有不少抗癌药，其实都是从大自然已有的物质中提取或者得到启发后改良而来的。比如治疗血液肿瘤的长春碱类（长春新碱、长春花碱等）就和长春花，有千丝万缕的联系。 海鞘素，是从一种被称为Trididemnum solidum（膜海鞘，盛产于加勒比海）的海洋动物中提取的天然化合物。经过改造以后，该化合物的衍生物可以用作抗病毒药物和抗癌药。 其中，最著名的就是今天要讲的Lurbinectedin（PM01183），这个药物长下面这个样子： 近几年的研究发现，这个药物联合其他化疗药，可以用于治疗小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌以及BRCA突变的乳腺癌，疗效显著，堪称抗癌明星。   小细胞肺癌：联合阿霉素，有效率67%，完全缓解率10%   Lurbinectedin联合阿霉素治疗小细胞肺癌，已经做过两个小型临床试验了。 一期临床试验中，一共入组了27名患者，其中12名患‍者为对铂类化疗敏感的病人，15名患者为对铂类耐药的患者。结果显示，2名患者完全缓解、13名患者部分缓解，总的有效率为58%。对铂类敏感的患者，有效率为91.7%；对铂类耐药的患者，有效率为33.3%。 另外一项纳入21名一线化疗失败的晚期小细胞肺癌患者，接受Lurbinectedin联合阿霉素治疗。结果显示，有效率为67%，其中10%的患者完全缓解，中位无疾病进展生存时间为4.7个月。 ‍ 目前，该治疗方案已经进入三期临床试验。   难治卵巢癌：控制率70.6%   一项2期临床试验入组了51名铂类化疗耐药或者压根对铂类化疗毫无反应的难治性晚期卵巢癌患者，接受新药Lurbinectedin治疗。 结果显示：1名患者肿瘤完全缓解、10名患者肿瘤部分缓解、25名患者肿瘤稳定——总体疾病控制率为70.6%，中位总生存时间为10.6个月。   BRCA乳腺癌：有效率61%   54名携带胚系BRCA突变的乳腺癌患者，接受新药治疗。 结果显‍示：23名BRCA2基因突变的患者，有效率为61%；31名BRCA1基因突变的乳腺癌，有效率为26%。 不过BRCA1突变的病友，有2人完全缓解；而BRCA2突变的病友，有效的病人均为部分缓解。此外，‍BRCA1突变的病友，疗效平均维持了10.2个月；而BRCA2突变的病人，疗效平均维持了6.4个月。   子宫内膜癌：最好联合多西他赛   97名晚期子宫内膜癌患者，34人接受新药联合多西他赛治疗，11人接受新药联合紫杉醇治疗，52人接受新药单药治疗。 单药治疗的有效率为12.5%，控制率为50%；联合紫杉醇有效率为27%，控制率为45‍%；联合多西他赛有效率为28%，控制率为85%。 Lurbinectedin的主要副作用是：乏力、恶心、呕吐、骨髓抑制。   参考文献： [1]Antitumor activity of lurbinectedin (PM01183) and doxorubicin in relapsed small-cell lung cancer: results from a phase I study. Annals of Oncology, Volume […]

  胰腺癌是万癌之王，绝大多数患者确诊的时候已经是局部晚期甚至晚期；晚期胰腺癌的中位生存时间大约只有6-8个月，至今没有太好的、已经上市的治疗方案。 插播一段闲话。经常有病友对这些恶性度极高的晚期肿瘤的中位生存时间如此之短，表示不理解或者不相信，理由是身边或者微信群里就遇到过不少病友活的远远比这个数字长。 这里统一解释一下，主要的原因是一种选择偏倚：因为能在微信、QQ或者论坛里活跃的病友或者病友家属，都是相对活的更长而且经济条件更好的病友。 活的非常短的病友，奔波辗转几个医院几位专家，还没来得及理清楚头绪和心情，病人已经急转直下，不太可能活跃于各大病友社区；此外，中国地大物博，还有很多中西部地区、农村地区的病友，得了恶性度很高的晚期癌症，压根得不到最佳治疗，这类人群也有更大的概率，压根不会出现在网络社群里。 因此，大家在各类顶尖医院的病房或者各大线上病友组织里遇到的病友，似乎都是生存得比这个中位数/平均数更久一些的病友。 当然，胰腺癌也不是完全都没有新药，还是有一些比较有前景的候选人的。比如咚咚肿瘤科已经介绍过多个： 介绍3个新靶向药：不只治胰腺癌控制率92%：新型抗癌药Napabucasin挑战多种难治肿瘤！ 胰腺癌新药PEGPH20：生存时间延长77% 今天，笔者再带来一个好消息：晚期胰腺癌，相比于单独使用吉西他滨化疗，吉西他滨联合靶向药Nimotuzumab，疗效大增。 这是一个IIb期临床试验，入组的是未接受任何治疗的、不可手术切除的局部晚期或晚期胰腺癌患者。分成两组，一组接受吉西他滨化疗，一组接受吉西他滨联合EGFR抗体Nimotuzumab治疗。 一共入组了192名患者，其中186名疗效可评价。 入组患者的基本特征如下：70%以上都是全身转移的、70%左右是KRAS突变的、50%以上患者EGFR表达是阴性的（这个试验要探索的是EGFR单抗是不是能改善疗效，结果入组的病人一半以上是EGFR阴性的，这一点十分有趣）。 疗效方面，靶向药的加入，将中位生存期从6.0个月延长到了8.6个月；1年生存率从19%提高到了34%——生存率的提高，对于EGFR表达阳性以及KRAS基因野生型的病友更好。 ‍EGFR表达阳性的病友中，EGFR单抗的加入，可以将1年生存率从8.3%提高到36.4%，提高4倍；KRAS野生型的病友，EGFR单抗的加入，可以将年生存率从15.8%提高到53.8%，接近4倍——因此，我们似乎可以得到如下的结论，对于KRAS野生型且EGFR表达阳性晚期胰腺癌，使用EGFR单抗联合化疗，是一种明智的选择，可以大幅度提高生存率。 当然，上述实验只是一个IIb期临床试验。未来对人群进行一定的筛选（比如仅入组EGFR阳性、或者仅入组KRAS野生型）、并扩大规模做多中心的三期临床试验，将进一步验证EGFR单抗在晚期胰腺癌中的意义。 参考文献： Gemcitabine combined with the monoclonal antibody nimotuzumab is an active first-line regimen in KRAS wildtype patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a multicenter, randomized phase IIb study.  

  以PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂，用于治疗癌症，有如下一些特点： 起效慢：现在看来，绝大多数肿瘤（除了霍奇金淋巴瘤这种血液肿瘤），接受PD-1抗体治疗，平均需要2-3个月才能起效。因此，部分病友用了一两次，两三次药，没有感觉到效果，就轻易放弃，或许是不妥的。 单药有效率低：绝大多数肿瘤（除霍奇金淋巴瘤这种血液肿瘤、MSI-H的消化道肿瘤外），接受PD-1抗体单药治疗，有效率大约在10%-30%。这个不展开说了，说多了都是泪…… 疗效持久：也就是一旦药物起效，疗效维持的时间可能非常长，部分病友甚至5年、10年不再复发和进展。 最后这一点要展开，大说特说。否则，一个药起效又慢、有效率又低，干嘛还都抢着用，还被众多媒体传的像仙丹似的——这一切的一切，都是因为这类药，疗效的确是出奇的持久，甚至能让一小部分病友达到了临床治愈的标准。 那么，如何证明PD-1/PD-L1疗效，的确很持久呢？有两类最重要的证据：   ‍间接证据 ‍使用PD-1抗体的病友，相比于接受传统治疗的病友，生存期明显延长，延长好几倍。 以晚期非小细胞肺癌为例。PD-1抗体O药目前是被批准用于晚期非小细胞肺癌二线治疗，不论PD-L1阳性还是阴性，都可以用。这个批准是基于两项大型三期临床试验，分别在晚期肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌（主要是肺腺癌）中，对比了PD-1抗体和标准化疗（多西他赛单药）治疗一线化疗失败的病人，结果当然是PD-1抗体完胜。 近期公布的生存期数据，部分病友已经‍非常熟悉了。PD-1抗体组，3年生存率是17%；而多西他赛化疗组，3年生存率是8%——近千人的大数据，生存率翻倍的战绩，应该是非常有说服力的。 此外，在这两项三期临床试验开展前，还有一项规模稍小但是启动时间更早（这样的话，每个病人随访的时间更长）的Ib期临床试验，纳入了129例1种以上的治疗失败的晚期非小细胞肺癌，接受O药治疗，截止到目前随访时间已经超过5年：接受O药治疗的其他治疗失败的晚期非小细胞肺癌的5年生存率还有16%（历‍史数据，未经治疗的晚期非小细胞肺癌，如果没有驱动基因突变，5年生存率低于5%）。 原本接受标准治疗的患者，100个人里只有不到5个人能活过5年；现在接受了PD-1抗体治疗，有超过15个人能活过5年。那么，多出来的10%的病人，按照常理推测，应该就是归功于PD-1抗体治疗，疗效的持久性上。   ‍直接证据 直接统计PD-1抗体起效的病人，到底疗效有多持久。 近日，《JCO》杂志就单刀直入报道了上述那两个著名的三期临床试验中，对O药有效的病人，到底有多少人疗效是持久的。272名肺鳞癌和582名非鳞非小细胞肺癌患者参与了上述两项三期临床试验，一组接受O药治疗，一组接受多西他赛化疗。平均随访了24.2个月。 27名O药治疗有效的肺鳞癌患者，10名患者疗效一直维持，比例是37%；56名O药治疗有效的非鳞非小细胞肺癌患者，19名患者疗效一直维持，比例是34%——捆在一起计算，就是35%的PD-1抗体治疗有效的患者，疗效一直维持，疗效维持的时间超过了2年；而对照组，接受多西他赛治疗的患者，曾经有效的患者（接受化疗的患者，也有不少病人是起效过的），无1例疗效保持达到2年，疗效持久的概率是0%。 ‍ 副作用方面：3-4级严重的副作用，化疗组发生率是55%，而PD-1抗体组是10%。 生存率翻倍，疗效持久性（35% vs 0%）、副作用更小（10% vs 55%）——PD-1抗体，就是好！ 参考文献： Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin […]

  咚咚肿瘤科已经介绍了不少预测PD-1抗体疗效的指标：拿组织切片做免疫组化看PD-L1表达、看是不是dMMR；拿组织切片做基因检测看是不是MSI-H、看肿瘤突变负荷（TMB）是不是高；那组织切片看肿瘤组织中是否有足够的免疫细胞浸润，以区分是冷肿瘤还是热肿瘤…… 方法已经够多了，但是没有一个完美的。PD-L1阳性、MSI-H、TMB高、热肿瘤也不能确保100%有效，只是有效率高一些罢了；反过来，PD-L1阴性、MSS、TMB低、冷肿瘤也不是绝对无效，只是有效率低一些罢了，联合其他疗法有效率也不低。 而且，存在一些奇葩的肿瘤，比如肺鳞癌、肾癌等，似乎有效率与PD-L1表达关系不大。 为什么会如此复杂？ 那是因为免疫治疗是一个动态变化的过程，是发动人体自身的免疫细胞去攻击癌细胞，与人体免疫系统与肿瘤的一次殊死搏斗。战场上的形势，在大局未定前，是瞬息万变的，是需要密切观察、随时总结的。 因此，或许真正最靠谱的预测PD-1抗体是否起效的办法，还是通过用药前后多次的穿刺活检取得肿瘤组织，进行详细的免疫分析，然后才能判断这场战争是胜利在望、持续焦灼还是无力回天。 澳大利亚悉尼大学的Richard A. Scolyer教授和Georgina V. Long教授合作，研究了23例接受PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素患者，在治疗前、治疗后2周左右以及疾病进展后的穿刺活检标本。 23例患者接受PD-1抗体治疗，有2例患者最终完全缓解、5例部分缓解、6例长期稳定，这13例病人被定义为治疗有效的病人；另外10例病人是治疗无效的病人。 治疗无效的病人中位无疾病进展生存时间为2.7个月，而治疗有效的病人中位无疾病进展生存时间为29.5个月。 治疗有效的13个人中，有9个人疗效一直维持，因此无法计算中位总生存时间。 将治疗有效组和治疗无效组，不同时间点（治疗前、治疗开始2周后）的病理切片进行详细的免疫分析。治疗前，两组肿瘤组织以及肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1表达率，没有统计学差异；相反的，他们发现，治疗前肿瘤组织中PD-1阳性的淋巴细胞的数量，有明显的差异。 如果计数每个单位面积里PD-1阳性的淋巴细胞的数量，治疗有效组平均是256个，而治疗无效组是40个，差6倍——目前已经有越‍来越多的证据提示，PD-1阳性的淋巴细胞富集了真正能抗癌的免疫斗士。因此，治疗前，肿瘤组织中浸润的PD-1阳性淋巴细胞越多，自然有效率更高，生存期更长。 其次，研究者还发现了一个更为重要的区别。治疗开始2周左右取样的病理组织和治疗前的病理组在进行对比，可以提供更多更有意义的信息。治疗有效的病人，绝大多数，在治疗开始2周后，肿瘤组织的PD-L1表达增强、肿瘤组织中淋巴细胞和巨噬细胞浸润增多；我们仿佛可以脑补出一幅病人机体内免疫系统被激活，不断有抗癌的免疫细胞被动员和召集到肿瘤里面来，一派热火朝天、前仆后继、浴血奋战的场景。而治疗无效组，大部分病有没有看到类似的现象。 下图中，A和B分别是治疗有效和治疗无效的患者代表。分别染色了PD-L1、CD8（代表抗癌的细胞毒性T细胞）、CD68（代表巨噬细胞）、PD-1。 患者A，治疗2周后的片子里，这4个抗体的染色都比治疗前明显增强了，颜色更浓了；而患者B， 治疗2周后的片子，和治疗前相比，几乎没啥变化。 参考文献： [1]Dynamic changes in PD-L1 expression and immune infiltrates early during treatment predict response to PD-1 blockade in melanoma. Clin Cancer Res 2017, 10.1158/1078-0432.CCR-16-0698 [2]Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, Shintaku IP, Taylor EJ, […]

  日前，NCCN公布了最新版的肺癌治疗指南，其中诸多重大改变。 比如，首次指出：局部晚期不可切除的三期非小细胞肺癌，根治性放化疗后，建议接受PD-L1抗体巩固治疗1年。 ‍ 比如，首次提出‍：对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，AZD9291可以作为首选治疗之一。 比如，首次提出：AZD9291耐药以后到底应该怎么办，治疗策略如何（见下图，详情咚咚肿瘤科后续会写详文讲解）。 比如，首次提‍出：不管是肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌、神经内分泌癌，只要是非小细胞肺癌，都推荐检测BRAF突变；如果有敏感突变，推荐首选治疗是——达拉非尼+曲美替尼。 达拉非尼是一个新一代的BRAF抑制剂，而曲美替尼是一个MEK抑制剂。 MEK信号通路是BRAF信号通路的下游通路之一，说白了MEK是BRAF一个非常能干的手下，当然它们干的是坏事——推动爱细胞生长和繁殖。因此，这个双靶向药组合，就是同时把作恶的魁首和他最重要的心腹，一锅端！ 截止目前，达拉非尼+曲美替尼，已‍经被批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤，这一次又被批准用于肺癌。此外，有小规模数据提示对BRAF突变的胆管癌、肠癌、子宫内膜癌、颅咽管癌等肿瘤有效。 用于肺癌，核心的数据，来自一项二期临床试验。36名携带BRAF基因V600E点突变的晚期非小细胞肺癌，未接受过其他药物治疗。试验方案为：接受达拉非尼150mg（每天2次）+曲美替尼2mg（每天一次）治疗。 结果显示：有效率64%，其中6%患者的完全缓解，而疾病控制率为100%——接受药物治疗后，没有1例患者出现明显的肿瘤进展。1例患者肿瘤略增大（幅度不超过5%），其他所有病人肿瘤都有缩小，64%的患者缩小幅度超过30%。 客观有效的人群，疗效平均维持的时间是15.2个月；全部人群，中位无疾病进展生存时间为14.6个月，中位总生存时间为24.6个月。 药物的副作用，总体可控。最常见的不良反应：转氨酶升高、高血压、恶心呕吐、发热、性功能减退。 参考文献： [1]Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF^V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316 [2]Combined dabrafenib and trametinib treatment in a case of chemotherapy-refractory extrahepatic BRAF V600E mutant cholangiocarcinoma: dramatic clinical and […]

2017年10月9日，我中心徐瑞华教授与美国加州大学圣地亚哥分校的Kang Zhang(张康)教授一同领导的中美科学家团队在国际学术权威刊物自然出版集团旗下《Nature Materials》杂志(影响因子39.737)在线发表了题为“Circulating tumour DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma”的研究成果。 该研究发现，通过对少量(4~5ml)外周血中循环肿瘤DNA(ctDNA)特定位点甲基化水平的检测，可以对肝癌进行准确的早期诊断及疗效和预后预测。 肝细胞癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，据统计2015年全国肝癌新发病例和死亡病例分别高达46.6万和42.2万，造成极为沉重的生命损失和公共卫生负担。 与其他恶性肿瘤类似，早期诊断能使肝癌患者获得更为有效的治疗，从而明显的改善预后。但是目前仍缺乏理想的肝癌早期诊断手段，甲胎蛋白(AFP)虽然在肝癌中有较高的特异性，但是其敏感性只有50-60%，并非肝癌早期诊断的理想标志物。 肿瘤患者外周血中可检测到肿瘤细胞坏死、凋亡所释放的ctDNA，由于其携带有与原发肿瘤组织相一致的分子遗传学改变，理论上可以利用ctDNA对肿瘤进行诊断，这一无创的“液体活检”(Liquid Biopsy)新技术已经成为当前肿瘤研究领域的热点之一。 与经典的组织活检技术相比，液体活检技术具有以下优点： 无创性，仅凭少量外周血标本即可完成检测，不会引起肿瘤播散; 实时性，可动态反应肿瘤细胞的遗传改变和演变进程，避免反复有创的组织活检; 全面性，反映的是体内肿瘤细胞的分子遗传信息的全貌，避免了瘤内异质性对组织活检结果的影响; 准确性，其所携带的分子遗传学信息来自原发肿瘤，具有高度敏感性和特异性。 DNA分子中CpG位点的甲基化是基因表达的重要调节因素，以往研究发现，与正常细胞相比，肿瘤细胞呈现出基因组整体甲基化水平降低和抑癌基因启动子CpG岛甲基化水平升高的趋势。 在同一类型的肿瘤细胞中可检测到稳定和一致的特征性DNA甲基化改变，作为肿瘤发生过程中的早期分子事件之一，常导致相应的抑癌基因失活，因此可作为肿瘤早期诊断的理想标志物。 但是，ctDNA在血液中的含量极微，每毫升血中仅有约20ng，并且混杂在更大量的正常游离DNA背景中，在这么微量的ctDNA中检测单个碱基的甲基化水平仍存在很多困难。 徐瑞华教授和张康教授研究团队首先从全基因组水平上对肝癌组织和正常血液DNA的485,000个CpG位点甲基化水平进行了比较，筛选出差异性最显著的位点;设计相应的锁式探针(Padlock probe)，对近两千例肝癌和正常人血浆中提取的微量ctDNA进行了甲基化PCR扩增和测序;确定了这些位点的甲基化水平后，进而通过大量的统计学分析和计算，并利用多种人工智能模拟的机器学习方法，最后分别筛选出10个和8个位点建立了诊断模型和生存预后模型。 该诊断模型在训练组715例肝癌患者和560例正常人中的诊断敏感性和特异性分别达到了85.7%和94.3%，在验证组383例肝癌患者和275例正常人中的诊断敏感性和特异性分别达到了83.3%和90.5%，均明显高于现有肝癌血清标志物AFP。并且该模型还能准确的区分肝癌患者和慢性肝炎(HBV/HCV)和脂肪肝患者，显示出在肝癌早期诊断中的巨大价值。 此外，该模型还能准确的反映肝癌患者的TNM分期、体内有无肿瘤残留、对治疗的反应以及有无复发等。而对1049例生存资料完整的肝癌患者，依据生存预后模型进行评分，低风险组患者的预后显著优于高风险组患者，显示出利用该模型可以准确预测肝癌患者的预后，有利于对不同的风险的患者进行更为个体化的治疗。 徐瑞华教授团队的这一成果是我国科学家在肿瘤甲基化液体活检领域发表的重要高水平论文，为肝癌的筛查、诊断、疗效监测与预后预测提供了新的有效手段。 我国是肝癌大国，全世界每年新发肝癌病例超过一半以上都在中国;广东又是肝癌大省，肝癌发病率和死亡率均居于全国前列，这一成果的进一步转化推广将极大的提高肝癌早期诊断的敏感性和准确性，有助于发现更多亚临床期的早期肝癌病例，还有利于开展更为有效的个体化治疗，对于提高肝癌患者的整体疗效具有重大意义，具有广阔的临床应用前景和巨大的社会经济效益。 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授为该论文的第一和共同通讯作者，美国加州大学圣地亚哥分校基因组医学研究所所长、生物材料和组织工程研究中心主任张康教授为共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心韦玮、骆卉妍副教授作为共同第一作者完成了该项目的主要工作，郭荣平教授、赵齐博士后为本课题做出了重要贡献。 中美科学家团队密切协作，以科学问题为导向，密切结合临床实践需要和我国国情，经过艰苦的探索，先后攻克了稳定提取微量ctDNA、提高重亚硫酸盐转化效率、靶向甲基化PCR扩增及测序、海量数据的统计学分析处理等一个个技术壁垒，成功完成了这一跨学科、跨国界的重大科技合作项目。 中美科学家们将继续密切合作攻关，力争将ctDNA甲基化标志物应用到其他的常见实体肿瘤，如肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等的筛查、诊断、疗效监测及预后预测等，为提高恶性肿瘤的早诊早治率，改善患者的生存预后，作出更为巨大的贡献。

口腔癌包括哪些? 口腔癌主要包括舌癌、颊癌、牙龈癌、腭癌、唇癌、上下颌骨癌、口底癌等。涉及到人体面颊、舌、唇、腭、口底和上下颌骨等重要器官，且极易发生颈淋巴结转移。口腔癌肿常会造成病人面部畸形，进食、言语等功能障碍，直至威胁生命。 口腔癌与哪些因素有关? 多数专家认为，口腔癌是多种病因与多种发病条件相互作用的结果。其中，抽烟、喝酒的不良习惯是导致口腔癌的罪魁祸首;其次，紫外线与电离辐射也是产生口腔癌的元凶;另外，不注意口腔卫生，为口腔内滋生和繁殖细菌或霉菌创造了条件，极易促使癌症的形成和发展;而锐利的牙嵴、残根以及不良修复体(如假牙)、咀嚼刺激性食品、喜吃烫食物等长期异物对口腔黏膜的刺激可诱发癌变;此外，机体免疫状态，精神及内分泌因素，遗传因素也是引致肿瘤的相关因素。 如何早期发现口腔癌? 一是口腔黏膜颜色变成白色、褐色或黑色，尤其是口腔黏膜变粗糙、变厚或呈硬结，出现口腔黏膜白斑、红斑。 二是嘴唇或口腔内肿块，口腔癌肿早期，仅表现为局部的小肿块，常常没有特别不适。 三是溃疡不愈。口腔溃疡的病程一般不超过两周，如果烧灼感、疼痛等症状超过两周仍不见好，需警惕口腔癌的可能。口腔癌常表现为溃疡的形式，四周边缘隆起，中央凹凸不平，并有坏死组织覆盖，疼痛明显。早期一般无痛或仅有局部异常摩擦感，溃破后疼痛明显，随着肿瘤进一步侵犯神经及周围组织，可引发耳部、咽喉痛或牙痛。 四是颈部肿块。这也是口腔癌常见的症状之一，口腔癌多向附近的颈部淋巴结转移，有时原发病灶很小，甚至症状还不明显，但癌细胞已转移至颈部淋巴结。因此，颈部淋巴结如突然肿大，需检查口腔。 最后是功能障碍。肿瘤可能侵犯张闭口肌肉和下颌关节，导致开闭口运动受限。 如何预防口腔癌? 防患于未然对于口腔癌的防治主要为病因学预防，预防口腔癌的主要措施是： 避免不必要的长时间光照，防止引发唇癌。 避免吸烟与喝酒。 戴假牙的病人及时修复不适的义齿，发现假牙下组织有疼痛、发炎，要及时就医。 平衡饮食，粗细搭配，合理营养，不喝、吃过烫的水与食物，避免刺激口腔组织。 及时处理口腔内的疾病，拔除残根、残冠(不能修复的牙)，配戴良好的假牙，不刺激组织。 养成良好的口腔卫生习惯，经常刷牙。 为什么戒除烟酒是预防口腔癌的重要措施? 除了肺癌以外，烟草也是口腔、口咽癌的公认致癌因子，也是喉咽癌的可能致癌因素。烟草中的致癌症因素主要是化学物苯芘，在整个上消化呼吸道中都可能致癌。嗜烟的人不仅易患口腔癌，而且在癌肿被治愈后继续吸烟，则发生第二原发癌的机会也大大增加。酒精本身并未证明有致癌性，但酒精可作为致癌物的溶剂，促使致癌物进入口腔、口咽黏膜，可损害肝脏，从而影响肝的化学解毒作用和生物转化作用;同时，大量饮酒者常出现细胞免疫的高度抑制。有资料显示，有烟、酒嗜好者，口腔癌的发病率是不吸烟也不喝酒者的15.5倍。因此戒除烟酒是预防口腔癌的重要措施。

导读Intro 经过两年随访，对于PD-L1高表达的肺癌患者：一线直接使用PD-1抗体Keytruda，生存期高达30个月；使用化疗，生存期只有14.2个月！ 再过三天，在我们的邻国日本，即将召开世界肺癌大会（WCLC）。大会作为全球最顶尖的学术会议之一，在肺癌治疗的领域将公布不少临床中取得的新进展，我们会持续关注。各位咚友也可以密切关注我们的后续报道，期待最新治疗信息。 今天，我们要和大家分享的是大会开幕前，默沙东公司公布的一项重要数据：著名临床试验Keynote-024的数据，更！新！了！ Keynote-024是默沙东公司针对PD-1抑制剂Keytruda开展的最早，同时也是规模最大的临床实验之一。早在2016年10月9号，其成果已经发表在全世界最顶级的医学杂志《新英格兰医学杂志》上。由于Keynote-024的临床数据非常优秀，美国FDA在2016年10月24号火速批准了Keytruda可以直接一线用于肺癌患者。 可以说，我们目前所得到的大部分对PD-1抑制剂疗效的第一印象，就是来源于Keynote-024。现在，这个重磅临床试验更新了数据，依然不负众望，取得了非常惊艳的结果： 经过25.2个月的随访，PD-1抗体Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。   临床设计 招募305名PD-L1强阳性的非小肺癌患者，PD-L1表达大于50%，排除EGFR和ALK突变。其中，154名患者接受Keytruda治疗，200mg，3周一次；151名患者接受化疗，化疗方案因人而异。 注意：这个临床试验规定，如果患者使用化疗无效或者进展，符合条件的可以接受Keytruda治疗。   临床数据 有效率方面：Keytruda组的有效率高达44.8%，化疗组只有27.8%，所以，Keytruda效果更好，具体如下： 无进展生存期（PFS）方面：Keytruda组的PFS高达10.3个月，化疗组只有6个月，Keytruda更好，具体如下： 总生存期方面：经过25.2个月的长期随访，Keytruda组的中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.5个月，Keytruda组直接翻倍。具体如下： 副作用方面：Keytruda组发生3级以上的副作用的比例是26.5%，而化疗组发生3级以上的副作用的比例是53.3%。 所以，简单总结：对于没有EGFR和ALK突变的晚期肺癌患者来说，如果PD-L1高表达，一线直接使用PD-1抗体比使用化疗药物有效率高，生存期长，副作用小！ 更多关于PD-1抗体在肺癌领域的研究进展，请参考：首次：PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布！ PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼   参与临床 聊完关于PD-1抑制剂又不负众望取得了非常惊艳的成绩，接下来我们还是得面对现实：由于PD-1抑制剂目前在国内仍未上市，购买及使用都有非常大的困难：价格高昂，使用经验不足。 对于这个问题，我们为各位咚友打通了尝试临床新药的唯一渠道：临床试验。 面对复杂病情，正确选择临床不仅可以免除高额治疗费用，关键时刻更是能通过临床新药大幅缓解病情：PD-1抑制剂对部分患者的神奇疗效我们曾为大家分享过。 目前，国内还有不少PD-1抗体针对肺癌患者的临床试验，感兴趣的肺癌患者欢迎联系我们，具体咨询咚咚助手，微信号：dondonglczs。 除了PD-1的临床试验以外，咚咚临床招募部分还为大家精选了更多值得关注与尝试的临床项目，包括多个癌种的多个项目。 目前最值得向大家推荐：肺癌EGFR突变患者，免费血液检测T790M突变的临床项目。参与这个项目后，通过血液检测即可判断EGFR一代靶向耐药后，是否存在继续服用三代靶向药的方案。T790M突变的肺癌患者通过这个检测，生存期甚至有望增加一年或更多！ 详情可参考：肺癌患者福音：200份耐药基因免费送，领完即止！（本项临床将于10月20日结束，仅剩7天。截止目前，完成报名的咚友超过130位，有条件参与的咚友不要错过这个免费的机会哦。） 此外，T790M突变的患者，还可通过咚咚肿瘤科参与对应临床：AST2818的临床试验，其疗效与安全性在目前公布的数据来看，都是非常优秀的。通过临床，也可省去高额的靶向药费用。详情请参考：肿瘤患者：这些临床都得看看，关键时刻能救命！ 除了以上临床，通过您还有更多的临床选择，包括肺癌，肝癌，食管癌，神经内分泌瘤，乳腺癌等等。详情请参考：这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 关于临床咨询，您可咨询我们的咚咚临床招募客服小青，微信号：dongdonglczs。 参考文献： [1]Martin Reck,, et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016. [2]WCLC2017, Poster: OA 17.06

  mTOR抑制剂，已经上市了好几个，最主要的就是：依维莫司、替西罗莫司，主要用于肾癌和乳腺癌。 然而，从原理上讲，这类药物应该具有一定的广谱性。因此，最近就有科学家尝试用替西罗莫司联合小剂量化疗，用于治疗复发转移的头颈部鳞癌，结果不错：治疗有效率42%，疾病控制率94%。 ‍ 复发转移的头颈部鳞癌，一般首选的治疗方案是爱必妥联合含铂的化疗，大规模数据统计显示，这个方案的有效率大约是36%左右，中位无疾病进展生存时间为5.6个月，中位总生存时间约为10.1个月。这个方案的副作用还是比较大的，3-4级较严重的副作用发生率超过80%。因此，急需研发新型的、更好的治疗方案。 这一次科学家相中的治疗方案是：mTOR抑制剂联合小剂量化疗，具体为——每3周为一个疗程，每个疗程的第1和第8天，患者接受化疗紫杉醇80mg/m2+卡铂 AUC=1.5，同时加上替西罗莫司静脉注射25mg。 ‍ 一共入组了39名患者，最终36名患者接受了上述治疗。27名男性患者，9名女性患者；口腔癌、口咽癌和喉癌为主；肺部转移、肝部转移以及骨转移最常见。24名患者未接受过系统治疗，11名患者已经一线治疗失败，1名患者已经二线治疗失败。 治疗的疗效方面：有效率为41.7%，疾病控制率为94%。HPV阳性与否似乎不影响疗效——4名明确HPV阳性的患者，3例部分缓解，1例疾病稳定；3名明确HPV阴性的患者，2名部分缓解，1名疾病稳定。 生存期方面：中位无疾病进展生存时间为5.9个月，中位总生存时间为12.8个月，似乎比历史数据（5.6个月，10.1个月）稍微好一些。 深入的基因突变检测发现：携带PI3KCA基因E545K突变、TSC1/2基因突变的患者，有效率更高、疗效持续时间更长。 当然，上述数据只是二期临床试验的小规模数据，目前三期临床试验已经启动，让我们静候佳音。 参考文献： [1]A Phase II Study of Temsirolimus Added to Low-Dose Weekly Carboplatin and Paclitaxel for Patients with Recurrent and/or Metastatic (R/M) Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC). Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2533-2538 [2]Vermorken, J.B., et al., Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in […]

  非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory agent，NSAID），比如芬必得、泰诺、阿司匹林、西乐葆、布诺芬等是非常常用的解热、镇痛药，常用于头痛脑热、以及风湿性疾病，也是我们常说的“感冒药”。 突然，科学家们发现非甾体类抗炎药，似乎还可以一定程度上抗癌。比如关于阿司匹林用于防治结直肠癌，咚咚肿瘤科已经做过多次的介绍和详细的解释，详见：最强抗癌“神药”：阿司匹林 今天，我们要介绍一个更劲爆的消息：有一种特殊的肿瘤，炎性肌纤维母细胞瘤，似乎可以被这些简单的“感冒药”控制的很好。 美国纽约的MARK A. HOFFMAN教授汇总了10例晚期全身转移的炎性肌纤维母细胞瘤患者，这些患者在手术、化疗以及激素治疗无效后，接受了非甾体类药物的治疗，这些药物包括：西乐葆、布诺芬、萘普生等。 其中9名患者实现了疾病完全缓解、肿瘤完全消失，另外1位患者肿瘤稳定。肿瘤完全缓解的病友中，疗效维持时间最长的病友达已到了4年。 以下是其中一位比较典型的病友的用药前后的CT图像，有图有真相： 为什么“感冒药”能抗癌呢？ 最主要的理由在于，很多非甾体类抗炎药，能对抗身体里的非感染性炎症，减少促癌因素。此外，西乐葆等药物是COX-2抑制剂，可以阻断免疫抑制细胞的生成，激活正向的、积极的抗癌免疫细胞的功能。因此，一直以来，学术界就有很多专家从理论上分析，西乐葆等药物，和阿司匹林一样，或许可以抗癌。 但是，这个规律也不是所有‍病友都适。事实上，已经开展了四五个著名的大型的三期临床试验，发现在目前已有的标准疗法基础上，加上西乐葆，并没有提高疗效。 CALGB 30801研究入组了312名局部晚期、晚期的非小细胞肺癌，接受标准化疗联合西乐葆或者联合安慰剂治疗，结果发现加上西乐葆，并没有提高生存期。甚至专门分析那些COX-2高表达的病人，西乐葆也没有提高有效率和生存期。 一项前列腺癌的研究入组了1245名患者，一组接受西乐葆联合标准的内分泌治疗，另一组接受标准的内分泌治疗。联合西乐葆没有提高生存期。 另一项纳入了561名晚期肺癌的三期临床试验，甚至入组的全部都是COX-2阳性的病人，依然是失败的。加上西乐葆并没有提高有效率或者延长生存期。 因此，广大病友还是要谨慎看待上述的小规模数据。或许，的确是存在极少数病友可以从西乐葆等“感冒药”中获得好处，但是目前医学界还不清楚，到底是符合什么样特点的人可以获得好处。 参考文献： [1]Complete remission of ALK-negative plasma cell granuloma (inflammatory myofbroblastic tumor) of the lung induced by celecoxib: A case report and review of the literature. ONCOLOGY LETTERS 5: 1672-1676, 2013 [2]Phase III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Trial […]

文章来源：与癌共舞订阅号 文章作者：与爱共舞   作为与癌共舞论坛的草根肿瘤患者以及家属，我们也常常需要看一些诊断报告、查找资料或者看看最新的医学期刊杂志的药物及临床试验的结果。而这些前沿的资料，有相当一部分是英文的，或者是带有英文缩写的数据，为了方便看懂以上资料，特整理些肿瘤常用的中英文对照翻译。因为本人非英语和医学专业，难免有不对的地方，请多包涵。 第一部分:常用肿瘤中英文对照 1、Ca：癌症：cancer的简写即恶性肿瘤; 2、chemotherapy： 化学治疗; 3、Mx：远处转移存在与否不能确定; 4、M0：远处转移不存在; 5、M1：远处转移存在; 6、MST(Median Survival Time)：中位生存期; 7、MR：好转; 8、NSCLC(Non-small-cell carcinoma )：非小细胞肺癌; 9、SCLC(Small CellLung Cancer，SCLC)：小细胞肺癌; 10、SCC(squamous cell carcinoma)：鳞状细胞癌; 11、SCC：鳞状细胞癌抗原; 12、G， Grad 肿瘤细胞分化程度; 13、–G1，即高分化，细胞分化程度较好。一般来说，G1的肿瘤细胞分裂速度较慢; 14、–G2，即中分化，细胞分化程度居中; 15、–G3，即低分化，细胞分化程度较差。肿瘤细胞分裂速度较快; 16、EGFR表皮生长因子受体：(Epidermal Growth FactorReceptor); 17、VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)：血管内皮生长因子; 18、WBRT(Whole Brain RadiationTherapy)： 脑放疗; 第二部分：肿瘤客观疗效评定标准缩写： 1、Qol(Quality of life):生活质量; 2、RFS(Recurrence free survival)：无复发生存期; 3、CR(Complete remission)：完全缓解; 4、PR(Partial remission)：部分缓解; 5、SD(stable disease)：病情稳定; […]

  国庆刚过，本着每逢佳节胖三斤的原则， 想必大家肚子上的米其林也一定有所升级。 不过变胖也就罢了，吃出病来才真·糟心。 那些年一起喝过的酒，撸过的串儿， 最后可能在不知不觉中都变成了——痛风! 这可绝对不是抓马，正值世界镇痛日， 默小编来说说痛风那些事～   有一种痛叫做 关节不可承受之痛 每个夜晚都让你蓝瘦香菇 啊～多么痛的领悟～ 　　定义：血中尿酸含量过高(高尿酸血症)而导致尿酸盐结晶沉积在关节内的痛性关节炎疾病 不想得痛风? 省“吃”和减“重”! 虽说唯有美食与爱不可辜负 但不是你想吃，想吃就能吃   病因：血液里本身存在少量尿酸，而机体还可将食物中的嘌呤转化为尿酸。当肾脏不能足够清除尿液中的尿酸时，血中尿酸便会异常增高导致痛风。此外，某些癌症、血液疾病和慢性肾脏病也会引发痛风。 可万一不幸中招 痛风发作怎么破? 忍得了一时，忍不了一世 及时治疗“药药”切克闹 转眼正是贴秋膘的季节 默小编在这里奉劝各位读者 食用海鲜和酒类一定要适度 毕竟胡吃海喝一时爽，到时痛风无处藏  

导读Intro 前言KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变，多个靶向药前赴后继全部失败，包括昨天礼来的三期临床试验，不能延长OS——不过，PD-1抗体和TCRT细胞治疗已经看到了希望！   最近几天，肺癌患者经历了冰火两重天： 10月9号，美国FDA授予第三代EGFR抑制剂AZD9291突破性药物地位，EGFR突变患者有望一线直接使用，有效率高达80%，无进展生存期18个月。 10月10号，礼来宣布：在一个有453位KRAS突变肺癌患者参与的三期临床试验中，其抗癌新药Abemaciclib不能改善患者的生存期，上市希望不大。   KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。 曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼…… EGFR的抑制剂已经开发到第四代了，KRAS还没看到有希望的靶向药。 尤其可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者患者都有KRAS突变，这就意味着，这些患者几乎没有靶向药可用，生存期比较短。 所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望，还是有一些值得期待的新药和新疗法。   国产靶向药：BGB-283 今年召开的AACR年会，公布了一项来自中国的临床试验数据，新型抗癌药BGB-283数据惊人： 对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%； 对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%； 对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。 具体临床数据如下图： BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒，给更多患者带来福音，百济神州，加油！   免疫治疗：PD-1抗体和细胞治疗 针对KRAS突变，有一些非常值得关注的免疫治疗药物和技术，包括最火爆的PD-1抗体药物和TCRT细胞治疗技术。   1：PD-1抗体用于KRAS肺癌 2015年的权威临床数据显示[1]：KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下图： 2017年的ASCO年会，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，公布了更详细的临床数据： KRAS和STK11/LKB1都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%； KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%； KRAS突变，STK11/LKB1和TP53都不突变的患者，有效率21.3%。 所以，以上这些数据提示：对于肺癌患者来说，KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好；而其他KRAS突变的类型，疗效还可以。   2：PD-L1抗体用于KRAS肠癌 在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验。 招募23位MSS的肠癌患者，其中22位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。 4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。具体数据如下图： 3：针对KRAS的免疫细胞治疗技术 2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小。 另外，他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR，目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作，可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。 期待更多针对KRAS的研究，我们还会继续关注。 参考文献： [1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell […]

  EGFR突变的非小细胞肺癌患者，有很大的脑转移概率： 有25%的患者确诊的时候就已经合并了脑转移； 超过1/3的病人会在服用第一代靶向药的过程中出现脑转移，从而判断为耐药，无奈只能升级靶向药或者更换为化疗； 而在整个疾病进程中，只有不到40%的病人不会出现脑转移。 合并脑转移的EGFR突变的非小细胞肺癌患者，可选的治疗包括：放疗（尤其是以伽马刀等为主的立体定向放疗）、靶向药（第三代靶向药AZD9291、抗血管生成的靶向药贝伐单抗等）、化疗（培美曲塞）等。 在所有的EGFR靶向药中，能透过血脑屏障的药物有特罗凯、AZD9291以及AZD3759，其中AZD9291是已经上市的药物里穿透脑子最强大的EGFR抑制剂，而AZD3759尚未上市，初步临床试验提示，其透过血脑屏障的能力甚至强于AZD9291。 但是，有部分病友就说了，AZD9291一个月5万多，用不起；AZD3759没上市，拿不到；病人有出血史，贝伐不敢用；那么，我们还有什么能用的么？是不是只能用特罗凯！ 是，也不是——因为，特罗凯也有不同的用法呀。最近脑洞很大的外国人，就开发了一种“奇葩”的脉冲式给药方式。 一般而言，特罗凯是150mg每天一次，就这个剂量，还有一部分病友无法耐受皮疹或者腹泻而被迫减量的。 但！是！每天150mg特罗凯口服，大约只有3%左右的药物能进入脑部，太少了，完全不足以控制脑转移。 ‍怎么办？！试一试脉冲式给药！每周7天，前两天每天吃1200mg（常规剂量的8倍），后续的5天每天吃50mg（常规剂量的1/3）；如此循环往复。 疗效和安全性如何呢？美国排名第二的癌症医院，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Kathryn C. Arbour教授入组了19名患者，试了试。 入组患者的基线特征：平均年龄61岁，13人是L858R突变，6人是19缺失突变，有6人已经打过化疗无效。 接受了这种脑洞大开的脉冲式特罗凯治疗后：全身病灶的有效率是74%，脑转移的有效率是75%，而控制率超过80%。中位无疾病进展生存时间为9.7个月。 ‍ 我知道，大家还非常关心副作用的问题，常规剂量8倍，连用2天，这会不会扛不住？不过令人高兴的是，副作用似乎是可以耐受的。没有出现4-5级严重的副作用，19个人里只有如下几个3级的副作用：2个皮疹、1个腹泻、1个ALT升高、2个胆红素升高、1个头晕。基本都是可控的、常见的副作用。 参考文献： Twice Weekly Pulse and Daily Continuous-Dose Erlotinib as Initial Treatment for Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Lung Cancers and Brain Metastases. Cancer 2017; DOI: 10.1002/cncr.30990

  肿瘤突变越多，就能产生更多的异常蛋白质；这些异常的蛋白质，就越来可能被免疫系统所察觉——哎呦，身体里怎么有异常的东西出现了，快过去看看，是不是有细胞造（癌）反（变）。 这也是为什么，我们推荐想接受PD-1抗体治疗的病友，先测一下MSI和TMB。 MSI，就是微卫星不稳定性。MSI阳性意味着癌细胞内修复基因突变的机制缺陷了，癌细胞内基因在复制的时候如果出错就不能被修正了，因此就会产生更多的基因突变。 TMB，则是直接检测肿瘤组织中突变的数量，到底突变了几个基因，还是几十个基因，还是几百上千个基因，是一个非常量化的指标。 不过，虽然MSI和TMB检测已经比较成熟，但是接受这类检测的病友并不多——因为很多病友没有足够的组织切片。因此，最近一两年，越来越多的技术力量集中于利用血液标本进行基因突变个数的检测。 近期，加州大学圣地亚哥癌症中心的Yulian Khagi教授发表了一篇重要的研究成果，对血液来源的标本，进行二代测序，锁定其中的54-70个最重要的癌基因，看看到底有多少个突变，从而来预测这些病人对PD-1抗体的疗效。 他们把突变分成两类，一类是非常明确的致癌的突变，比如EGFR L858R突变，比如KRAS G12D突变等；一类是意义未明的突变，也就说虽然癌基因上有了某个突变，但是这个突变到底和癌症有没有关系不确定——他们发现，不管是意义未明的突变个数，还是总的突变个数，趋势是一样的，突变越多，PD-1抗体疗效越好。 该研究小组一共入组了66位各种癌症的病友，对其血液样本中的DNA进行了检测，发现其中63人至少含有1个突变，中位的突变数量是3个。29%的病友携带超过3个意义未明的突变，33.3%的病友携带超过6个总突变。因此，该研究小组就把超过3个意义未明的突变、或者超过6个总突变，称为“突变较多“的病友；反之，称为”突变较少“的病友。 突变较多的病友，PD-1抗体的获益比例（肿瘤完全缓解+肿瘤部分缓解+肿瘤稳定超过半年），大大地高于突变较少的病友；分别是45%和15%，3倍之差！ ‍ 生存期差异也很明显，对于PD-1抗体‍获益的人群，突变较多的病友中位无疾病进展生存时间是23.2个月，而突变较少的病友只有11.7个月，生存期差1倍以上。总生存期方面，突变较多的病友中位总生存期尚未达到，而突变较少的病友中位总生存期只有10.72个月。 而对于PD-1抗体治疗无效的人群，突变多少对生存期就没啥影响了。 因此，未来不断优化以后，血液基因检测突变的个数，或许将成为一种有用的预测PD-1抗体疗效和生存期的好办法。当然，还需要进一步技术优化和扩大样本量研究。 参考文献： [1]Hypermutated Circulating Tumor DNA: Correlation with Response to Checkpoint Inhibitor–Based Immunotherapy. CCR. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1439 [2]Kowanetz M, Zou W, Shames DS, Cummings C, Rizvi N, Spira AI, et al. Tumor mutation load assessed by FoundationOne (FM1) is associated […]

一、胸腔积液的诊疗介绍　………………. P2 二、恶性胸腔积液(MPE)诊断与治疗专家共识　………….P3 三、恶性胸腔积液诊断与治疗现状及进展　……………. P6 四、遏制非小细胞肺癌恶性胸腔积液有新招　………….. P8 一、胸腔积液的诊疗介绍 胸腔积液：任何原因导致胸膜腔内出现过度的液体称胸腔积液。 分类： 性质分类 漏出液、渗出液、脓胸、血胸、乳糜胸。 病因分类 肺梗死、血管瘤破裂、胸导管破裂受阻、食管疼;全身性：低蛋白血症、肝肾病综合征;其它疾患：腹膜透析、粘液性水肿、放射反应;创伤性：胸部手术后、胸部外伤。 今天我们主要从呼吸相关的胸腔积液进行讨论 胸水的发生机制 健康人的胸膜腔壁层与脏层胸膜之间存在着一个潜在的腔隙，其中含有少量润滑液，大约30~50ml。过去认为每天有数升胸腔积液循环于胸腔。近年研究证实，在正常情况下每天产生100~200ml胸液。 胸腔积液形成的主要原因 胸内淋巴系统引流障碍：壁层胸膜小孔被堵塞，纵膈淋巴结受压或淋巴管栓塞，以上两者同时存在。 临床表现 结核性胸膜炎：多见于青年人，常伴结核中毒症状;肺癌转移：多发生于中年以上患者，其它症状不典型;感染性积液：常伴有胸痛及发热;漏出性积液：常伴有胸痛及发热;漏出性积液：心力衰竭症状、低蛋白的表现 也可根据积液的性质和量的不同而不同，积液<300 ml，可无症状;中等量或大量时呼吸困难明显，患侧呼吸运动减弱，语颤消失，积液叩诊实音，听诊呼吸音减弱或消失，纵隔移向健侧;大量积液时纵隔脏器受压，心脏呼吸困难更加明显。 胸水的常规检查 包括胸水外观、胸水的PH、胸水细胞 胸水生化 蛋白质、类脂、葡萄糖、酶、淀粉酶、腺苷脱氨酶(ADA) 免疫学检查 结核性与恶性胸腔积液时，T淋巴细胞增高;尤以结核性胸膜炎为显著可高达90%，且以T4(CD+4)为主;恶性胸腔积液中的T细胞功能受抑，其对自体肿瘤细胞的杀伤活性明显较外周血淋巴细胞为低，示恶性胸腔积液患者胸腔内局部免疫功能呈抑制状态。 与肿瘤分子靶向治疗有关的检查 胸水游离DANA进行EGFR/KRAS/BRAF/PI3K等基因突变检查;胸水中的肿瘤细胞进行免疫组织化学ALK的D5F3检查;用比较基因组杂交技术(FISH)进行ALK/ROSI/C-MET融合突变的检查。 胸膜活检 经皮胸膜活检对鉴别有无肿瘤及判定胸膜肉芽肿性病变有一定帮助;拟诊结核病时，活检标本除作病理检查外，尚可作结核菌培养;脓胸或有出血倾向者不宜做胸膜活检，必要时可经胸腔镜进行活检。 若胸膜病变范围较广，使葡萄糖及酸性代谢产物难以透过胸膜，可使葡萄糖含量较低，提示肿瘤可能广泛浸润， 目前诊断金标准是B超，B超的胸水定位。但在B超在拿不准的情况下，进行CT检查。 已经诊断明确后就应该针对不同的情况进行治疗 少量胸液一般不必抽液或仅作诊断性穿刺;抽液后可减轻毒性症状，体温下降，有助于使被压迫的肺迅速复张;可解除肺及心、血管受压，改善呼吸，阻止纤维蛋白沉着与胸膜增厚，使肺功能免受损伤;大量胸液者每周抽液2-3次，直到胸液完全吸收。或置管持续引流。 结核性胸腔积液的糖皮质激素的使用 可减少机体的变态反应及炎症反应;改善毒性症状，加速胸液吸收，减少胸膜粘连或胸膜增厚等后遗症;但亦有一定不良反应或导致结核播散，故应慎重掌握适应症。 脓胸 指由各种病原微生物引起的胸膜腔感染性炎症，同时伴有外观浑浊，具有脓样特征的胸腔渗出液;细菌是脓胸的最常见病原体;大多数细菌性脓胸与细菌性胸膜炎未能有效控制有关;少数脓胸可由结核菌或真菌、放线菌、奴卡菌所致。 恶性胸腔积液 以渗出性胸膜炎最为常见;中老年胸腔积液(尤其是血性胸液)应慎重考虑恶性病变与恶性肿瘤(如肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等)向胸膜活纵隔淋巴结转移，可引起胸腔积液;肿瘤累及胸膜，使其表面通透性增加，或淋巴引流受阻，或伴有阻塞性肺炎累及胸膜，均可引起渗出性胸腔积液;偶因胸导管受阻，形成乳糜胸。 肺癌胸腔积液 全身化疗对于部分小细胞肺癌所致胸腔积液有一定疗效;纵隔淋巴结有转移者可行局部放射治疗;在抽吸胸液后，胸腔内注入包括阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素、硝卡芒芥、博来霉素等在内的抗肿瘤药物，是常用的治疗方法，有助于杀伤肿瘤细胞、减缓胸液的产生，并可以引起胸膜粘连。 二、恶性胸腔积液(MPE)诊断与治疗专家共识 几乎所有类型的恶性肿瘤发展至晚期均会出现恶性胸腔积液(MPE)。近期，我国“恶性胸腔积液诊断与治疗专家共识”公布，其由施焕中教授发起，经过我国20多位著名专家多次修改，历时半年多才最终定稿。该共识汇聚了文献精华和专家经验，对恶性胸腔积液的临床诊断和治疗具有指导意义。 诊断：病理学检查是金标准 确定MPE诊断的“金标准”仍是在胸水细胞沉淀中找到恶性细胞，或在胸膜活检组织中观察到恶性肿瘤的病理变化。 临床表现 可作为诊断MPE的重要线索。大部分MPE患者有临床症状，但约25%患者可表现为无症状，经体检或胸部X线检查偶然发现。 影像学检查 大多MPE患者胸部X线检查均能观察到中等量至大量胸水，一般为500-2000ml,约10%患者表现为大量胸水，约15%患者胸水<500 ml。计算机断层扫描( CT)有助于发现少量MPE，判断是否伴有纵隔淋巴结转移，对潜在肺实质病变进行评估。磁共振成像(MRI)对MPE的诊断价值有限，但可能有助于评估肿瘤侵袭纵隔或胸壁范围。初步研究显示，氟脱氧葡萄糖正电子发射CT扫描对MPE具有良好预测价值，但有待更多循证医学证据支持。 […]

问问家里的年轻人：最近一周睡眠怎么样?有没有熬夜? 得到的答案大部分可能都是：有。 甚至有些上年纪的人也没能完全逃离「熬夜」的魔爪。 然而，熬夜，尤其是不规律的作息，会给身体带来一系列的损害。 人体内有一个无形的「时钟」，约 24 小时一个循环，会根据环境的明暗来调节入睡和醒来的时间。 现在，不熬夜的理由，又多了一个：最新研究表明，熬夜扰乱了「生物钟」还会增加患癌风险。   熬夜扰乱生物钟 患癌风险增加 科学家将老鼠分为两组，一组老鼠接受正常的光照，另一组老鼠接受更多的明亮光线，比喻熬夜带来的生物钟紊乱。 结果发现：多接受明亮光线(扰乱生物钟的)的小鼠肿瘤生长更快，且肿瘤的恶性程度(侵袭性)更高! 这是因为生物钟紊乱，导致两个肿瘤抑制基因受损，进而刺激肿瘤生长。   这事儿 是基因说了算   肿瘤的发生，由一对「孪生兄弟」控制：原癌基因和抑癌基因。 原癌基因，顾名思义，就是可能激起细胞癌变潜能的基因。 抑癌基因，又称肿瘤抑制基因，是「好东西」，可以抑制肿瘤产生。 其实，人体内原癌基因和抑癌基因都是人体内正常的基因，具有很重要的生理功能。 但是，当人体受到「致癌」因素的影响，比如不健康的生活方式、接触化学致癌物质等，原癌基因就有可能被激活，抑癌基因也有可能丢失，癌细胞也就产生了。 刚刚提到的最新研究，就是熬夜这个不良习惯导致抑癌基因的功能变弱了，从而促进了肿瘤的发生。   千万别让家人再熬夜   可能大家会有疑问，在老鼠上的研究是否适合人体。 其实之前就有大规模的人群研究，已经证明生物钟紊乱会增加患癌风险。 比如加拿大就有一项研究表明： 夜班工作达 30 年以上的女性，患乳腺癌的几率增加两倍。 其实，熬夜还会产生一系列其他的健康问题，比如有研究就表明，经常上夜班容易「伤心」。 波士顿科学家用 30 年来研究 19 万例既往身体健康的护士，最终发现长时间轮值夜班的护士会增加冠心病风险。 睡眠时间较短的人，容易患冠心病、脑卒中等疾病。 熬夜还会引起视力下降、记忆力下降、头痛、失眠、皮肤受损、容易抑郁等等，还可能降低免疫力，导致更容易患其他疾病。   有办法消除熬夜伤害吗? 经常熬夜，之后补一觉能补回来吗? 要非常残忍地说……真的不能。 如果经常熬夜，总靠白天补觉，容易导致生物钟紊乱。如果体内激素分泌出现紊乱，就可能会引起失眠和前面提到的心血管疾病、肥胖和糖尿病等代谢疾病。 那还要不要补觉了?要! 补觉肯定会比完全不补好。补觉时，睡眠效率比正常睡眠还要高。 如果偶尔一晚上没睡觉，引起的记忆力、认知功能的下降等问题，都可以通过白天的休息得到恢复。 对于医生、护士等经常需要上夜班的人来说，也有几个建议可供参考： 尽量减少轮班改变的次数。 尽量按照顺时针的时间顺序倒。 注意调节光照。 对生物钟影响最大的环境因素是光照，不论是自然光还是人造光差别都不大。 所以，上夜班时要保证有足够强的光照。等到了白天可以考虑使用黑色墨镜、眼罩等工具，来模拟亮暗循环颠倒的环境。 […]

  昨天，一条新闻席卷了整个医药圈： 中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》文件，针对药品创新、临床审批等一系列问题作出了指导性意见。 为什么一条“拗口”的政策可以传遍医药圈，“药品创新”、“临床审批”成了它的关键词。 新的政策如果真能逐条落实，可以堪称为最近一二十年内医药行业最猛烈的变革，也将大大推动新药、新技术在临床中的实践。 今天，我们想和大家聊聊肿瘤治疗的“中国速度”。咚咚肿瘤科在“中国速度”中，同样做着自己的努力：在咚咚肿瘤科，咚友们有机会参与抗癌新药的临床试验，正确的选择可以帮助你更好的击败病魔！   临床试验：开启了抗癌的“中国速度” 2016年8月，南方周末的一篇推文：自制危险“救命药”：如果不吃，可能就是等死，刷爆了朋友圈。 它记录了一个血肉丰满的抗癌“地下世界”，也把中国肿瘤医疗曾面临的困境清晰的呈现在所有人眼前：漫长的临床审批期将可以救命的抗癌新药统统挡在国门之外，“原料药”成了所有人心照不宣的秘密。 2992、4002、9291……这些代码相信经历过的咚友一眼就能认出它们。 所幸，患者们没有等太久。 随着国家对肿瘤医疗的不断重视，过去一些不可及的药物在今年已经逐渐进入了患者们的视野，展示了肿瘤医疗进展的“中国速度”： 奥希替尼（AZD9291）、阿法替尼（2992）通过特殊的药品审批政策，结束了漫长审批与临床实验过程，得到中国地区上市批准，积极筹备慈善赠药计划；同时，多种国产创新靶向药也正在开展临床实验，为患者提供更多选择。 抗癌新药PD-1抑制剂通过审批，大规模开展临床试验；国产PD-1抑制剂也同样进展迅速，正如火如荼的进行研究与临床试验。 所有的这些新药，都有这么一个关键词：“临床试验”。 临床试验，决定了抗癌药物的更新速度，临床实验的药物，也基本代表了未来将上市的新药大全。 因此，国内外几乎所有的专家，对于目前治疗方案不明确或参与临床可能会明显受益的患者，都会积极推荐参加临床试验。   咚咚临床招募计划：癌症患者的制胜绝招 我们曾在咚友抗癌故事（了不起的国产抗癌药）中，引用过狄更斯的这么一句话：这是最坏的时代，也是最好的时代。 确实如此，面对汹涌癌情，我们发现了更多更好的抗癌新药。临床实验是这些新药最好，也是最安全便利的使用渠道。 咚咚临床招募计划是咚咚肿瘤科建立在国内众多临床上，对临床试验进行筛选推荐建立的免费临床平台。通过这个平台，我们筛选出一系列可能为各位咚友争取更好疗效的临床实验，为咚友提供免费的临床试验入组服务。 自2016年10月以来，我们陆续推荐并开启了包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌、乳腺癌等癌症的招募工作，为大家开辟了权威临床招募的渠道，得到了非常多咚友的支持。也帮助了不少咚友成功入组临床试验，包括国产第三代EGFR抑制剂——AST2818、肝癌明星靶向药E7080、PD-1抑制剂Opdivo、肿瘤患者全基因检测等等。 目前，咚咚临床招募计划对肺癌患者设置了多个临床试验。在肺癌治疗的各个阶段，都有值得参与的临床，可能提供更好的治疗。 1：T790M突变免费血液基因检测 T790M突变是EGFR一代靶向药耐药后大概率出现的继发突变，约50%-65%的耐药患者会产生这个耐药突变。 对于这个突变，药厂们开发了新一代的EGFR靶向药——第三代EGFR靶向药，对T790M突变的患者而言，有效率可达惊人的近90%。 因此，我们推荐所有EGFR突变的肺癌患者都可以尝试T790M基因的检测。这可能是通往病情缓解最佳的道路。 2017年9月27日，咚咚招募平台开启了T790M基因检测的临床实验，通过血液检测，您可以免费确定T790M基因突变情况，并获得我们针对您检查结果的相应解读。 详见文章：肺癌患者福音：200份耐药基因免费送，领完即止！ 截至10月9日16:00，我们从收到的300余份资料中，筛选出了125名符合入组条件的患者，目前已提交至检测方进行审核。 距离我们10月20日的截止日期，还剩10天时间。T790M基因免费检测名额剩余75名。尚未联系咚咚小助手报名参与的咚友们，也可抓紧最后机会！一旦本次临床试验人选最终确定且达标，我们届时将关闭报名通道。 报名方式：将报名相关资料提供给咚咚助手小蓝（扫描下方二维码即可添加微信好友），并告知手机号码、邮箱及所在城市，我们会记录并积极审核。 2：第三代EGFR抑制剂——AST2818（艾氟替尼） AST2818（艾氟替尼）是由上海艾力斯医药科技有限公司研制的第三代EGFR抑制剂。对于这个临床试验，各位咚友可以与上一个临床试验——T790M基因的检测共同进行。 T790M突变的患者对第三代EGFR抑制剂的应答十分令人满意。除了AST2818外，第三代EGFR抑制剂还有大名鼎鼎的奥希替尼（也就是我们熟悉的AZD9291）。目前，奥希替尼已在国内上市，售价为5.1万人民币/盒，具有赠药政策。 目前，AST2818正在进行一期临床试验，根据咚咚获悉的临床效果来看，AST2818的效果及副作用都十分理想，未来我们将进行详细报道。 了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 了不起的国产抗癌药(2)：两个月，肺部肿瘤消失，脑部肿瘤缩小！ 参与临床方式：添加临床招募客服：咚咚助手小青（微信号：dongdonglczs），获得进一步招募信息。 3：PD-1抑制剂：Opdivo、 百济神州 对于EGFR突变的患者而言，靶向药是他们最优选择。咚咚临床招募计划也准备了两个临床帮助服用靶向药的肺癌患者。 对于EGFR未突变的患者就没有临床福利了吗？答案是否定的。 对于EGFR未突变的患者而言，我们准备了“神药”PD-1的临床试验。包括BMS公司生产的Opdivo以及百济神州生产的国产PD-1，均在我们的临床列表当中。 您也可以添加临床招募客服：咚咚助手小青（微信号：dongdonglczs），获取进一步招募信息。 目前，针对肺癌患者的临床招募就是以上三个计划。事实上，我们准备的临床计划已经涵盖了大部分肺癌的治疗方案。通过咚咚临床招募计划，无论是EGFR突变的肺癌患者或是EGFR未突变的肺癌患者，都可参与到适合的临床中，接受临床治疗。 由于篇幅所限，本篇文章仅介绍了有关肺癌的临床招募计划。 想了解更多癌种的招募计划，您可以添加临床招募助手：咚咚客服小青（微信号：dongdonglczs），获取更多资讯。 咚咚肿瘤科始终将患者的需求放在核心位置，对于这些难能可贵的临床试验机会，我们也坚持做到密切跟踪报道，从筛选结果跟进、病例资料准备、方案最终确定等，任何您需要的时刻，咚咚肿瘤科始终陪在您的身边！ 咚咚再次感谢您的参与和信任，我们会继续努力，为更多的患者服务、争取更多福利和特权，只要我们的微小烛光，能传递到你们手中化作温暖，能在某些人身上的真正地发光发热、驱散癌魔时，我们都将不遗余力、一直坚持下去！

  地西他滨，是最常见的DNA甲基转移酶抑制剂（关于这个概念，咚咚肿瘤科已经做过多次科普，详见：PD-1联合治疗的新宠：表观遗传药物）。 最近关于这个药物的新闻有点多：前不久，解放军总医院（301医院）刚刚宣布了PD-1抗体联合地西他滨治疗经典型霍奇金淋巴瘤的初步结果——10例对PD-1抗体耐药或者无效的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，3例出现完全缓解、1例部分缓解、5例疾病稳定；9例未使用过PD-1抗体的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，5例出现完全缓解、3例部分缓解、 1例疾病稳定。 近期，301医院又在国际著名的学术杂志《oncoimmunolgy》上公布了一项地西他滨联合化疗，治疗复发难治的卵巢癌的数据。一共入组了55位铂类耐药的复发难治的晚期卵巢癌，接受小剂量地西他滨联合剂量缩减以后的化疗（卡铂+紫杉醇），此外部分病友还接受了免疫细胞回输治疗。 结果显示，一共有52位患者完成了治疗，其中40位患者接受了小剂量地西他滨（7mg/m2）联合化疗的治疗，另外12位患者还接受了免疫细胞回输治疗。前者的有效率为22.5%，疾病控制率为70%；后者的有效率为58.3%，疾病控制率为100%——全部病友捆在一起计算，有效率30.77%，疾病控制率76.92%。 生存期方面，中位无疾病进展生存期为4-6个月，中位总生存期为13-16个月；从这个小规模临床数据中可以看到，免疫细胞治疗的加入，可以一定程度延长生存期。 为何小剂量地西他滨会有如此不俗的疗效呢？既往的研究提示，小剂量地西他滨可以刺激免疫系统！ 具体而言就是，小剂量地西他滨可以促进抗癌的干扰素γ阳性的T细胞的分化、发育，同时提高细胞毒性T细胞对癌细胞的杀伤力。 ‍ 此外，还有研究显示小剂量地西‍他滨，可以让病人身体里的T细胞的种类更丰富，抗癌的“兵种”更多样。 此外，在一项纳入了15名其他治疗失败的‍肝癌临床试验中，低剂量地西他滨（6mg/m2，连续用5天，休息16天）同样取得了不俗的疗效：1例患者肿瘤完全缓解，6例患者疾病稳定，总的疾病控制率为47%，中位无疾病进展生存时间为4个月。   参考文献： [1]The safety, efficacy, and treatment outcomes of a combination of low-dose decitabine treatment in patients with recurrent ovarian cancer. Oncoimmunology. 2017 May 17;6(9):e1323619. [2]Increased IFNγ+ T Cells Are Responsible for the Clinical Responses of Low-Dose DNA-Demethylating Agent Decitabine Antitumor Therapy. Clin […]

  抗血管生成的药物，已经上市了很多了：大分子的单抗，有贝伐单抗、雷莫芦单抗等；小分子的抑制剂更多，有卡博替尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、阿帕替尼等…… 这些药物设计的初衷，是让供应肿瘤的血管被阻断，从而在微观层面上“饿死”癌细胞。有些病友寄希望通过调整饮食甚至辟谷绝食等手段，从宏观层面上，饿死肿瘤，则是大错特错，肿瘤没饿死，病人自己先饿成了恶液质，危在旦夕。 然而，最近，一项十多年的研究表‍明，小剂量的抗血管生成药物，在使用后的一小段时间里，可以让血管正常化。 血管正常化（vascular normalization），这个概念最初是由美国三院院士、哈佛大学Rakesh K. Jain教授提出，并一步步证实的。原来，相比于供应正常组织（比如脑子、肺、肝脏、心脏等）的血管，供应肿瘤的血管是明显异常的，从血管的外形、血管的直径、血管的分叉以及血管的功能，各个方面都是明显不一样的，是一个奇葩的“丑八怪”。 见上图，左边是正常组织的血管，规律整齐；右边是肿瘤的血管，横七竖八、东倒西歪。 Rakesh K. Jain教授团队发现，加入抗血管生成药物以后，尤其是小剂量使用的时候，可以让肿瘤血管在最初的几天里，一点点恢复正常；用药时间长了，或者剂量大了，才会导致肿瘤血管被完全阻断。 血管恢复正常，有什么好处呢？好处多着呢： 血管恢复正常了，药物更容易进入到肿瘤里，没有血管了，药也进不去呀； 血管恢复正常了，抗癌的免疫细胞更容易爬进去，更好地发挥抗癌作用； 血管正常化了，氧气更容易进去，这样放疗的效果也会更好。 这就是为什么，抗血管生成的药物一般都要和化疗药一起用；同时，PD-1抗体等免疫治疗联合抗血管生成药物，疗效也更好。 美国放射肿瘤学年会（ASTRO）上，中国医学科学院肿瘤医院的王绿化教授和浙江省肿瘤医院的陈明教授，发布了一项有‍趣的研究成果：局部晚期非小细胞肺癌患者，在接受小剂量抗血管生成药物持续用药5天后，再安排同步放化疗，疗效似乎更好！ 从2012年11月到2015年6月，共有73名符合条件的患者入组。所有患者接受顺铂+依托泊苷化疗，联合60-66Gy的放疗，同时在每个放化疗开始前5天，持续泵注小剂量抗血管生成药物。 67名患者可以评估疗效，大多数都是鳞癌患者，有效率为76.1%（历史数据大约是60%-70%），中位总生存期‍为34.7个月，3年生存率为47.7%（历史数据均在40%以下）。 这项研究让国际同行非常感兴趣，被评选为本年度ASTRO最佳研究（Best of ASTRO）之一。目前在同步放化疗基础上，加上小剂量抗血管生成药物，对比加上安慰剂的三期临床试验，正在策划和安排中。 小剂量抗血管生成药物，短期内使用一段时间，让肿瘤血管恢复正常，然后加上放化疗、免疫治疗等其他治疗，似乎是未来值得探索的一种方向。 参考文献： [1]Normalizing Tumor Microenvironment to Treat Cancer: Bench to Bedside to Biomarkers. J Clin Oncol 31:2205-2218 [2]ASTRO2017.