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CDK4/6抑制剂:生存期倍增,还增敏PD1

作者:小D|2017年11月23日| 浏览:2.45万

 

CDK4/6抑制剂,是近三五年里冉冉升起的抗癌“神药“,作用靶点是细胞周期调控蛋白。截止目前,欧美和港澳市场上,已经上市了3个CDK4/6抑制剂,疗效和副作用基本相当。这三个药物分别是:Palbociclib(中文名:帕博西林)、Ribociclib(中文名,暂定:莱博西林)、Abemaciclib(中文名:玻玛西尼)。

这类药物目前批准的适应症主要是用于晚期绝经后激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者,与来曲唑或氟维司群,同时使用,可以让无疾病进展生存时间延长数倍:以帕博西林为例,一线使用的时候,无疾病进展生存时间是24.8个月PK原来的10.3个月;二线使用的时候,无疾病进展生存时间是9.2个月PK原来的3.8个月——均提高了2倍多。

此外,这类药物除了在乳腺癌中有良好的疗效,在肺癌、肉瘤、脑瘤等其他肿瘤中,也有初步的不俗的表现。

一项纳入了30名携带CDK蛋白扩增的晚期脂肪肉瘤患者的二期临床试验提示,接受帕博西林治疗的,疾病控制率为66%。

一项入组了17名套细胞淋巴瘤患者的一期临床试验,入组的全是其他治疗失败、无药可治的难治性患者,接受帕博西林治疗, 1个病人肿瘤完全消失、2个病人肿瘤明显减少,总的有效率达到了18%。

一项纳入了225名晚期难治性、至少对2种治疗方案失败的癌症患者的大型篮子试验,入组了47名乳腺癌患者、68名非小细胞肺癌患者、17名胶质瘤患者、26名恶性黑色素瘤患者、15名结直肠癌患者接受abemaciclib单药治疗,以及另外19名乳腺癌患者接受的是联合治疗(abemaciclib联合氟维司群)。常见的副作用包括:骨髓抑制、乏力、恶心、呕吐,绝大多数为轻微的。

物的疗效,主要出现在乳腺癌、肺癌和恶性黑色素瘤中。47名乳腺癌患者,有效率为23%,疾病控制率为70%;其中,激素受体阳性的患者,有效率更高,最高可达36%;而临床获益率最高的患者,是激素受体阳性、HER2阴性的患者,临床获益率达到了64%;起效的患者,疗效平均维持的时间为13.4个月;而9位激素受体阴性的患者,无1例起效。

对于非小细胞肺癌患者,一共入组了68名患者,疾病控制率为49%,绝大多数是疾病稳定,其中15名患者疾病稳定超过了半年,4名患者疾病稳定超过了1年。其中1名携带KRAS突变的非小细胞肺癌的患者,实现了部分缓解;一名携带CDKN2A基因缺失的患者,也达到了部分缓解。此外, 卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤以及恶性黑色瘤患者,也有不少取得了疾病稳定甚至部分缓解(1名恶性黑色素瘤、1名胶质母细胞瘤)。

这类药物,除了作用范围广谱以外。今年的8月和今年的11月,分别有两篇重磅研究不约而同地指出:CDK4/6抑制剂可以促进抗癌T细胞的活化,可以抑制唱反调的调节性T细胞的活性,同时可以激活天然免疫反应,为PD-1抗体等免疫检查点抑制剂增敏。目前,国外已有五六项联合PD-1抑制剂和CDK4/6抑制剂用于晚期难治性癌症的临床试验,顺利启动。

但是国内目前还没有,所幸PD-1抑制剂和CDK4/6抑制剂单独的临床试验,咚咚都有~Abemaciclib联合来曲唑用于激素受体阳性HER阴性的乳腺癌,HER2阳性乳腺癌选择更多,初治或一线后的都有HER2抗体可用。PD-1抑制剂有国产有进口,食管癌、肺癌、膀胱癌都有机会入组免费用药。

 

参考文献:
[1]Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):740-53
[2]CDK4/6 Inhibition Augments Anti-Tumor Immunity by Enhancing T Cell Activation. Cancer Discov. 2017 Nov 3. pii: CD-17-0915.
[3]CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature. 2017 Aug 24;548(7668):471-475.

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