乏力以及输液反应。 对于那些接受了不超过最大耐受剂量的27名病友，有效率为48%，疾病控制率为100%，中位无疾病进展生存时间为7.4个月。 截止到2017年5月，有6名患者疗效已经维持超过1年。   疾病进展后继续使用PD-1：具有这些特点的病友，可能仍有效   240名复发难治的头颈部肿瘤患者，接受了PD-1抗体O药治疗，146名患者出现了疾病进展。在这146名患者中，有62名患者在疾病进展后至少又继续接受了1次PD-1抗体治疗，84名患者立即停药。 62名疾病进展后继续使用PD-1抗体的病友中，有15名患者（24%）此后出现了不同程度的肿瘤缩小，其中3名患者肿瘤缩小超过了30%，达到了客观有效的标准——这3名患者，是妥妥的“假进展”。 研究者又对出现了肿瘤缩小的15名患者进行了详细的免疫分析和临床特点研究：8名患者为HPV阳性、4位患者PD-L1阳性、5位患者是第一次出现疾病进展。此外，基线时和其他对PD-1客观有效的病友一样，这些出现疾病进展后继续使用PD-1获益的病人，外周血中PD-1阳性的Treg比例更低，而PD-1阳性的CD8T细胞比例更高。 言外之意，那些基线特征本来就比较好的病友：有HPV感染、PD-L1阳性、外周血中效应T细胞更多、调节性T细胞更少的病友，更容易在疾病进展后继续使用PD-1抗体的过程中获益。   抗体耦联新药tisotumab vedotin用于复发难治的宫颈癌：有效率37%   目前缺乏有效的药物，用于治疗晚期的复发难治的宫颈癌，三四线的化疗有效率不足15%，中位生存期徘徊在6-8个月。 Tisotumab vedotin是一个新型的抗体耦联新药，入组了30名平均接受过2种方案治疗失败的晚期难治性宫颈癌患者。29名患者已经接受过顺铂治疗，28名患者已经接受过紫杉醇类化疗，19名患者已经接受过贝伐。 治疗的副作用，主要是消化道不适、贫血、感染、神经系统受损、出血等。没有出现4-5级副作用。 疗效方面：有19名患者疗效可评价，其中7人客观有效（37%），至少有5名患者疗效维持时间超过了半年。

  各位病友同学，大家好，我是患者家属——小白兔也有悲伤。上文我们谈到了卵巢癌的各类治疗手段（卵巢癌到底应该怎么治：病友震撼总结），今天我们再接再厉，借助免疫“大火”的东风，从卵巢癌的角度谈一谈肿瘤免疫。 特别提醒的是，肿瘤免疫仍然存在着太多的迷幻色彩和未知领域，因此本文只作为理论参考，并不能作为治疗依据，请大家务必遵从医嘱，规范治疗。   肿瘤免疫的简要概述   其实，与一些医生交流的过程中，每次谈到免疫的时候，经常会有人会告诉我：“肿瘤免疫如今还是一种猜想，尚未得到证实。”这是委婉的说法。不委婉的时候，人家会直截了当的说：“来来来，你指给我看，免疫在哪呢？”或者“我这有个恶病质的患者，请你借助免疫的力量，让他起死回生吧。” 然而，在很多临床现象中，我们经常都能发现肿瘤免疫的存在。   1：放疗 举个最简单的例子：放疗的远端效应（或异位效应）。少数肝转移的卵巢癌患者，如果我们用放疗或者射频去攻击射肝上的病灶（不管其他的地方），过一段时间我们会发现，一些患者不仅肝脏上的病灶消失了，连带着没有被照射到的肿瘤也跟着缩小，神奇吗？ 如今的理论为这一现象做出了说明：如果有免疫识别肿瘤的前提下，放疗在杀伤肝转病灶的同时，会释放大量肿瘤抗原，经过一系列的抗原递呈后，免疫对肿瘤的特异性识别将被进一步激活，人体其他部位的病灶自然会受到免疫的同步攻击。 对于卵巢癌来说，一旦放疗产生了明显的远端效应，经验丰富的医生就会意识到，手术时机来临了。 特别提醒：卵巢癌患者慎用放疗！特别是盆腹腔病灶经放疗照射后，很可能会出现放射性肠炎等副作用，而且会造成肠道等器官粘连，增加手术难度，影响术后愈后。因此，医生往往拒绝给盆腹腔放疗后的卵巢癌患者手术，从此之后患者就失去了手术机会，就失去了长期缓解的可能。   2：手术 肿瘤免疫在手术中也有体现，尽管卵巢癌免疫原性较强，哪怕是中晚期有转移，也首选手术，哪怕有复发，只要铂敏感就支持多次手术，但仅仅靠手术肯定不能解决问题。 很多对医学不太了解的患者和家属，思想都是直线性的——复发了就切了瘤子呗，长了肿瘤就切、又长了再切，如此往复循环，反正我有的是钱，这样不就能长期生存了吗？ 但是经验丰富的医生都知道，短期复发的（半年内）卵巢癌患者的手术是不能随便做的，非得先化疗，化疗后有良好应答才能手术，如果贸然手术，没选好时机，后果将是灾难性的：远端转移——恶病质——持续消瘦或器官衰竭——死亡。因此，外科医生往往是拒绝做这样毫无意义的手术（造瘘等姑息手术除外）。 那么，盲目的多次手术缩短患者生存期的原因是什么呢？ 是因为免疫的持续衰竭。 肿瘤免疫需要特异性抗原的维持，每次手术减负，切掉瘤子的同时，也掐断了特异性抗原的来源，免疫自然也会随之下调，于是残存的免疫就无法控制新生的转移灶，就像割韭菜似的，割了一茬又长一茬，病情的爆发性进展就由此拉开帷幕。 所以说，卵巢癌短期复发后，医院往往先选择新辅助化疗，当看到有良好的化疗应答后，才果断采取手术根除。如果多次化疗，病情依然进展，多数医生一般情况下是不会考虑手术的——切了还不如不切，即便是硬着头皮做了手术，患者的预后也不会好。于是就出现了几乎各类癌种都存在的“开关术”现象——肚子打开又缝上，一丁点儿瘤子也不切。很多患者不理解，切一点少一点，一点都不切，不是白挨这一刀了嘛？如果事实真的像患者和家属想的这样，医生怎么可能不做呢？   3：化疗 在卵巢癌NCCN指南中，也有一个奇特的现象，相信很多人都难以理解：对于CA125等敏感肿瘤标记物升高的卵巢癌复发患者，立即给予化疗，较出现临床症状或影像学复发再给予化疗并没有生存获益。有数据显示：提前治疗组的总生存期反而会缩短2个月。 按照常理来推断，任何疾病都应该“早发现、早治疗、早受益”的，怎么积极干预、提前治疗反而对病情无益呢？ 经过上面的学习，答案显而易见——出现临床症状后，免疫或多或少会识别肿瘤（有可能是出现症状了，免疫会发现肿瘤，也有可能是因为肿瘤被低效类型的免疫攻击，导致出现了症状），这个时候再治疗，就有机会借助免疫的力量。 但免疫不是万能的，本来我们患了癌症，就说明免疫识别比较弱，再加上癌细胞不像细菌、病毒一样那么“外源”的，而是人体自身长出来的“内源”，因此免疫对肿瘤的攻击会有些犹豫（伤害自身怎么办），而随着多线治疗和时间推移，免疫早晚会把肿瘤抗原当作自身抗原保护起来，不再攻击。比如说患者盆腔里长个大瘤子，一直化疗也不手术，这样的情况下，免疫早晚会把肿瘤的抗原当作自身的抗原保护起来，从而导致出现耐药。因此，当绝大部分卵巢癌患者连续用了2个化疗方案依然无效的情况下，哪怕我们换药理完全不同的化疗方案，也很难再有效了。   4：免疫治疗 所以NCCN指南指出，曾接受连续两种以上不同化疗方案而无临床获益的患者，再次治疗时获益的可能性很小。这个时候，无论我们再采取什么样的杀伤手段，都难以得到一个持续应答的效果。比如姑息放疗，放疗肯定会让受照射的肿瘤受到损伤，但是如果免疫抑制了，肿瘤还是会反弹的，就像人体的正常组织一样，受到损伤后再长出来，如同我们胳膊上挨了一刀后伤口会重新愈合一样，但肿瘤会长的更大、更快。 那么，我们有没有什么办法帮免疫一把呢？ 有，我们可以尝试欺骗免疫——在常规治疗中配合Toll样受体激动剂。 谈到肿瘤免疫，不得不首先谈及“树突状细胞”（以下简称DC细胞）——2011年诺贝尔医学奖的获奖成果。 DC细胞是人体功能最强的抗原递呈细胞，它的作用是启动、调控并维持免疫应答中心，可表达Toll样受体（以下简称TLR），借助TLR识别病原体相关分子模式（PAMP）。DC细胞会因此被活化而成熟，提供特异性免疫的报警信号，从而诱导辅助性T细胞特异性地攻击肿瘤。 一个完整的免疫环路是这样的： ①肿瘤细胞死亡释放抗原（放化疗或者是肿瘤细胞在生长中由于各种原因自发死亡）→②树突细胞表达TLR识别PAMP→③定向活化抗原呈递细胞和T细胞→④T细胞运送至肿瘤→⑤T细胞浸润肿瘤组织→⑥T细胞识别肿瘤细胞→⑦T细胞攻击肿瘤。 这是一个完整的免疫环路，因此，我们的各种免疫治疗都是在环路上的某个节点或者是某个节点的分支上做文章，比如说解除免疫屏蔽（免疫检查点治疗，PD-1、CTLA-4等），强化抗原呈递细胞功能（治疗中配合免疫佐剂，如白介素10、肿瘤坏死因子、γ干扰素等），体外扩增改造后的特异性T细胞并回输（如CAR-T和TCR-T），以及促进效应T细胞和巨噬细胞功能（放化疗联合使用激动剂）……但是肿瘤在免疫逃逸的过程中往往不是只在一个节点或分支上出现了问题，因此，各大医药厂商都在探索联合治疗的策略。   5：Toll样受体激动剂（TLRa） 在常规治疗中配合Toll样受体激动剂（以下简称TLRa）是目前最简单廉价的免疫治疗，目前世界上很多大型医疗机构在对此进行深入研究，比如说咚咚APP前些日子提到的TLR9（PD1无效怎么办？试试天然免疫激动剂！），梅奥诊所的TLR8，甚至今年的美国妇科肿瘤学年会（SGO）也把一项失败的某TLRa联合化疗的临床试验列入会议的5项重点摘要之一，重点研究讨论，在试验的亚组的分析中发现，使用了某TLRa的患者总体生存期呈显著差异。 TLR已经被发现的家族成员共有12个，有花样繁多的TLRa可以与之对应。 “简单粗暴”地介绍一下我们应用TLRa的原理：放化疗杀伤肿瘤后，会造成局部炎症并释放抗原，有了炎症，T细胞就会过来看看情况，但是由于肿瘤细胞是人体自身长出来的，有点像正常细胞，可是与正常细胞又不完全相同，所以T细胞接下来的态度就比较暧昧了，会尝试着打肿瘤，但又不敢竭尽全力，因为怕伤害到自身，这时候我们加入TLRa，就有可能激活DC细胞，起到了警报作用（相当于警察盘问可疑分子的时候，“热心群众”大喊一声：这是坏蛋！然后T细胞就会不再犹豫，对肿瘤细胞赶尽杀绝）。 TLRa有很多种，你想得到的、或者想不到的，甚至包括一些中药，但是这些TLRa的安全性令人质疑。那么，我们有没有什么安全的TLRa可以使用呢？通过和病友的沟通交流，我发现国内某顶级医院采用香菇多糖来配合放化疗诱导免疫，有良好的增敏效果。另外在追踪卵巢癌病友治疗效果的过程中，我发现了一些令人惊喜的案例，甚至包括在新辅助化疗期间（≤3次的术前化疗），2例三期患者完全缓解（CR）以及1例四期患者90%以上肿瘤退缩的个案（n＜15）。有意思的是，由于那位90%以上肿瘤退缩的四期患者向主治隐瞒了使用香菇多糖的情况（不推荐隐瞒），身为知名专家的主治，认为化疗效果很好，单靠化疗就可以实现治愈，一度拒绝手术，逼得患者从广州前往北京，更换医院才顺利完成手术。 其他的TLRa在新的临床数据出现之前，不推荐病友盲目使用。   卵巢癌肿瘤免疫的临床表现   癌症的免疫治疗是未来的希望，也是许多癌种根治的唯一途径。我们总说癌症的精准化治疗、个体化治疗，但是这种精准和个体化体现在那里呢？ 目前来看，卵巢癌的治疗仍然停留在针对癌症不同的分期、不同的分型、不同的基因突变来选择不同的治疗手段和不同的治疗药物的阶段。在当前已经跨过了靶向、拥抱免疫的癌症治疗的新时代，我们是不是应该考虑从免疫的强度（冷热水平）和免疫的类型（TH1/TH2等）来选择不同的应对措施呢？个人认为，当我们决定下一步治疗手段之前，无论是选择手术、化疗还是靶向，都应当把肿瘤免疫作为一项重要因素，纳入我们的考虑范畴。   1：辅助化疗 我相信许多妇瘤科医生都遇到过术后的一种奇怪现象：晚期卵巢癌患者手术后由于各种原因拒绝化疗（常规治疗的思维中，术后化疗要越快越好），当时，她的一些肿瘤标记物是敏感且超过正常范围的，过一段时间来复查，肿标居然下降了很多（甚至有个别术后不化疗的中晚期患者多年后来复查，居然一直未复发）。从理论上来说，手术后不是会造成身体创伤，必然会促进潜伏的癌细胞形成血供，导致病情进展的吗？怎么什么都没干，一段时间后肿标居然下降了呢？这完全不科学嘛。 在现实中，我们往往以“个体差异”这种模糊的说法来解释这一现象，那么，究竟是什么样的个体差异导致的呢？我们有没有思考过？ […]

  今天，咚咚肿瘤科非常荣幸邀请到国际著名的肿瘤免疫治疗专家，来自中山大学肿瘤防治中心的周鹏辉教授和大家分享一下肿瘤免疫治疗的前沿进展。 周鹏辉教授，2008年毕业于美国密西根大学（University of Michigan），获得免疫学博士学位。随后在哈佛大学医学院 (Harvard Medical School）进行博士后研究。2014年入选中山大学“百人计划”青年杰出人才，2015年入选中组部“青年千人计划”，2017年入选广东省“珠江人才计划”领军人才。现为中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室教授、博士生导师。   1   从2014年PD-1抗体上市，肿瘤的免疫治疗就非常火爆，FDA已经批准PD-1抗体用于包括肺癌在内的多种肿瘤。您一直都在进行肿瘤免疫治疗的科学研究，能不能给大家简单介绍一下肿瘤免疫治疗的发展简史？为什么PD-1可以脱颖而出呢？ 周教授：   PD-1抗体确实是肿瘤免疫治疗的一个代表，因为它让大家真正意识到了通过调节免疫系统治疗肿瘤的威力。到目前为止，美国FDA已经批准PD-1抗体用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、MSI-H的实体瘤、肝癌、胃癌等众多类型的癌症。   尤其值得一提的是，经过5年的随访，PD-1抗体可以将晚期黑色素瘤患者的生存率从17%提高到34%，将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，这对肿瘤治疗来说，是巨大的飞跃，这也是PD-1抗体受到全世界的临床医生和药厂关注的原因。 不过，PD-1抗体并不是第一个FDA批准的肿瘤免疫治疗药物。肿瘤免疫治疗的历史，最早可以追溯到100多年的美国骨科医生威廉•科利（William Coley）。科利医生，当时就从零星的临床案例中，推测到激活人体的免疫系统，或许可以对抗癌症。他发现用酿脓链球菌感染患者的肿瘤组织，可以让部分病人的肿瘤组织慢慢消退。科利医生推测，这是因为肿瘤组织在感染链球菌后，能激活肿瘤组织附近的免疫系统，从而杀伤甚至消灭癌症；后来的人们，把这种抗癌的方式称之为“科利毒素”。然而，利用这种办法抗癌，有效率不高，且经常引发严重的感染，一直未得到主流医学界的认可。   上个世纪80年代，又出现了白细胞介素-2、干扰素α等若干个抗癌的细胞因子。IL-2（白细胞介素2），可能很多患者都知道它，也是临床上的常用药物。科学家们很早就知道免疫系统对肿瘤的发生和治疗非常重要，也一直进行相关的研究。IL-2基因在1983年被克隆出来，1984年，一位女性恶黑患者接受IL-2治疗，两个月之后，肿瘤开始缩小，又过了几个月，肿瘤完全消失，一直持续了29年。之后，通过严谨科学的临床试验检验和确认，美国FDA分别在1992年和1998年批准了，高剂量的IL-2用于治疗晚期肾癌和恶性黑色素瘤患者，有效率在20%以上。不过，这种高剂量的IL-2疗法比较麻烦，需要8个小时注射一次IL-2，而且副作用非常大，患者必须住院观察，并不是一个好的治疗手段。   随后，第二个重要的免疫治疗药物是CTLA-4抗体Yervoy，中文名伊匹木单抗，美国FDA在2011年批准Yervoy用于恶性黑色素瘤患者，有效率在11%左右。跟IL-2相比，Yervoy的优势很明显：只需要三周用一次药，一共用四次；而且副作用比IL-2小很多，不过依然有不少患者会出现比较严重的皮疹、腹泻和乏力等副作用。   接下来，就是大家熟知的PD-1抗体了，跟IL-2和Yervoy相比，PD-1抗体的有效率更高，副作用很小，而且适应症很广，所以，它自然就脱颖而出了。   2   PD-1抗体针对大部分实体肿瘤的有效率只有10%-40%，很多患者都特别想知道自己是不是这些幸运儿。关于PD-1抗体的疗效预测，传统的只有PD-L1和MSI检测，最近有没有一些新的进展？将来会不会有更准确的预测指标？  周教授： 大家可能对于PD-L1和MSI检测的意义比较熟悉：PD-L1阳性的患者有效率高一些，但这不代表PD-L1阴性的患者就没有效果；还有一部分MSI-H或者dMMR类型的患者使用PD-1抗体也表现出了不错的效果。 除了这两个预测指标，最近也有一些新的研究进展： 肿瘤突变负荷（TMB）：指的是单位长度的DNA上所有的肿瘤突变数量。有不少的临床研究都发现，TMB的值越高，PD-1抗体的有效率越高。理论上讲，TMB越高，说明肿瘤的突变数量越多，肿瘤抗原也就越多，免疫系统就越容易识别并且攻击肿瘤细胞，这时候使用PD-1抗体就更容易有效果。 某些基因突变：一些临床数据表明POLE突变的患者使用PD-1抗体的有效率较高，可能的原因是POLE基因参与DNA错配修复，它出了问题，肿瘤细胞的DNA就容易形成更多的突变，TMB就会提高；而EGFR敏感突变的肺癌患者有效率比较低，有些研究表明EGFR敏感突变的肺癌患者基因突变频率比较低；而MDM2扩增的患者，存在使用PD-1抗体之后肿瘤爆发进展的风险。 Indel指标：Indel指的是肿瘤基因组里面的插入（Insert）和缺失(Deletion)这样的突变。数量越多，PD-1抗体的有效率也就越高。根据一些研究，黑色素瘤、肾癌、肺癌和子宫内膜癌患者的Indel指标比较高。 血液指标：有临床数据表明，血液中的LDH高的患者，使用PD-1抗体的有效率比较低，尤其是恶黑和肺癌的患者。 总的来说，这些指标虽然能部分预测PD-1抗体的效果，但是都不完美。接下来，肯定会有更好的预测指标出现，比如，我们可以通过分析患者肿瘤组织中的免疫细胞情况、联合基因测序的结果，甚至联合一些有参考意义的血液指标，把这些指标统一到一起综合判断患者的免疫系统情况，或许可以更加精准地预测PD-1抗体的效果。   3   您如何看待PD-1抗体的停药问题？有效的患者可以停药吗？ 周教授： 到目前为止，还没有科学规范的临床数据支持PD-1抗体的停药，药厂都在忙着进行临床试验，也没有公布太多关于患者停药之后的具体数据。不过，根据目前的临床试验方案，PD-1抗体最多可以使用2年，厂家就不再提供药物了，所以，这个2年的时间算是一个参考的节点。 除此之外，近期的一些临床试验发现：一些患者由于副作用或者其他原因提前停药了，治疗效果和持续治疗的患者相当，当然有的患者确实也会复发，所以，这个问题目前依然没有答案。 对于PD-1抗体已经有效的患者，我建议大家可以根据自己的实际情况调整用药剂量和周期，比如使用6-8个月之后，如果效果非常好，可以考虑适当地延长用药时间，慢慢减少用药剂量，最后停药。 不过，可以很肯定地说：目前PD-1停药没有确切的指南，这些仅仅是我了解到的一些临床数据给出的建议，仅供参考。   4   目前，有很多的临床试验都在研究PD-1抗体的联合治疗，联合放疗、化疗和靶向治疗等，您如何看待这些联合治疗？ 周教授： 根据已经发表的临床数据，PD-1抗体单药针对大部分实体肿瘤的有效率只有20%左右，我们都想把这个有效率提高，比如提高到40%，这样就会有更多的人受益了。于是，就有很多的以PD-1抗体为基础的联合治疗。目前，主流的联合方式有以下几种： 联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被FDA批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，有效率高达55%，这算是FDA对于PD-1抗体联合化疗的认可；除此之外，PD-1联合化疗药物，一线用于胃癌和结肠癌的一期临床数据也不错，有效率超过了90%，这个临床还很早期，而且副作用很大，大家需要注意。 联合其它的免疫治疗药物：目前，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂已经被FDA批准用于恶性黑色素瘤的一线治疗，有效率接近60%，而且可以明显延长患者的无进展生存期；用于肾癌的一线治疗，有效率高达41.6%，效果也不错。除此之外，在今年的ASCO年会上，IDO抑制剂联合PD-1抗体在多种肿瘤治疗上也显示出了不错的有效率，比如肾癌和黑色素瘤，也很值得期待。 联合放疗：这是大家都比较看好的一种联合治疗方式，而且已经有一些初步的临床数据支持，比如有一些临床医生分析过一个很值得关注的临床数据：肺癌患者二线使用PD-1抗体进行治疗，曾接受过放疗的患者的生存期要比从来没接受过放疗的患者长一倍。不过，在肺部进行放疗时，大家要注意放射性肺炎的问题。 […]

  各位病友同学大家好，我是患者家属——小白兔也有悲伤，相信很多卵巢癌家属都认识我。 但需要再次要申明的是，我从来没有经过系统的医学教培，唯一的医学背景是家里有个学医的老婆，因此难免存在用辞不够严谨、叙述不够客观等问题，希望大家猛烈抨击，共同提高。 以前咚咚的文章多为医生采写，那么今天，就让我们从患者的角度来全面、系统的讲一讲卵巢癌的全过程诊治，展现独属于患者家属的风采。   卵巢癌患者的基础性科普   鉴于妇科肿瘤患者和家属的知识水平是各类癌种中最低的（对，你没看错，不是之一，而是最低），“偏方”“发物”“麦苗汁”是妇科病友们孜孜以求的“老三样”，因此，我觉得有必要首先对各种稀奇古怪、脑洞大开的治疗方式集中科普。   1：偏方 我在学习交流的过程中，曾经接触到各种各样、花样繁多的偏方和食疗，据不完全统计，有麦苗汁、核桃皮、灵芝、孢子粉、杨桃根、虫草、艾灸针灸拔罐、水果蔬菜泥、碱性食物、蝎子蜈蚣、无极限等各类保健品……等等你想得到的或者想不到的各种“治疗”手段，如果逐一列举，我能跟您促膝长谈一整宿。 作为一名癌症患者家属，我对大家的恐惧与希翼有足够的了解，谁不梦想着通过一种简单快捷经济的手段，“另辟蹊径”“出其不意”地战胜癌症呢？特别是“谁谁谁吃了什么治好癌症了”这种别人家的“成功案例”，让人听了就热血沸腾、激情澎湃。可是现实总是残酷的，据我长期观察，以上这些“剑走偏锋”的治疗手段，从来没有一例是对癌症有效的（基数大于1000例）。 换个角度想一想，有些自愈的癌症患者（确实存在一些自愈的情况），他们天天都吃大馒头，难道就能说大馒头治癌症吗？希望大家赶快警醒，不要再沉溺于这些梦想中了，如果以上这些东西真的能治癌症，那么每年耗费千万乃至数亿研制癌症药物的厂商，岂不都是大傻瓜？ 尤其是卵巢癌患者中非常流行的小麦苗汁和艾灸，治不病了，反而有些肠胃不好的喝小麦苗汁喝的上吐下泻；有些人照着网上的视频或者书本就给患者胡乱针灸艾灸，结果导致复发或者病情加速进展的（卵巢癌中这样的情况不在少数，也可参考演员徐婷的案例：徐婷之死：一场伪科学的谋杀案）。因此，希望大家吸取经验教训，摒弃这些歪门邪道。   2：中药 实事求是地讲，极少数中医确实能让极少数癌症患者受益。 我家附近就有一个村医，单靠中药真的能让少数被医院“宣布死刑”的各类晚期癌症患者实现长期生存，其中就包括我同事的妻子，她身患卵巢癌、3次复发、严重腹水，居然单靠那位村医的中药（患者拿回家熬制的传统中草药）就带瘤生存了3年，除乏力外，迄今未见临床症状。经我个人数学模型统计，该村医对各类癌症患者总的有效率高达1/10，长期有效率高达1/20，堪称国医圣手，远超北京广安门、上海群力。 但是，从广大病友们的总体实践上来讲，中医的有效率并不高于1%，而与之对应的是，80%的卵巢癌患者对化疗敏感，1%对比80%，相信人人都知道该如何选择。另外，目前的中医良莠不齐，多数情况下吃了中药后病治不了，却先吃成肝肾损伤，耽误正规治疗，因此我个人的看法是，如果非吃中药不可，可以在治疗结束后尝试，但一定要定期检查肝肾功能，如果有肝肾损伤，要果断停服。 再多句嘴，如果中药的月开销大于3000元，其中必有猫腻。   3：吃饭 民以食为天，我们总是绕不过癌症患者的食谱话题。 有一些患者受田间地头、街头巷尾的流言影响，成天研究一些“发物”，比如羊肉是发物、牛肉是发物、鸡蛋是发物、牛奶是发物，甚至吃个鸡鸭也要分个公母，说有什么激素的问题，会刺激癌细胞生长，简直是太荒唐。 癌症患者特别是治疗期间的患者，一定要有充足的营养，只有吃得饱，身体才好，才能扛得住手术和化疗的折腾。至于说吃什么——想吃什么就吃什么，遵守健康饮食的原则就可以。当然，治疗期间吃什么是要听医嘱的，手术后开口大啖，吃了不好消化的东西导致便秘或肠梗阻，也很麻烦。   4：总结 最后，让我们给上述这一段落做一个总结，癌症的治疗应该遵循以下次序： ①西医→②中医→③气功→④食疗→⑤保健品→⑥巫医→⑦跳大神。 切记，千万不要搞乱了顺序。   医院诊治的常见问题   尽管所有的医生都愿意自己的病人获得一个良好的治疗效果，并且一直都在努力付诸于实践，但偶尔也会存在这样或那样的问题，其中不乏一些知名医院。 下面我从危害程度逐一阐述。为了避免争论或纠纷，本节以2017版卵巢癌NCCN指南为参考标准（NCCN指南是癌症治疗的最高准则），如有疑虑，请问责那21家世界级癌症中心及其专家组。   1：腹腔镜手术 卵巢癌与其他癌种不同的是，一方面，即便是晚期患者也应该至少接受一次手术，即便是复发也支持多次手术；另一方面，卵巢癌手术比较复杂，打个形象的比喻，许多患者的病灶就如同在盆腹腔内洒了一把沙子，即便是开腹手术，想要追求无肉眼残留（R0）也是非常困难的，更何况腹腔镜。 另外，腹腔镜手术做淋巴清扫，技术难度高，手术难度大，很多医院在给患者做腹腔镜手术的往往不清扫淋巴，这样就不是完整的分期手术；另外，腹腔镜视野比较窄，再加上手术操作不便，可能会造成术中瘤体破裂，分期由1A期变成1C期。最可怕的是，个别医生为了腹腔镜而腹腔镜，盲目扩大适应范围，乃至给一些病灶广泛种植的晚期患者做腹腔镜手术，给患者预后带来了极为不利的影响。此现象在四川、云南、广西等西南地区高发。   2：新辅助化疗 受美国治疗策略影响和医院床位紧张等因素，一些有美国留学背景的妇科专家不喜欢做新辅助化疗，哪怕是四期患者也是直接手术，导致肿瘤难以完全减负，往往导致患者的生存期缩短。 我们要看到，医学在进步，指南在更新，如今新辅助化疗的地位越来越高，即便是美国，采取新辅助化疗的卵巢癌患者比例也在迅速攀升。无论是NCCN指南还是各种回顾性研究数据，均明确指出：新辅助化疗与否不影响无进展生存期和总生存期，但是减瘤程度对预后的影响却是巨大的。因此，如果术前评估难以达到满意的减瘤术，采取新辅助化疗是必要的措施。此现象在上海和部分省医院高发。   3：淋巴清扫 NCCN指南明确指出，应对卵巢癌患者进行系统的淋巴清扫，乃至最好达到肾血管水平。但是一些医生并不喜欢给卵巢癌患者做系统的淋巴清扫。地市级三甲医院受手术水平限制，只能做淋巴切除，做不了淋巴清扫，这一点可以理解；但是某些省医院乃至少数业内专家，认为自己能够凭借经验，在术中判断淋巴是否转移，对淋巴结进行选择性切除，这一点是违背指南的行为，毕竟肉眼代替不了病理，一些术中看起来、摸起来正常的淋巴结，是无法排除转移的可能。此现象在上海、河南、云南、四川、广西等地区高发。   4：“自创”TC方案 什么是TC方案？是紫杉醇+卡铂。 TC方案在卵巢癌中是“江湖霸主”的地位，是数十年来、经过无数大数据反复验证过的最经典的方案，无论是有效率，还是无进展生存期、总生存期，都是其他化疗方案所难以逾越的（最多持平，难以超越）。当然，TP方案（紫杉醇+顺铂）也不错，GOG158等研究显示，TC和TP疗效无差异，但由于患者多难以耐受顺铂的副作用，因此TP只得将江湖地位拱手让出。 但是在当下，全国大大小小的医院轰轰烈烈地拉开了“自创”TC方案的序幕，把卡铂换成洛铂、奈达铂、奥沙利铂，把传统紫杉醇换成紫杉醇脂质体、白蛋白紫杉醇，却仍宣称是“TC方案”。有些是医生一厢情愿地认为三代铂“效果优于”二代铂，另外白蛋白、脂质体在一些研究中显示，有效率可能高一些、副作用可能小一些，但长期获益情况并未明确，也并未纳入指南一线方案。据我所知，像北京协和、北大人民这些卵巢癌诊治处国内领先水平的医院，是严格遵循指南原则，绝不会给初诊患者使用“自创TC方案”。在此我提醒广大病友，对于初诊的卵巢癌患者来说，除少数罕见病理外，没有任何充分的证据显示，有任何其他的化疗方案优于紫杉醇+卡铂（TC方案耐药了则另当别论）。另外，TC方案在卵巢癌中是最经济实惠的方案之一。   5：过度治疗 过度治疗主要集中在两个方面。 化疗打多了：自2016年起，NCCN指南已将晚期卵巢癌患者化疗程数由原来的6-8疗程改为6疗程。相比较6个疗程，8个周期化疗并不能改善患者预后，但当前多数省市医院仍坚持为晚期患者打8个周期的化疗。 […]

  一年一度的欧洲肿瘤学年会（ESMO）虽然已经落幕2周了，但是依然有不少精彩的研究值得回味。今年的ESMO发布了近两千项最新进展，国内媒体大多聚焦于那十几项最核心、最耀眼的研究成果。但是，有一些有趣的小研究，同样充满智慧。   ATR抑制剂联合顺铂治疗三阴性乳腺癌：疾病控制率73%   ATR是参与DNA损伤修复的重要分子。在正常细胞中，细胞分裂不常见，因此DNA损伤被传代下去的风险小；而且正常细胞拥有众多的DNA损伤修复机制，并不需要依赖于ATR。而部分癌细胞，由于马不停蹄地细胞分裂，而且自身存在其他修复机制的缺陷，因此如果阻断ATR信号分子，就可以诱导癌细胞凋亡。 ATR抑制剂，M6620，是一个全新的靶向药。一项I期临床研究中，入组了35名其他治疗失败的BRCA基因野生型的晚期三阴性乳腺癌患者，接受M6620联合顺铂治疗，具体的剂量安排是：顺铂75mg/m2（3周一次），M6620 140mg/m2（三周两次）。 结果显示：有效率为38.9%，疾病控制率为72.2%；副作用主要是：中性粒细胞减少、贫血、恶心呕吐、低钾血症、乏力以及肾功能损害。   乐伐替尼治疗晚期甲状腺癌：服药中断时间超过10%，影响疗效   不少口服的靶向药，理论上都是要每天连续服药的。但是由于种种原因，比如副作用无法耐受，比如忘记了（别笑，经常有病友忘了吃药的），经常发生服药中断的事情。一般而言，短期的中断不影响疗效。但是，如果中断时间长了，或许就不太好了。 一项对比乐伐替尼和安慰剂治疗晚期碘难治性甲状腺癌的三期临床试验，对其中接受乐伐替尼的病人进行回顾性分析。261名患者分成两组：A组中断服药的总时间不超过规定时间的10%，A组有134人；B组中断时间超过了10%，B组有127人。 A组和B组在年龄、种族、体能评分等方面差别不大。两组平均中断服药时间分别为19天和61天。A组的中位无疾病进展生存时间尚未达到（比B组要长），而B组为12.8个月；A组的有效率为76%，B组为53%。导致乐伐替尼停药的主要原因是副作用，比如腹泻、高血压、蛋白尿以及食欲下降等。   Notch信号通路抑制剂LY3039478治疗软组织肉瘤：初显疗效   LY3039478是一个靶向Notch信号通路的、新型靶向药，剂量安排是50mg，每周3次，以4周为一个疗程。 入组了63名软组织肉瘤及胃肠间质肿瘤患者，其中有29名为平滑肌肉瘤、9名脂肪肉瘤、7名多形性肉瘤、6名血管肉瘤、5名横纹肌肉瘤、10名胃肠间质瘤；64%的患者Notch蛋白阳性。软组织肉瘤里，5名患者客观有效、20名患者疾病稳定；3个月无疾病进展生存率在平滑肌肉瘤中位42%、在胃肠间质瘤中位39%，在其他肉瘤中为15%。 副作用主要是：腹泻、恶心呕吐、食欲下降、乏力、呼吸困难以及低磷血症。

  还记得咚咚肿瘤科这两位患者的故事吗？ 了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 了不起的国产抗癌药(2)：两个月，肺部肿瘤消失，脑部肿瘤缩小！ 老K和小A，他们通过靶向药物成功了逆转病情，他们共同的关键词是：T790M突变。 T790M突变的检测是今天的主题。在这之前，我们准备了一个重要的消息和大家分享： 咚咚肿瘤科招募临床招募部在两个月坚（hou）持（yan）不（wu）懈（chi）的沟通与努力下，要送给大家一份中秋礼物：   非小细胞肺癌 T790M 耐药检测 x 200份 检测通过血液进行，患者仅需提供10ml的血液即可完成检测   作为中秋礼物，200份T790M基因的检测当然是完全免费的！ 完！全！免！费！   只要你是咚咚肿瘤科用户，只要你符合一些基本条件（例如病理诊断单等），都可以通过咚咚肿瘤科免费参与这项T790M基因的检测的活动（详细条件见文章末尾）。 对于这份礼物，我们只有一句话提示： 所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解的最佳道路。   “炙手可热”的T790M突变 在小A的故事里，我们提到过：对肺癌患者而言，这是最坏的时代，也是最好的时代。罹患肺癌并不是我们愿意见到的，但针对肺癌的治疗已经取得了革命性的突破。 这份突破有两个关键词：PD-1和T790M。 关于PD-1抑制剂的科普与追踪一直是咚咚肿瘤科重要内容之一，接下来我们要与大家聊一聊T790M突变检测的那些事儿。 在中国，约50%的肺腺癌患者存在EGFR突变。所有EGFR突变的肺癌患者中，90%以上是这两种：L858R突变（21外显子突变）和19外显子缺失。这两种基因突变也就是我们常说的“21突变”与“19突变”。 对于这部分患者而言，一代EGFR靶向药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）有非常好的效果。然而虽然疗效显著，但大多数患者都会在服用药物1年左右出现耐药性。 出现耐药的原因，简单来说就是肿瘤的基因发生了变化，出现了新的突变，导致一代靶向药（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）不再有效。 大多数咚友都明白肺癌中基因检测的重要性，但面对耐药，一些咚友选择了“盲试”其他靶向药——我们不推荐这样的做法，它可能耽误治疗，错过最佳治疗时期；也可能导致患者承担额外的药物副作用。 现在我们有了新的对策：耐药基因检测。 耐药基因检测建立在基因测序技术的不断完善的基础之上，现在我们可以通过相对低廉的价格与无创的方式（抽血进行血液检测）完成特定基因的检测。 也就是说，现在我们进行“耐药基因检测”时，不必再担心价格昂贵、有创检查承受痛苦了。 那么，耐药基因的检测到底有什么意义呢？ 对正在服用EGFR一代靶向药的患者而言，它的意义在于揪出“T790M突变”这个破坏分子。在EGFR靶向药耐药的患者中，约50%-65%的患者会产生一个全新的突变，导致药物失效：T790M。 耐药基因检测是针对一代EGFR靶向药耐药患者进行的。通过耐药基因检测，我们可以清楚的分辨出所有耐药患者中，到底哪些患者是由T790M突变导致的。 对于这部分患者，药厂开发了新一代的EGFR靶向药，攻击T790M这个突变。 这个药物的代表，就是大名鼎鼎的AZD9291，也就是阿斯利康公司生产的奥希替尼（泰瑞沙）。当然了，除了泰瑞沙以外，还有其他的一些针对T790M的靶向药物。如正在临床试验的国产靶向药：AST2818。文章开头提到的老K与小A，都是在检测出T790M突变以后，参与AST2818临床试验，使得病情大大缓解。 看到这里，你明白为什么T790M被称为“炙手可热”的原因了吗？ 它代表了肺癌治疗最新的进展与希望：对于一代EGFR靶向药耐药的患者，通过耐药基因检测，确定存在T790M突变后，服用针对T790M的全新EGFR抑制剂能再次取得非常好的效果。 所以，耐药基因检测的重要性已经不言而喻了。前文中我们提到，仅有50%的耐药患者会携带T790M突变，对于另外50%的耐药患者而言，第三代EGFR抑制剂的效果不佳，需要选择其他治疗方案。 所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解的最佳道路。 这句话，现在你一定理解了。   200份T790M突变检测免费送 大家最期待的内容来了！咚咚肿瘤科赠送的T790M突变的检测到底有什么套路呢？ 没有任何套路，这项临床项目是通过目前最顶级测序平台进行，最终检测结果我们也保证其不会被用于除临床项目以外的其他用途。   1：项目检测平台 ThermoFisher Scientific的QuantStudio™ 3D数字PCR平台。 数字PCR是一种新的DNA检测和绝对定量方法，其采用高密度芯片技术，样本均匀分配至20,000个单独的纳米硅基反应孔进行独立的PCR反应，最后通过对每个纳米孔荧光信号的有或无实现核酸绝对定量，可精确定量血液中的低频EGFR突变。   2：项目检测内容 […]

  对于手术后进行巩固治疗的病友，化疗到底要不要做，到底做几个疗程，是一个非常现实的问题。 ‍ 由于肿瘤已经切干净，身体内并无可见的肿瘤，连拍片子都看不到肿瘤了，化疗打上去到底有没有疗效是一个未知数，但是开销和或多或少会有的副作用是一定的。 因此，一直以来，围绕‍术后辅助性质的化疗到底打多久，是一个颇富争议的热门话题。 同理，对于晚期患者，也有类似的问题。假如某方案相对比较有效，肿瘤是稳定甚至是有所缩小的，那么化疗药一直打下去么，打几个疗程最合适？打的多了，副作用太大，扛不住；打的少了，又担心很快反弹…… 世界上没有完美的事，到底怎么做最好，最终还是要靠严谨的试验和大宗的数据说话。今年的欧洲肿瘤学年会上，有两项这方面的研究，非常惹眼。   III期肠癌：术后化疗，3个月还是6个月 III期的肠癌患者，除非是身体条件不允许等特殊原因，否则术后都要接受辅助化疗，这是没商量的事；值得研究的是，到底化疗打3个月，还是打半年。这差别很大，很值得研究。 一项由6个大型国际多中心三期临床试验数据汇总而来的，史上最大规模的研究为我们带来了答案。 从2009年5月到2014年5月，来自国际多中心的129家医院的2022名患者对随机分到了3个月组和6个月组。其中2010名患者至少接受过1次化疗（其他病友入组了但是拒绝了化疗或者因为其他各种各样的原因没能用上化疗），这部分是分析的总人群；其中有1757名患者完成了既定的化疗方案（3个月组的患者完成了3个月，6个月组的患者完成了至少5个月，这才能算完成了既定的方案），这部分是分析的核心人群。 平均随访了4.3年，3个月组和6个月组的无疾病进展生存率分别为72%和76%（在总人群中分析），或分别为72%和78%（在核心人群中分析）。如果按照TNM分期，把III期的肠癌进一步分成两类： 一类是相对比较轻的，T1-3N1的病人； 一类是比较重的病人，T4或者N2的病人。 在病情相对较轻的前者中，3个月化疗 VS 6个月化疗的生存率差别很小（81% vs 83%，多打了3个月化疗，生存率只提高了2%）； 而在病情较重的患者中，多打3个月化疗，似乎是值得的，生存率分别是58% VS 66%（相差8个百分点）。3个月和6个月长期的神经毒性发生率，分别是2.8%和7.4%。 基于这样的结果，综合生存获益和神经毒性：对于病情较轻的T1-3N1的肠癌患者，打3个月的化疗，或许是更好的安排；而对于病情较重的T4、N2的肠癌患者，打6个月的化疗，似乎是值得的。   II期胃癌：术后化疗，4周期还是8周期 根据指南推荐，术后病理分期为II期的胃癌，应该接受8个疗程的替吉奥化疗，一般以替吉奥连续吃4周、休息2周为1个疗程（也就是6周为1个疗程），8个疗程也就是48周，快1年了！ 部分患者，实在是不愿意坚持吃药吃这么久，患者依从性不高。因此，学术界也有一部分医生心里有些动摇，因此想做一个严谨的对比试验，看看是不是吃4个疗程，也就是24周就够了。 于是，一帮国际著名的专家发起了一个多中心临床试验，预计入组1000名左右的患者，来对比4个疗程的化疗和8个疗程的化疗的生存期。结果试验做到一半，独立审查委员会就叫停了试验——虽然才入组了590名患者，但是结果已经出来了，试验结束吧。 啥结果：4疗程化疗与8疗程化疗相比，明显是更差的。3年的无疾病进展生存率，分别是88.9%与95.3%（相差4.4%），3年总生存率分别为91.7%与97.7%（相差6%）——每年几十万名II期的胃癌患者，如果都少打4个疗程的化疗，3年随访下来要多牺牲6%，也就是几万条生命！ 所以，在胃癌这个例子里，化疗还是要保质保量的完成！