所有的癌症病友，不管性别、年龄、职业、家庭、家庭关系，几乎都遇到过这样一类人： 他们可能是你办公室的同事，他们可能是你的同乡，他们可以是你微信或QQ群里的病友，可能是你的大学校友，可能是隔壁老王那个电大毕业的侄子……总而言之，他们是与你有或近或远的社会关系、关心或不关心你的病情、出于好意或者另有企图的“朋友”，他们并不是专业的肿瘤医生，但是他们经常会给你介绍或者推荐治疗方案。 “前年，我大姨夫就是得的肺癌，晚期了，医院都不给治了，后来跋山涉水、踏破铁鞋，到一个XXX村/XXX寺/XXX道观/甚至是XXX大桥下，找个了XXX大师，开了一幅XXX药，效果挺好，现在还活的挺好，要不要试一试？”同事甲，在办公室里与一位癌友家属闲聊。 “前两个月，我做完放化疗，感觉免疫力低，乏力、没有精神，打了日达仙/喝了五红汤/吃癞蛤蟆肉炖鸡蛋，感觉效果很好……”病友A，漫不经心地在癌友群里分享道。 “听说日本的免疫细胞治疗，据说是一种靶向WT1的树突细胞，已经获得日本政府批准了，有效率高达70%，这里有一些资料，不知道是否靠谱，有没有人试过？”病友B（其实是医托W）在线等。 “前两天，央视CCTV2报道了一种抗癌黑科技，A45光动力资料，据说晚期肺癌的有效率都提高了好几倍，要不要去无锡看一看？”周末聚餐，大舅子恳切地鼓励。 “ 够了，这些人， 很有可能就是“害死”你的罪魁祸首！ ” 为什么？原因非常简单：他们都不是专科医生，他们没有能力为你提供真正靠谱的治疗方案；但是，他们有一幅人畜无害、平易近人的外表，让你亲近、让你安心、让你容易相信。 那个向你推荐XXX村/XXX寺/XXX道观/甚至是XXX大桥下的XXX大师的同事，他是病人本人么，他真的了解他所举例子的那位病友的真实的治疗情况嘛——没准，人家接受了那位大师的治疗，压根病就没治好；没准，那位病人，其实根本没吃那个大师提供的方子，只是去打听了一下，接受的还是正规的治疗呢；没准，同事只是随口一说，压根没有这么一回事呢…… 那个，说自己打了日达仙/喝了五红汤/吃了癞蛤蟆肉炖鸡蛋以后感觉效果很好的病友，或许他说的都是真的，但是他忘了一个基本的常识：即使不吃这些东西，或者吃点别的什么东西，他放化疗结束一两个月以后，本来各种副作用和不舒服就会逐步缓解直到消失，这段时间即使每天平平常常，啥也不干，也会好的。怎么就归功于那碗癞蛤蟆肉炖鸡蛋了呢！ 而那些冒充病友、冒充病友家属，在微信群、QQ群、微博、论坛以及知乎里，煞有介事、饶有兴致、甚至提供如假包换的病例资料的医托，你们又良心何安！ 至于各种电视、网络、广播、以及各种自媒体上，充斥着的夸大宣传、虚假宣传，你们颠倒黑白、指鹿为马，利用癌友的求生心切，赚钱眼球、博取利益，真的是时候，好好想一想如何回答去年4月底惨死的滑膜肉瘤病友，魏泽西的临终一问：什么是人性最大的恶？ 为了尽可能躲过这些形形色色的“害人精“，萝卜医生送大家三句箴言： 1：某疾病、某症状、某异常，用了某方案，的确好了，不能证明一定是这个方案的功劳，因为世界上存在太多的疾病/症状/异常，是无需治疗、随着时间推移、自己会好转的，比如大多数的普通感冒，比如放化疗以后的乏力，比如药物导致的轻度的肝功能异常——没有必要，为了这些情况，听信谣言，去购买一堆对身体有伤害、又多此一举的“神药”，记住，是药三分毒。也有部分研究认为抗氧化保健品反而会加速癌细胞的扩散。 2：某疾病、某症状、某异常，用了某方案，的确好了，不能证明一定是这个方案的功劳，因为有可能这位病友还同时接受着其他的治疗，或者刚刚结束其他治疗，疗效刚好在接受这个方案的时候显现出来了。比如同时吃着中药和靶向药，你能说是中药发挥了更大的抗癌作用；比如说某病友3月份刚刚结束化疗或者放疗，医院让其回家休息；然后4月份，他就自己吃了癞蛤蟆炖鸡蛋，或者跑去接受了A45光动力治疗，4月底查了片子和抽血指标，的确比4月初要好了，好了很多，这种情况，你能说是癞蛤蟆炖鸡蛋或A45光动力治疗的功劳么？！因为3月份结束的化疗或放疗，本来就是要等到4月份才渐渐起效的。 3：最后一个，那就是小样本的回顾性研究，有时候是最有诱惑力和欺骗性的一种假消息。某某抗癌新药，某某抗癌神器，某某抗癌方案，由某某大学、某某医院、某某大师总结了XXX例，有效率高达X%；这类数据，甚至都不存在上述的第1、第2条中列出的低级骗术，因为的确是有这么XXX例病人，没有同时接受其他治疗，也没有在此之前，接受过有可能干扰的其他治疗，的确是接受了这种方案以后，有X%的病人很有效，疗效也经得起考验，有抽血化验单，有CT、MRI、B超，有治疗前后的对比，应有尽有，证据确凿、无懈可击——但是，萝卜医生要告诉你，这也有可能是骗术。他们治疗了1000例，失败了800例；然后把其中的200例成功的，然后找出与这200例配对的不成功的100例，放在一起组成一个300例的案例库，给你看：你看，我做了300例，虽然也不是100%成功，但是你看这200例很成功呀，有效率66.7%，你服不服——萝卜医生不服，你这明摆着自己挑选了病历，要是把所有数据都公布出来，你的有效率不是才20%嘛，怎么就敢宣传是66.7%！ 生命是宝贵的，人心和社会是复杂的，医学是需要专业知识的——病友们，醒醒吧，面对各种隔壁老王、病友老张、同事老李，擦亮眼睛！

人体为什么会出现肿瘤细胞呢？其实，肿瘤细胞是由正常细胞经过基因突变转换而来的。人体内的细胞每天都会出现各种随机的基因突变，并不是任何一个基因的突变都会产生肿瘤。肿瘤细胞的复制不受控制，无限增殖繁衍；只有参与这一过程调控的基因发生突变，才会产生肿瘤。 总的来说，这些基因分成两大类，一类我们称之为原癌基因，一类称之为抑癌基因。这就如同一辆速度失控的汽车，要么是油门失控，不停地加速所致；要么是刹车失灵，无法停车所致。原癌基因突变就像是失控的油门，造成细胞不受控制的分裂增殖，而抑癌基因突变就像是失灵的刹车装置，无法对不当增殖过程进行控制与停止。 今天，我们要给大家讲的，就是抑癌基因里最出名也最重要的成员（没有之一）——p53基因。 一 从病毒到人体： 这个基因不简单 每当科学家发现一种新的蛋白，接下来必然想要知道它的功能，即这个蛋白是做什么的呢？这个过程颇有一波三折的意味。最初科学界认为p53基因是一个原癌基因，即油门，因为当把这个基因转入到正常的小鼠细胞后发现会促进小鼠细胞转变为癌细胞。就这样讲错就错折腾了十几年，科学界才有人振臂一呼，你们统统搞错了：你们转进去的p53基因并非是正常的p53，而是一个已经发生突变的p53基因，而若向细胞中转入正常的p53基因，则会大大降低细胞癌变的概率；因此，事实上p53是个抑癌基因。 为什么说p53十分重要呢？一般而言，要想判断一个事情的重要性，只需要看看学术界对它的研究热不热烈，越重要的工作往往研究越火热，发表的学术论文也越多。如果你在数据里搜有关于p53的科学研究，截止2017-5-8就能搜到8万余篇。当然，这只是给读者一个简单的判断方法，我们还是要通过重要的科学结果来阐释其重要性。 在这里，我给大家展示2张图片。图1显示的TP53（还记得么，这是人类p53基因的叫法）在各种肿瘤中突变的比例。 图1 TP53突变在各类肿瘤中的比例 从图中我们可以看出：接近50%的卵巢患者p53基因都有问题，而在结直肠癌、头颈部肿癌、食管癌和肺癌中，这一比例也高达40%，这说明了p53突变与多种肿瘤的发生都具有广泛的联系。而这是明确携带有p53突变的比例，而如果将那些p53基因本身没有问题，而是p53的相关通路出现问题的肿瘤也包括在内的，这一比例则会更大。 虽然对人的基因进行修改还存在技术与伦理等问题，但对老鼠基因进行修改已完全成为可能。图2显示的是3条生存曲线，代表3群不同的老鼠。横坐标为天数，纵坐标为存活率。所以你可以看到，当横坐标是0的时候，纵坐标显示为100%，因为在试验刚开始的时候所有的老鼠都活着，所以存活率100%，随着时间的推移有的曲线在下降，到250天的时候红线已降到了0，也就是红线所代表的老鼠在第250天都死光了，而绿线所代表的那群老鼠即便在第500天时也基本都还活着。 它们之间的不同是什么呢？原来，绿线所代表的老鼠，两条染色体上都携带着正常的p53基因，也就是正常的老鼠（正常老鼠的寿命都在2年左右，500天当然基本不死了），蓝线和红线的老鼠都是科学家经过基因工程改造过的，蓝线老鼠的两条染色体中只有一条含有正常的p53基因，而红线老鼠则干脆将所有的p53基因都清除掉了。我们可以看到，在老鼠中p53基因如果不正常寿命将会大大降低，虽然老鼠并不能完全说明其在人类中的作用，但依旧有很强的提示意义。 图2 携带不同p53基因老鼠的生存曲线 我相信，看到这里，你不禁要问，涉及范围如此之广又如此强大的基因，到底如何在人体内发挥作用呢？ 二 p53的作用机制： 为什么这个基因突变会致癌 我们可以把一个人的身体想成一个社会，身体里的每一个细胞都是这个社会的公民。它们分工合作，执行着不同的功能，从而保证了我们人体的正常运转。然而，就像真实社会一样，有些“细胞公民”经历了外界的诱惑和腐化，不安分守己，成为了危害社会的坏人，这些细胞就是癌变细胞。那我们应该怎么办呢？我们的身体，帮我们想好了，每个细胞都配备有一个“自省机制”，也就是自己随时随地的监督自己，一旦发现自己变坏了，就会把自己毁灭掉，有趣吧？这个机制的实施者就是p53——可以说，p53这个蛋白就是人体内的“中纪委”，就是人体内的“公安局”，就是人体内的“检察院“。 正如人在社会相似，在我们的一生中，我们身体内的细胞也要经受外界的各种“诱惑”，一旦经受不住，就有可能癌变为坏的细胞，这些“诱惑”包括缺氧，放射线，氧化应激等过程，这些过程的共同点是会使细胞突变的几率增加（还记得么，肿瘤细胞其实就是正常细胞恰巧在特定的基因出现突变产生的）。幸运的，这些过程也会激活细胞的p53表达，p53会停止这些“坏细胞”的增殖过程，并尝试对损伤的基因进行修复，但如果细胞受损过于严重，p53则会启动细胞的自杀程序，我们称之为“细胞凋亡”。 图3 p53基因的激活和作用通路 提到p53基因，就不得不提到它的一个伴侣基因Mdm2（在人体内这个基因称为HDM2），我们不妨用“忘恩负义”来形容Mdm2基因，为什么这么说呢？因为它是由p53产生的，而它的任务是破坏掉p53，就如同它出生的意义在于杀死自己的母亲，你说这叫不叫忘恩负义。其实人体内经常会出现这种机制，其意义在于限制一种物质的作用过强。在这里，p53虽然对于防御癌变有着积极地影像，但它同时也存在副作用，在老鼠中已证明持续存在的p53激活会造成小鼠早衰。试想如果在正常细胞中p53信号过于强大，那又该怎么办呢？所以人体总会产生相应的措施进行限制，Mdm2就是防止p53过盛的保护机制。 三 攻克p53突变： 办法还是有的 p53在肿瘤领域的影响十分广泛，针对它的治疗策略研究也一直在如火如荼的开展，主要包括四种思路： （1）使用病毒载体将正常TP53基因导入患者体内,从而重建其功能； （2）利用溶瘤病毒，特异性识别TP53突变的细胞（即肿瘤细胞），并将其杀死。 （3）对于那些携带有TP53突变的患者，设计一些小分子物质，这类小分子物质可以与突变的p53结合，改变其结构，从而恢复功能，简单的来说就是让突变的p53重新开始工作。 （4）通过抑制Mdm2的活性，从而解放p53的活性（上文提到，Mdm2忘恩负义，还记得么？），这可以适用于没有p53基因突变的患者。下面我们主要介绍最后一种方法的临床研究： MK-8242是一类小分子抑制剂，通过阻止HDM2和p53之间的相互作用，从而达到解救p53的作用。2017年4月20日，JCO杂志发表了一个作用于p53的新药临床试验的数据： 这个新药叫做MK-8242，在27名脂肪肉瘤和20名其他肿瘤患者中的I期临床试验，在实验中确定了激活p53活性的最低药物剂量，观察到的药物副作用主要包括乏力、腹泻、恶心、呕吐、血小板减少，和之前的小分子药物相差不大。使用该药的27名脂肪肉瘤患者的无进展中位生存期为7.8个月，因为I期临床没有对照比较，因此也无从分析其疗效。值得一提的是，在所有的47名患者中，研究人员惊喜的发现，有三名患者的疾病得到部分缓解，5名患者的疾病稳定超过七个周期。要知道，参与I期临床的患者都是在常规治疗无效的情况下才加入临床试验的，换句换说，他们在同类病人中情况更为严重，预后也更差。同时，这个实验中的患者均采用的是单药治疗。 因此，未来MK-8242对于一般肿瘤患者及联合其他药物治疗的疗效，还是很值得期待的。   参考文献： [1]Arnold J. Levine and Moshe Oren. (2009) The first 30 years of p53: growing ever more complex. […]

PD-1抗体无效或者“耐药”之后继续使用，部分患者依然可能有效！这些患者可能出现了“假进展”或者“假耐药”。 作为这两年肿瘤治疗领域最大的黑马，PD-1抗体确实给不少患者带来了希望，尤其是一些无药可用的晚期肿瘤患者。目前，FDA已经批准PD-1抗体药用于恶黑、非小细胞肺癌、肾癌等患者，针对肝癌、胃癌和肠癌的临床数据也很好，批准或者只是时间问题。 在国内，已经有不少的咚咚粉丝通过PD-1抗体治疗获益，比如咚咚抗癌明星兰先生、地藏和小严，都创造了治疗奇迹，甚至肿瘤都没了。可以来看： 咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！ 不过，PD-1也有它的脾气。医生们在临床实践中发现PD-1药物有着跟传统药物不一样的地方，比如假进展，这个词听起来就很有意思，指的是有些患者使用PD-1抗体之后，出现肿瘤先增大后减小的 “过山车”现象。咚咚之前科普过☞好事多磨 | 打PD-1抗体肿瘤变大，不一定说明无效。不过，我们也要再次严肃提醒一下：临床上假进展的概率并不高，大部分患者用药之后如果肿瘤变大，很可能是真进展。 除了假进展，更让人琢磨不透的是，最新的一些临床数据表明：PD-1抗体无效或者” 耐药”之后继续使用，部分患者依然可能有效！这里的耐药带了引号，因为确实琢磨不透这个”耐药”是真耐药还是假耐药。这些数据来自于PD-1抗体Opdivo针对肾癌的大型多中心三期临床试验CheckMate-025的后续治疗研究[1]。 临床设计 在CheckMate 025这个临床试验中，一共有406位肾癌患者接受了PD-1抗体Opdivo治疗，最终316位患者出现了进展，肿瘤变大了，其中153位患者（身体状态较好）继续接受PD-1抗体Opdivo治疗超过4周，另外163位患者治疗没超过4周，剂量都是3mg/kg，2周一次。这些治疗超过4周的153位患者包括：31位之前用药后肿瘤明显缩小或许消失(PR/CR)，但是后来又进展；51位之前用药后肿瘤稳定不进展(SD)；70位之前用药后肿瘤进展(PD)。 临床数据 这153位患者的有效率13%。其中，31位之前有效的患者，再次用药后有效率高达28%，不低了；51位之前稳定的患者，继续用药，有效率6%；70位之前就进展的患者，继续用药，有效率14%。具体如下图：   所以，这个临床数据提示：PD-1抗体无效或者” 耐药”之后继续使用，部分患者依然可能有效！ 如果从假进展的角度理解，这70位之前进展的患者，继续用药之后14%的患者还有效，这些人或许是假进展；但是，对于这31位之前就有效的患者，肿瘤增大我们一般认为是耐药了，但是他们继续用药还有28%的患者有效，这是假耐药吗？琢磨不透，不过，随着更多临床数据的发布，我们会更了解PD-1。 最后，我们做个严肃的提醒：这153位患者之所以还可以继续用药，一个重要的原因是主治医生评估患者的身体状态还不错，可以继续使用，所以我们并不鼓励国内的患者盲目跟风，PD-1并不是神药！ 参考文献： [1]Escudier, B., et al., Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025. Eur Urol, 2017.

对卵巢癌的患者来说，经过肿瘤细胞减灭术和基于铂类药物的化疗后，即使达到了疾病缓解，悬着的一颗心还是不能完全放下；因为卵巢癌的复发率实在是太高了，约75%的III期患者在第一年内就会复发。 贝伐单抗，作为VEGFR抗体，能够抑制肿瘤内血管形成和肿瘤生长，在复发性卵巢癌的治疗上广受关注。Lancet oncology近日在线发表了一篇文章，公布了一项III期临床试验（GOG-0213）结果：贝伐单抗，可以提高复发性卵巢癌患者的总体生存期。这对广大病友来说简直是个振奋人心的消息。 临床设计 招募674名复发性铂敏感型（初次采用铂类为基础的化疗并获得完全缓解，停药6个月以上出现复发）卵巢上皮癌、原发性腹膜癌、输卵管癌患者，随机分成两组： A组（n=337）患者接受175mg/m2紫杉醇+卡铂（AUC=5）治疗； B组（n=337）患者在A组方案基础上加用15mg/kg贝伐单抗。 紫杉醇+卡铂化疗每3周1次，共进行6个周期；贝伐单抗每3周1次，直至疾病进展或不可接受的副作用出现。 临床数据 总生存期：A组为37.3个月，B组为42.2个月，延长近5个月，见下图。   无疾病进展生存期：A组为10.4个月，B组为13.8个月，延长了3.2个月，见下图。   A组客观缓解率59%，18%的患者取得完全缓解；B组客观缓解率78%，32%的患者取得完全缓解。 副作用 对327名A组患者和330名B组患者分析用药的不良反应，发现B组患者发生3级以上副作用的可能性更高，282名（86%）A组患者和317名（96%）B组患者至少发生1次3级或以上副作用。常见的副作用是：高血压（1%vs.12%）、乏力（2%vs.8%）、蛋白尿（0vs.8%）。 在传统化疗方案的基础上加入贝伐单抗，为铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者提供了新的治疗选择。期待在不久的将来，这一新的治疗方案能真正应用于临床。 参考文献： [1]Robert L Coleman, Mark F Brady, Thomas J Herzog, et al. Bevacizumab and paclitaxel–carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial, The […]

癌痛对肿瘤病人的折磨是一般人难以想象的。一方面，部分患者认为“对疼痛忍耐性好是坚强的表现”；另一方面他们又担心用了止痛药会上瘾，或者认为要用止痛药就说明病情已经到了终末期，难以面对，所以，很多患者宁愿强忍着肉体和精神上的双重折磨，也不愿意吃止痛药——其实，这是非常错误的！疼痛是癌症病人的一个常见症状，疼痛的严重程度及是否用上强效镇痛药，与临床期别没有太大的关系。 癌症疼痛是癌症发病过程中的普通现象，可以发生在任何期别。尽管晚期癌症病人出现疼痛的比例相对较高，但早期癌症病人也可以出现癌症疼痛，甚至可能出现剧烈的疼痛。癌症病人是否出现疼痛与病变侵犯的部位有关。例如，一位癌症病人因肿瘤生长于神经丰富的组织上，尽管属于早期，却可能出现剧烈的疼痛；另一位真正属于终末期的癌症病人，因病变未累及神经丰富的组织，可能没有疼痛症状，而长期存在或者严重的疼痛其实会影响患者的生活质量及免疫力，甚至会造成焦虑、抑郁、厌世的情绪等。对于急性或突发的疼痛，应该尽早就诊，而不是“忍”或“止”。慢性疼痛则应该“止”，而非“忍”。 治疗癌痛的方法多种多样，其中镇痛药物以及辅助镇痛药物，仍然是治疗癌症疼痛的基础和核心方法，大概90%以上的癌痛患者还是以药物治疗为主，因为它没有创伤，相对安全有效，容易被病人接受。无论是何种部位、何种性质的癌痛患者，都可以选择药物治疗的方法止痛。 （一）癌痛是可以打分的 应用比较广泛也比较简单的是疼痛评分量表，也就是把疼痛按0-10评分，0代表无痛，10分代表最痛： 1-3分为轻度疼痛，就是患者感觉到有点疼，但是这种疼还可以忍受，并不影响患者吃饭、睡觉，不影响日常工作和生命质量。 4-6分是中度癌痛，如果患者的疼痛影响了睡眠，就属于中度癌痛。比如患者好不容易睡着了，过一会儿被疼醒了，或者反复地睡着、疼醒。 7-10分就是重度疼痛，患者会因为疼痛彻夜难眠。 根据各自癌痛的程度，依据”三阶梯用药”的原则来选择止痛药。 （二）三阶梯止痛，不枉不纵 疼痛医生常说的“三阶梯用药”，简单地说就是针对轻中重度疼痛来选择不同的药，轻度疼痛选择非甾体类消炎药，中度疼痛选择弱阿片类药物，重度疼痛选用强阿片类药物；如果患者身体比较虚弱、受不了口服药的副反应，或者由于鼻咽部的肿瘤导致吞咽困难，可以选用皮肤贴剂；如果患者合并有其他症状，医生还会根据情况选用营养神经的药物、辅助镇痛的药物等。 第一阶梯 轻度疼痛给予非阿片类（非甾类抗炎药）加减辅助止痛药。注意：非甾类止痛药存在最大有效剂量（天花板效应）的问题，常用药物包括扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸盐、加合百服宁、布洛芬、芬必得（布洛芬缓释胶囊）、吲哚美辛（消炎痛）、意施丁（吲哚美辛控释片）等。 所谓“天花板效应”，就是说，这类止痛药不管多少种合用，超过一定剂量时，即使再加量也不能增加止痛的效果，反而会明显增加毒副作用。一旦引起药物依赖，不但会越来越疼，而且治疗也会越来越困难。使用有天花板效应的止痛药时，一定要注意这个问题。 阿司匹林：最常用的非阿片类药物，对轻，中度疼痛有效，但需足量，每次至少0.6g，4小时一次，可以连用几个月。副作用主要有：过敏反应，胃肠反应及影响凝血功能。   消炎痛栓：为非甾醇类抗炎解热镇痛药，具有解热，消炎及镇痛作用，由肛门置入，50mg/次，每日2-3次，这种药使用方便，能减少胃肠道刺激，对进食困难及剧烈恶心，呕吐的轻，中，重度癌痛病人均有较好疗效。 第二阶梯 中度疼痛给予弱阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。弱阿片类药物也存在天花板效应。 常用药物有可待因、布桂嗪、曲马多、奇曼丁(曲马多缓释片)、双克因(可待因控释片)等等。 布桂嗪：别名强痛定，精神性镇痛药，用于各种疼痛，如神经痛，手术后疼痛，腰痛，灼烧后疼痛，排尿痛及肿瘤痛。   双克因：用于中度疼痛，作用于中枢神经系统，产生镇痛作用，作用于延髓咳嗽中枢，产生镇咳作用。口服吸收良好，药效可维持12小时，在肝脏代谢，主要在肾脏排泄，副作用主要有：便秘，恶心，呕吐，头痛，头晕，尿潴留。 第三阶梯 重度疼痛给予阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。强阿片类药物无天花板效应，但可产生耐受，需适当增加剂量以克服耐受现象。以往认为用吗啡止痛会成瘾，所以不愿给患者用吗啡，现在证明这个观点是错误的———使用吗啡的癌痛患者极少产生成瘾性。此阶梯常用药物有吗啡片、美菲康（吗啡缓释片）、美施康定（吗啡控释片，可直肠给药）、奥斯康定等。但是，杜冷丁这一以往常用的止痛药，由于其代谢产物毒性大等因素，未被推荐用于控制慢性疼痛。 吗啡：强效中枢性镇痛药，具有镇痛，镇静，镇咳，抑制呼吸及肠蠕动作用，用于剧烈疼痛及麻醉前给药，作用时间可持续12小时。   芬太尼：属强效麻醉性镇痛药，镇痛作用产生快，但持续时间较短，用于麻醉前，中，后的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛。目前最常用是长效的经皮的芬太尼的贴剂，商品名为多瑞吉。   （三）合理应对副作用：科学止痛，心无忧 科学使用止痛药非常重要，对疼痛的处理应采取主动预防用药。止痛药应有规律按时给予，而不是必要时才给，下一次用药应在前一次药物药效消失之前给予，保持血药浓度的稳定，得以持续镇痛。通过正确治疗，除少数病例外都能得到良好的控制。 吃非甾体类消炎药如果出现副作用，患者该怎么办？ 非甾体消炎药可以直接作用于胃肠道，所以会破坏胃肠道黏膜，严重的患者甚至可以出现胃出血，所以有胃溃疡病史的患者最好不要使用；有的非甾体类消炎药（比如塞来昔布），没有胃肠道的反应，但它的副作用是增加心脑血管病的发病风险；此外，对乙酰氨基酚类药物，对肝脏有一定的毒性。 如果患者在用药过程中出现了胃部的不适，就要赶紧停用，一旦出现了胃出血，要按照消化道出血的病情来进行止血处理，或者加用胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂等药物做补救。 吃阿片类药物有什么不良反应？如果出现了患者该怎么办？ 阿片类药物的副作用主要是便秘、恶心呕吐、嗜睡、呼吸抑制和尿潴留等。 便秘的发生率是最高的，大概有80%以上，而且很多肿瘤患者本身因为长期卧床、年老体弱，胃肠道功能已经较弱，再加上阿片类药物的副作用，便秘可能会更加严重。为了缓解便秘，患者自己要适当地多下地活动，吃一些比较容易消化的水果蔬菜，再配合使用一些缓泻剂，比如番泻叶、乳果糖等。 第二类不良反应就是恶心呕吐，刚开始使用药物的患者中大概有60%会出现恶心呕吐的反应。但是阿片类药物造成的恶心呕吐不是损伤胃肠道引起的，它是由于阿片类药物在大脑的呕吐中枢也有一个“接收器”，药物起效后，除了镇痛还会启动呕吐中枢，如果患者能够在开始服药的前两周克服药物引起的恶心呕吐，后面就会逐渐适应。必要时可加用胃复安、昂丹司琼等止吐药。 阿片药物的不良反应最严重的就是药物中毒了，阿片中毒是什么反应？患者早期可能会出现呼吸抑制的现象：呼吸的次数慢慢变少，呼吸变浅，呼气和吸气的量都变少，这时如果发现了就该及时处理，如果再严重就会出现针尖样瞳孔（就是患者的瞳孔一下子急剧缩小），需要紧急减药、停药。 还有很少量的病人会出现尿潴留的现象，就是膀胱内充满了尿液但是尿不出来，这种情况可进行膀胱区的热敷、针灸等治疗。 非阿片类的药物是不是比阿片类药物的副作用少？ 长时间使用非甾体消炎药物，它的副作用是对脏器的直接破坏，严重的患者会胃溃疡、甚至大出血，而阿片类药物的副作用反而不是直接对脏器的损伤。 所以，并不能说非甾体类药物副作用比阿片类的少。如果长期进行镇痛，建议使用小剂量的阿片类药物，如果是短期或者是辅助镇痛，可以间断使用非甾体消炎药。

有EGFR突变的肺癌患者，靶向药耐药之后使用PD-1抗体治疗，效果不好，跟化疗差不多，还存在爆发进展的风险！ 但是，这些靶向药一代一代吃下去，终究会耐药，耐药之后该咋办呢？ 这两年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世，屡登头条，被称为“抗癌神药”。最新的临床数据表明：PD-1抗体药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%，翻了4倍，神！ 既然免疫治疗这么好，那么，靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 如果可以的话，用靶向药先控制几年，再用免疫治疗药物控制几年，挺好！ 不过，理想很丰满，现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实： 对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好，甚至存在爆发进展的风险！ 28位患者的回顾性研究：有效率3.6% 2016年，美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]：28位有基因突变的非小细胞肺癌患者（包括22位EGFR突变和6位ALK融合，82%的患者用过靶向药之后耐药），使用PD-1抗体进行治疗，只有一位患者有效，有效率3.6%。作为比较，他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据，有效率23.3%。具体数据如下： 28位患者里面只有一位有效，这个概率也太低了！不过，下面这个日本学者的研究数据带来了一丝希望。 25位患者的回顾性研究：有效率20% 最近，日本学者公布了一组回顾性研究数据[2]：25位EGFR突变并且靶向药耐药的非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体进行治疗，总的有效率20%。 值得一提的是，发生EGFR T790M突变的患者使用PD-1抗体的有效率比较低。这25位患者里面，有8位属于T790M突变，只有一位有效，有效率12.5%。其中6位患者没有使用第三代TKI而是直接使用的PD-1抗体，2位患者是第三代TKI耐药之后使用PD-1抗体。具体的临床数据如下： 以上这两组数据，患者数量都比较少，没有直接的对照组，而且都是回顾性研究，仅供参考。下面的两组数据是来自于随机多中心的三期临床试验，相比来说，更科学可信一些。这些数据说明了一个问题：肺癌患者靶向药耐药之后，使用PD-1或者PD-L1抗体，效果不比化疗好。 82位患者：PD-1抗体和化疗效果差不多 2015年10月，权威的学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据[3]。PS：这个大型三期临床试验很重要，证明了PD-1抗体Opdivo在有效率和副作用方面，均优于化疗药物多西他赛，这个临床其实也直接导致了FDA批准了Opdivo作为非小肺癌的二线治疗药物。 但是，在对这582位患者进行亚组分析的过程中，研究人员发现：有82位EGFR突变的肺癌患者，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。 HR的结果大于1说明，多西他赛的效果更好些 另外85位患者：PD-1抗体和化疗效果还是差不多 2017年1月，权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T药）对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据[4]，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下： PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些   EGFR突变的患者可能存在治疗爆发进展的风险 除了效果更差，有些临床数据提示：EGFR突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗之后可能存在爆发进展的风险。 最近的一项临床数据发现：10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后，两位出现了爆发性进展，两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%。具体参考这里：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 所以，靶向耐药的肺癌患者使用PD-1抗体的效果并不好，跟化疗比好像也没有优势。国内的一些咚咚粉丝也反应说：靶向药耐药的患者，PD-1抗体有效的例子确实不多。 不过，靶向药耐药之后，可选的治疗方案也不多，一旦化疗无效或者耐药，后续几乎无药可用，PD-1抗体有效率这么低，要不要用呢？ 这是个问题！   参考文献： [1]Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: […]

传统的化疗药，没有选择性、格杀勿论、杀伤力很大，但是容易误伤无辜，把正常细胞液给杀死了，因此出一堆副作用：骨髓抑制、恶心、呕吐、掉头发等。 靶向药，精准打击，但容易耐药——原因之一：这么大个肿瘤里总是存在一些靶点缺如或者性格反骨的癌细胞，这些细胞靶向药打击不到，成了漏网之鱼，假以时日，又“星星之火可以燎原”了。 要是有一种药，同时兼具化疗药和靶向药的优点，那么是不是很酷炫！没错，萝卜医生今天就是要给大家讲一讲一大类符合这个条件的新药：抗体耦联药物（ADC）。这是一类哑铃状的新药，示意图如下，是不是长得有些像“狮身人面兽”： 上面左边的药物示意图中：蓝色的一头连一个靶向药，负责精确制导；红色的一头连一个化疗药，负责格杀勿论——当这类药物从血管里打进去的时候，靶向药的那一头就回去寻找肿瘤上的靶子，找到以后就死死地抱紧肿瘤，然后另一头的化疗药就开始工作，把肿瘤干掉。 那么，听上去这么牛逼的新药，是不是仅仅只是一个理论幻想呢？有没有成功的案例呀？ 有的呢！这类药物已经有好几个上市了：乳腺癌里的T-DM1，淋巴瘤里的brentuximab vedotin等都已经上市，疗效显著。今天，萝卜医生再来介绍一个有前景的新药：IMGN853。 IMGN853，是一个最近研发出来的抗体耦联药物，一头连着一个靶向叶酸受体α的单抗，因此注定了这个要适合用于那些叶酸受体α高表达的病友；另外一头连的是一个作用于微管形成的化疗药，有点类似于紫杉醇、多西他赛等药物。 最近，这个药物的I期临床试验完成，在JCO上发表了试验结果：招募了46个其他治疗已经失败的、叶酸受体α阳性的晚期卵巢癌患者，接受IMGN853治疗。结果显示：总体有效率为26%，其中1位病友肿瘤完全缓解，另外11位病友肿瘤肿瘤至少缩小30%以上，61%的病人疾病不再继续进展，有效的病友疗效维持的时间在19周以上。下面是一位典型病友的影像学变化： 用药六周期以后，这位患者肝脏内的病灶基本消失，只隐隐约约还有一些残留。 上面这张图显示了，根据叶酸受体α的表达程度：低表达、中表达、高表达来划分人群，有效率似乎差不多，但是那个肿瘤完全消失的病人，出现在了高表达组。 副作用方面呢，看下图： 没有出现4级副作用，需要医生来治疗的、算比较严重的3级副作用，最常见的是乏力（4.3%），其他就是一些典型的化疗副作用：恶心、呕吐、肝功能损害、手麻脚麻以及低钾血症，发生率都只有2.2%；应该说这个药物，还是非常安全的。 目前，该药物已经开始招募二期临床试验的病人了，让我们拭目以待。 参考文献： [1]Kathleen N. Moore, Lainie P. Martin, David M. O’Malley. Safety and Activity of Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853), a Folate Receptor Alpha–Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Platinum-Resistant Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer: A Phase I Expansion Study. J Clin Oncol. 2017 […]

相信大家还记得之前咚咚肿瘤科分享的肺癌治疗——EGFR靶向药指南吧？什么，这么实用大干货没看到，红菇娘这里贴心附上☞全面解答: 肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药 今天菇娘仍要继续谈谈这EGFR靶向药物，谈谈一种新疗法：靶向药的联合治疗。 肺癌中85%为非小细胞肺癌，自发现了非小细胞肺癌最常见的突变——EGFR突变，靶向EGFR的药物，就蓬勃发展成燎原之势。以第一代EGFR靶向药物厄洛替尼（特罗凯）为例，早在2004年就被批准用于一线非鳞癌进展期非小细胞肺癌，其在半衰期、治疗浓度、生物利用度、患者生存获益上相比于其他第一代靶向药有一定的优势。尽管自靶向药物应用后，患者的疾病控制率大为改善，但是非小细胞肺癌的5年生存率仍低于20%；主要跟其他耐药位点如KRAS、HER2、MET的突变有关——癌细胞是一个打不死的蟑螂，癌基因的突变，则是“杀了夏明翰，又有后来人”，不断涌现、层出不穷。 今天，我们来谈谈MET。MET蛋白是一种跨膜酶，被各种生长因子激活后，就成为肿瘤帮凶。而MET和EGFR也是“狼狈为奸“的大恶魔，EGFR活化后，有时候也会同时激活MET；EGFR被靶向药抑制住了，MET又会顶替上来，继续作恶。因此，越来越多的科学家支持：双管齐下，同时抑制EGFR和MET。 十多年前，医学家就开始了寻找MET抑制剂的探索之旅，然而这一探索的道路并不一帆风顺。Onartuzumab能靶向MET，曾用于联合厄洛替尼治疗MET阳性晚期肺癌患者，虽然II期实验显示，患者总生存时间得到改善，但III期（16年底发表在JCO）未显示任何获益；此后，科学家又尝试了INC-280、卡博替尼（184）等多种靶向药，目前都还在探索中。 最近，发表在《癌症》杂志（《cancer》）上一篇文章，介绍了一种新药：Rilotumumab。Rilotumumab联合特罗凯，给大家带来了新的曙光。Rilotumumab作为能中和生长因子的人源化抗体，能阻断MET的活化，从而发挥抗癌的疗效。该临床实验情况如下： 招募条件 招募一线或二线化疗后转移性的非小细胞肺癌患者。1期实验共8位患者。2期实验共45位患者。其中32位患者为腺癌，其余13位为鳞癌。45位患者突变情况如下：34位患者可检测KRAS基因，8位有KRAS突变（占23.5%）；35位可检测EGFR基因，2位有EGFR突变（5.7%）。 用药剂量 因1期临床实验未发现治疗毒性，II期实验患者每3周静脉注射Rilotumumab 15mg/kg，同时每日口服特罗凯150mg。 临床数据 45人中疾病控制率达到60%，所有患者总生存期为6.6个月，无进展生存期为2.6个月。其中有EGFR突变的病人，疾病控制率100%（当然这是因为样本量太小）；没有突变的病人，控制率为60.6%；有KRAS突变的病人，疾病控制率87.5%，没有KRAS突变的病人，疾病控制率61.5%。 招募条件副作用 患者总体可以耐受，I期临床未见剂量相关毒性。II期临床3-4级不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝功能损害等。 该研究有下列几项突破： ①组织学来源：不仅纳入腺癌而且还有鳞癌  ②不论KRAS突变：8位KRAS突变患者中疾病控制率为87.5%，1位达到部分缓解。 ③EGFR野生型治疗反应好：33位野生型EGFR患者中，一半患者已处于三线治疗，其疾病控制率为60.6%，总生存时间为7个月。而既往研究中，野生型EGFR二线治疗的患者单用厄洛替尼疾病控制率最好仅为26%，大大说明了联合治疗有不小的前景。 可以看出，这一联合方法的I、II期结果还是令人期待的，纳入鳞癌患者，而且在EGFR野生型人群中效果挺好。但是鉴于人数限制研究代表性不足，而且其兄弟药物Onartuzumab研究失败，我们对此要谨慎地保持乐观，静待其在III期临床实验中的表现。    参考文献： [1]Ahmad A. Tarhini et al. Phase 1/2 Study of Rilotumumab (AMG 102), a Hepatocyte Growth Factor Inhibitor, and Erlotinib in Patients With Advanced Non–small Cell Lung Cancer. Cancer 2017. [2]Vicki Brower. Onartuzumab […]

5月10号，权威医学杂志《柳叶刀》发布重磅数据：ALK阳性患者使用新药Alectinib比使用“旧药”Crizotinib有效率高（92% vs 79%），副作用小（3-4级副作用，26% vs 52%），有可能改写ALK阳性晚期肺癌的一线治疗方案。 确诊肺癌之后，运气很重要。 如果患者有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯和9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 另外，还有一小撮患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药，有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 按照目前的肺癌治疗指南：对于刚刚确诊为ALK融合的患者来说，最先使用的药物应该是克唑替尼，美国FDA在2011年批准克唑替尼上市，中国CFDA在2013年批准上市，商品名赛可瑞。克唑替尼耐药之后，可以使用Ceritinib/Alectinib/Brigatinib等药物。据说，目前已经有第四代的ALK抑制剂在开发，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病不再是梦。 不过，根据最新的临床数据，这些新确诊的ALK融合的肺癌患者一线用药有了新选择——艾乐替尼（Alectinib）。2017年5月10号，权威医学杂志《柳叶刀》公布了一项重磅临床数据：对于新确诊的ALK融合的肺癌患者，使用艾乐替尼比使用克唑替尼的有效率高，副作用小。 这个三期临床试验代号J-ALEX，在日本进行，从2013年11月份开始。 临床设计 招募207位3B-4期的初诊的ALK阳性非小肺癌患者：103位使用艾乐替尼，口服300mg，每天两次；104位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 临床数据 艾乐替尼组的患者的有效率是92%，中位无进展生存期至少20.3个月，而使用克唑替尼的只有79%，无进展生存期10.2个月。很明显，艾乐替尼的有效率更高，无进展生存期更长。PFS的数据如下：   副作用 艾乐替尼组的患者发3-4级副作用的比例是26%，而克唑替尼组的比例是54%。所以，艾乐替尼的副作用更小。 除了这一项研究数据， JCO杂志在今年3月份公布了一个二期临床数据： ALK融合的患者一线使用艾乐替尼，60%的患者在三年内没有进展，具体参考：60%肺癌长期生存：第二代ALK抑制剂战绩辉煌！ 2015年12月，FDA已经批准艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐药的ALK融合的肺癌患者，所以，艾乐替尼现在是可以买到的，但是据说价格也不便宜。   参考文献： Toyoaki H., et al., Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label,randomised phase 3 trial. Lancet, 2017: S0140-6736(17)30565-2

肿瘤免疫治疗近年来发展迅猛、热点频出，给肿瘤的治疗带来了很多新的希望。但是，截至目前，只有20%-40%的肿瘤病人对免疫治疗有反应，其他病人打了都是白打，还无辜遭受了副作用，而且PD-1/PD-L1抗体还贼贵…… 如何快速有效地辨别出那些对治疗可能有反应的病人？这是一直以来的难题和热点。肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）是一种新发现的可量化的临床指标，有望用来预测肿瘤对肿瘤免疫治疗的反应。研究发现：TMB越高的病人，对肿瘤免疫治疗的效果越好。 具体来说， TMB就是肿瘤组织每兆碱基中突变的总数。通俗的讲，就是肿瘤基因的突变密度，也就是肿瘤基因组中平均有多少突变。想象一下，整个基因组就是一个庞大的密码库，一些密码遁世望尘无所事事，一些密码勤勤恳恳地掌管着你的细胞、组织的生老病死。突变，就是说密码在遗传或环境等因素的作用下出现了变换，可能是A变成B，也可能少了C整个队列都错位等。 正常人也有一定的突变，但一般数目相对较少且多数被修正，或者发生在那些无所事事无伤大雅的地方。肿瘤的发生发展，很多时候和基因在重要的编码序列发生突变相关。肿瘤突变负荷，TMB，就是这个密码库单位区域中发生错误的密码总量。一定程度上可以理解成单位区域内发生变换的密码总量越大，肿瘤突变负荷（TMB）越高，那么可能相应的肿瘤相关的致癌突变越多，每个肿瘤的个性就越突出，越不同于正常细胞。 我们的免疫系统就是志在清除异已，而肿瘤免疫治疗的精髓就是通过各种方法唤起、加强机体的免疫系统对肿瘤的杀伤。这种情况下，肿瘤突变负荷越大，即TMB越高，肿瘤越个性迥异于正常，越容易成为肿瘤免疫的靶子，从而理论上讲越有可能对免疫治疗有效——说白了，突变越多的癌细胞，越不像正常细胞，越容易被免疫细胞发现。正常细胞都是白旗飘飘宣告免战，而肿瘤TMB越高，就意味着举着越多的红旗在白旗的海洋里招摇过世，随时招致免疫细胞来炮轰。 所以，TMB越高的肿瘤病人对于免疫反应的效果越好。现在已知：高TMB可以帮助预测肿瘤免疫治疗在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的疗效。PD-1/PD-L1抗体在有大量TMB的肺癌中疗效显著优于低TMB的肺癌，前者的无进展生存时间是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，对PD-1/PD-L1抗体的反应更好。在接受CTLA-4抗体，免疫治疗的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，总生存时间延长3.5年！   大家可以看到TMB在预测肿瘤免疫的治疗反应方面的喜人成果。那么如何测定TMB呢？怎么知道肿瘤突变负荷的高低？现在的方法是全面的基因组分析，备选的方案有：全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。因为是新兴的预测指标，目前没有统一的方式。 目前，美国的Foundation Medicine、Foundation One等公司走在这项技术的前列，而咚咚肿瘤科已经与他们建立了合作关系，感兴趣的咚友可以来电、来微信、或者app咨询。   参考文献： [1]Garrett M Frampton et al. Development and validation of a clinical cancer genomic profiling test based on massively parallel DNA sequencing. Nature Biotechnology 31,1023–1031/(2013) [2]Ton N. Schumacher1, Robert D. Schreiber2, Neoantigens in cancer immunotherapy. Science  03 Apr 2015:Vol. 348, […]

肿瘤患者的生活有的时候很简单，就是吃喝拉撒睡一条龙，从白天到黑夜。但看似简单的生活其实充满了挑战。比如便秘，就是肿瘤患者的大忌！ 便秘简单说来就是排便不畅，主要表现为几天才排一次，粪便又少又干，排出过程费力。一般人偶尔便秘，可能不以为然，只是多喝点水，少吃点辛辣就解决问题了。但是如果长期便秘却不重视，危害就大了。因为便秘的时候，身体会积累毒素。 现在有很多人对环境污染的话题很敏感，对食品的安全卫生很重视，以为病从口入，把住上面的关口就万事大吉了。但是肠道健康也同样重要，甚至更重要，为什么呢？因为排泄功能是身体最后的防线，不能把在体内残存的代谢废物和毒素及时排出，就意味着最后的防线失守，后患无穷！ 便秘是怎样侵害人体的呢？粪便是新陈代谢产生出来的废物，在体内积聚久了就形成宿便，宿便产生大量毒素，毒素被肠道重新吸收后，会通过血液循环为害全身。比如便秘有可能导致肝功能受损，因为肝脏作为人体的排毒器官，长期接收过量毒素后会不堪重负。便秘也常导致内分泌失调，引起皮肤变粗长斑，身材走样等问题。长期用力排便形成痔疮和肛裂，排便用力过猛诱发心脑血管疾病等种种危害，更让便秘成为人们的心头之患。 最可怕的是，长期便秘很可能造成肠道黏膜的损伤变异而引起肿瘤。对已经患有肿瘤的人而言，便秘简直就是雪上加霜。且不说，病痛本身或治疗造成的不适，光是便秘导致的腹胀恶心也会让患者难以应付。因此要积极预防治疗，及时排出毒素，不给已经病弱的身体增加负担，加速身体的康复。 那么，如何防治便秘呢？便秘虽说是肿瘤患者的大忌，但也不必过度担心，因为其防治手段也不少，大家可以酌情选择。对于轻微或偶尔便秘者，内服蜂蜜水，外用开塞露等方法简便易行又有效。 而顽固便秘者，就要靠多种手段综合治疗了。首先是食疗。多吃蔬果杂粮等含膳食纤维多的食物。膳食纤维在肠道内不会被吸收，但它可以沿途吸附水分和毒素，刺激结肠蠕动，促进排便。另外，蔬果杂粮中含有的多种维生素，特别是B族维生素如叶酸等，可促进消化吸收，帮助排毒。对便秘有好处的蔬果有芹菜，菠菜，胡萝卜，黄瓜，卷心菜，萝卜，木瓜，梨子，葡萄，桃子，菠萝，草莓，香瓜等，杂粮有糙米，豆类，全麦等。含油脂丰富的干果如瓜仁，杏仁，亚麻籽，芝麻等也能润肠通便。 另外，对于不容易亲自准备食物的患者，也可以考虑补充各种营养素。如近年来市场流行的酵素和其他各种维生素丸等等，但是其中鱼龙混杂，一定要仔细分辨质量好坏。一般通过行业认证的品牌产品比较安全有效。 其次是物理疗法。按摩，运动，和针灸等都是不错的方法。比如每天两餐间和睡前按摩腹部15分钟可以促进肠胃蠕动。每天适度锻炼15-30分钟，可以加快血液循环，促进废物排出。请中医在合适的穴位进行针灸刺激等也有类似效果。 对于晚期癌症病人来说，吃吗啡一类的止痛药，造成的便秘现象比较常见。此时，中西医药物治疗也是需要的。医院药店常备的有粪便软化剂如舒泰清，和爽，杜秘克等，泻药如番泻叶，酚酞，大黄等，胃肠动力药如西沙必利，莫沙比利等，还有外用的甘油栓和开塞露等。再不济，还可以灌肠。 如果病人已经卧床不起，就要注意排便环境。中国的病房通常比较嘈杂，人来人往进进出出，致使一些病人 没法当众大小便。还有病人不习惯在床上用便器等。面对这些情况，家属就要采取适当措施保护病人的隐私，想办法帮助病人克服心理障碍，让他们有安全感。 对付便秘，其实最好是从改变生活方式做起，这是治本的方法。比如早睡早起，定时喝水，清晨排便，排便时不读书、看报、玩手机等都是很好的生活习惯，要尽早养成。多吃蔬果，勤于锻炼，保持好心情，更是值得提倡的健康生活方式。对卧床不起的肿瘤患者，医护人员和亲人需要共同关心和努力，让他们吃得健康，拉得痛快！

很多时候，癌症患者或者家属都会面临没有选择但还得硬着头皮上的尴尬处境，就像一个无助的人在黑暗中摸索，每前进一步都可能是个坑。有些患者在摸索的过程中创造了奇迹，打败了肿瘤君，将亲人从鬼门关拉了回来，成为其他病友心中的灯塔。 我们都希望看到黑夜中的奇迹，但人生不如意十之八九，不是所有希望都被妥善安放，不是所有奇迹都可以完美复制。今天，我们非常荣幸能采访一位晚期肺癌患者家属——虫虫，分享虫爸的治疗历程。虫爸的治疗满路荆棘，希望可以对正在治疗中的患者或者家属一些启迪。  本期访谈对象：虫虫（化名），虫爸为肺腺癌四期； 内容概况：虫爸确诊肺癌之后，化疗无效而且副作用太大；无奈只能考虑PD-1抗体治疗，但是四次PD-1抗体单药依然无效，最后不得已冒险尝试PD-1+放疗+贝伐单抗的联合治疗，效果刚刚出现，严重的副作用夺去了一切。 我们无比感谢咚友虫虫，竭尽全力为我们分享她家的治疗情况，也在此提醒大家用药更加小心谨慎，感谢咚友间互相支持的这份温情！   确诊 虫爸65岁，有多年吸烟史，2016年9-10月出现背部疼痛，尤其在晚上1-3点，疼痛难忍，误以为肩周炎，做过物理治疗和针灸，无效；后拍CT发现肺尖部肿瘤，确诊为肺腺癌四期，骨转移，淋巴转移，没有手术机会，肿瘤位置靠近主要器官，也不适合放疗。 确诊之后，我们通过气管镜取出的组织做了基因检测，没有主要的基因突变，无法使用靶向药； PD-L1强阳性，达90%。之后，我又用外周血做了基因检测，检测出KRAS突变，更别提靶向药了。   治疗 我们没有办法，通过与医生、其他患者沟通，只能采用了最常规的治疗方案：化疗（培美+顺铂）。但两次化疗后，虫爸身体完全垮了，尤其是第二次化疗，7天不吃不喝，整个人变得十分虚弱，没有食欲、乏力、消瘦，背部疼痛增加，止痛药加量，开始服用美施康定，肿瘤3cmX2cm。 化疗的副作用太可怕了，我们也不敢继续化疗了。后来考虑到PD-L1强阳性，通过咚咚会诊以及和一些病友沟通后，决定使用PD-1抗体Keytruda，我们没有选择了。 接下来，我们用了4次PD-1抗体，可惜的是，肿瘤依然继续增大。很神奇的是，前三次的时候，他的疼痛继续加剧，使用美施康定（6粒）+芬太尼（3片），肿标也全部上升。但是，第四次K药用完之后，疼痛减轻甚至完全不疼，肿标也大幅度下降，体感有改善，不过肿瘤依然增大，已经长到了4cm X5cm了。 我们仿佛看到了一丝希望，而且他的求生欲望很强。为了进一步提升治疗效果， K药第4次和第5次之间，配合了腿部转移在的大分隔伽马刀治疗，这个放疗的效果挺明显的，腿部的放疗病灶明显缩小，患者的精神和状态都很好。不过，毕竟肿瘤还在长大，经过和医生商量，我们决定在第5次K药当天，联合了贝伐单抗200mg，同时这一天也进行了伽马刀放疗。 不幸的是，三联治疗的第二天，虫爸深度昏迷，影像发现肺部间质性肺炎（之前一直误以为是阻塞性肺炎，虫爸从确诊就有这个炎症，影像显示肺部3/5都是白色的），下病危通知。通过激素用药抢救，连一句遗言都没有说就插呼吸机了，10天后拔掉呼吸机，也算是一个奇迹了，虫爸又缓过来了。 但2周后，2017年4月初，虫爸出现连续的心跳骤停和呼吸暂停，心跳1秒钟可以从20跳到160，心衰指数非常高，最终走于栓塞，没有痛苦，2~3分钟内离世。   总结 第一：化疗。有的人适合有的人不适合，虫爸属于不适合化疗的，2次之后身体就不行了。虫爸化疗的副作用真的好大，一个好好的人，2次化疗后就没了人样，身体彻底的垮了。有时候，我也会想，如果当时不化疗而是直接使用K药，是不是会是另外的一个结果？但是没有人敢建议我们这么做，而且根据标准的治疗指南，就是应该先化疗的，我们咨询的国内医生都是这个建议，结果却是虫爸的身体垮了。 第二：PD-1抗体。虫爸是KRAS突变，靶向药这条路算是断了；化疗的副作用太大，我们也没有尝试其他化疗药物，身体条件已经不支持了；选择PD-1药物，也是基于PD-L1强阳性（90%）。我们这个案例比较特殊，PD-L1表达这么高，医生们都觉得效果可能会不错，结果用了四次却无效，大家用药还是需要谨慎。总的来说，PD-1这个新药的数据太少了，我们选择它也是比较无奈，根本没有选择了。 第三：联药过猛。第五次使用PD-1抗体的时候，我们联合伽马刀和贝伐单抗，这个三联治疗方案，现在想想，也有可能联药用力过猛，但是，当时我们也没有选择，单药的效果并不好，不过，还行希望大家注意，过度治疗不是好事情。其实虫爸去世后回头看，在确诊癌症末期四期多发转移后，上海主治医生已经表示了放弃的感觉，当时虫虫和虫爸都不肯相信也不愿意放弃。其实，有时候想想应该看淡一些，对症治疗，也就是疼痛就吃止疼药，其他采用中医辅助治疗即可，不应过度强求。不过，谁会愿意这么做呢？   建议 ◆如果发现患者食欲下降的厉害，完全吃不下什么东西，可和医生沟通后，插鼻管。把食物打碎，一天4-6顿注入食物，营养还是可以保证的。为了和癌症斗争，营养很关键。 ◆有些患者害怕吃止疼药，觉得会上瘾，对于癌症患者来说，止疼比上瘾更重要。 ◆密切关注患者体感，体感是第一位的，特别到了后期，细微的身体变化，都影射了严重的问题。虫爸后期憋喘严重，无法平躺睡觉，检查出是阻塞性肺炎。之后偶尔出现意识模糊，说胡话，依然以为是阻塞性肺炎，其实已爆发间质性肺炎，血氧浓度很低。 ◆不论有无信仰，建议联系正规的临终关怀机构，或助念团。治疗期间虫虫很感谢医生团队，虫爸去世之后，感谢未收任何费用的助念团和其他有缘人，这是虫虫第一次接触助念，对于平复逝者和逝者家属心情，有些帮助。 ◆正视家人会离开这件事，早立遗嘱。 我记得虫爸的主治医生说，再过十几年，癌症不会分胃癌、肺癌、大肠癌等等，而是会细分为19基因突变、21基因突变、KRAS突变……以后只要拿着自己的基因检测报告去对号对科治疗即可…… 治疗需要数据说话，不论是医生还是患者都需要掌握一手数据以确定治疗方案，一旦查出癌症，一定要保留好组织，寻找正规机构，做一个比较全面的基因检测。有了这个最根本的数据，结合经济条件，再去考虑是否靶向，是否化疗，是否PD1，是否中药。 另外，需要找到可信的交流平台，比如我们咚咚肿瘤科。我是在一个论坛上看到有咚咚微信义诊活动，加了咚咚的微信群，这是我们患者家属一个特别好的沟通平台，感谢肺癌群里的“阳光”姑娘，虫虫虽然没有提问，但是一直通过别人的提问和阳光姑娘的回答获得有效信息，也通过大家的互相鼓励获得力量。同时我也知道了咚咚肿瘤科APP，觉得功能更强大，可以直接和香港、美国和国内医生交流信息，获得初步的治疗概念。咚咚是一个年轻、有活力、信息丰富全面且较为正规的肿瘤交流平台。虫虫也希望能为咚咚出一把力，相信有患者和患者家属的信任和帮助，咚咚能越做越好！ 温馨提醒：以上访谈内容中出现的观点为个人意见，咚咚真实采访记录，但不代表咚咚肿瘤科的观点和立场。由于治疗过程都是因人而异，请以医生的治疗指导建议为准。   点评 1：关于化疗。化疗现在还是肿瘤治疗的主力，也有不少的患者从化疗中获益。虽然虫爸的化疗副作用很大，但希望大家不要因为这个个例排斥化疗，肺癌患者化疗的有效率还是很高的，尤其是没有突变的肺腺癌和肺鳞癌患者，可用的治疗手段本来就很有限，化疗是重要的武器。 2：关于PD-1联合用药。PD-1抗体对大部分实体瘤的有效率大概只有20%，所以现在有很多PD-1抗体联合治疗的新探索，比如联合CTLA-4单抗、化疗、靶向药和放疗等。但是，到目前为止，只有PD-1抗体联合CTLA-4抗体Yervoy批准用于晚期恶黑患者，还有就是昨天FDA刚刚批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗用于非鳞的非小细胞的一线治疗，其它的联合方案都是在探索中，并没有大规模的临床数据支持。大家进行联合治疗的时候一定要谨慎，毕竟安全性才是最重要的。 3：关于肺炎。肺癌患者使用PD-1抗体治疗一定注意肺部炎症，国内外确实已经有些的患者因为肺炎的副作用去世，一旦患者出现咳嗽、胸闷等问题，建议及时检测，千万不要拖。大规模的三期临床数据显示，大约3%的肺癌患者使用PD-1抗体会产生严重的免疫性肺炎副作用。免疫性肺炎区别感染性肺炎的重点观察症状有：干咳、发烧、呼吸困难和制氧下降。关于PD-1抗体的副作用处理，大家可以参考我们之前的文章：老司机也要注意安全：一张图看透PD-1副作用

肿瘤免疫重磅新药：CD27激动剂

肿瘤免疫治疗，可谓是近几年肿瘤领域最火热的几个话题之一，CALT-4、PD-1/PD-L1抗体更是已经在临床应用中取得不俗的效果。今天我们就为大家介绍一种已经进入临床试验的免疫治疗新药物：CD27激动剂——varlilumab。 首先，让我们来了解一下varlilumab的作用吧。CD27作为一种表达在静止T细胞表面的共刺激分子，在正常情况下，与CD70结合并受到抗原刺激后会起到激活T细胞、促进T细胞增殖、促进效应T细胞功能、维持T细胞生存的作用。varlilumab作为一种人造CD27单克隆抗体，可以起到激活CD27，进而激活T细胞的抗肿瘤能力——打个简单的比方，PD-1、PD-L1抗体是拆了刹车，CD27抗体是踩了油门，总之是让T细胞这辆抗癌的小车，全速前进。 说了这么多有关作用机理的东西，关键还是要看效果怎么样，让我们来看看这次I期临床试验的结果吧。先说一下这次实验入选的患者：本次实验入选的56名患者均为发生转移的晚期的黑色素瘤、肾细胞肾癌、激素不敏感的前列腺腺癌、卵巢癌、结肠癌和非小细胞肺癌等实体肿瘤，在当前临床应用的治疗手段已经不能控制病情的情况下，参与到了新药的临床实验中。 在不同的给药剂量（0.1,0.3,1.0,3.0,10mg/kg）的情况下，进行了近半年的研究，发现： 有一名肾细胞肾癌患者在接受5.5个月的varlilumab（3.0mg/kg）治疗后肿瘤体积缩小78%，并且在之后的2.3年中没有再接受任何抗肿瘤治疗，而患者仍处于部分缓解的状态。 而另一名肾细胞肾癌患者在接受varlilumab（3.0mg/kg）治疗后肿瘤组织缩小18%，并在之后的3.9年中，再未进行抗肿瘤治疗，而他的病情一直保持病情稳定。 另外还有4名肾细胞肾癌患者，3名黑色素瘤患者以及1名结肠癌患者获得了超过3个月的病情稳定期。 看到部分患者从新药的应用中获益，想必大家的心情都是激动的，不过一个新药能否真正应用于临床，还需要看一下药物的安全性。在用药期间大部分患者（36人）出现了与治疗相关的1-2级不良反应，包括疲劳、皮疹、恶心、腹泻等不适，另外有4人（7.14%）出现了较为严重的3-4级的不良反应，分别为高血压、哮喘、白细胞减少和低钠血症。其中出现哮喘的患者在之前就有哮喘病史，肺部转移以及在输入PD-1单抗时就曾出现严重的哮喘，本次在输入varlilumab的时候，再次出现哮喘、支气管痉挛的不良反应并需要去医院就诊。 总的来说，新药varlilumab为肿瘤的免疫治疗增添了一种新的可能，其安全性相对较好，不良反应也不是十分的严重，有一定的应用前景。但是我们也要看到，药物的抗肿瘤效果并不是在所有患者身上都能够有所体现，仅仅有部分患者获得了较好的疗效，因此有关这一药物的抗肿瘤效果，还有待进一步研究。 参考文献： [1]Howard A. Burris, Jeffrey R. Infante, Stephen M. Ansell, et al. Safety and Activity of Varlilumab, a Novel and First-in-Class Agonist Anti-CD27 Antibody, in Patients With Advanced Solid Tumors. JCO. DOI: 10.1200/JCO.2016.70.1508 [2]Hendriks J, Gravestein LA, Tesselaar K, et al. CD27 is required for generation […]

整理：常帅 审稿：萝卜 肿瘤恶液质，往往与患者较低的生活质量和较差的预后相关，并引起肿瘤治疗的耐受性降低以及肿瘤治疗的敏感性下降。 本文将重点分析，肿瘤恶液质综合征人群常见的体重下降和厌食的处理。希望大家能了解这个症状，积极的预防和管理，提高患者的生活质量，延长患者的生存时间。 一 什么是恶液质？ 恶液质也叫恶病质或恶病体质，是一种慢性消耗性疾病，在60%～80%的晚期恶性肿瘤患者中发生，以胃肠道肿瘤及肺部肿瘤常见。 主要特征包括：体重减轻、厌食、疲劳乏力、恶心呕吐、肌肉酸痛等，并影响化疗疗效，增加并发症，晚期阶段易发生器官衰竭及死亡。 二 怎样判断恶液质？ 除了以上的一些基本特征，BMI是国际上常用的衡量人体肥胖程度和是否健康的重要标准，可以作为参考。其计算公式为体重指数BMI=体重/身高的平方，体重以公斤做单位，身高以米做单位，比如一个长腿欧巴宋仲基，身高178厘米（也就是，1.78米），体重68公斤，他的BMI=68÷1.78÷1.78=21.46；而美女明星范冰冰，身高168厘米（也就是，1.68米），体重56公斤，她的BMI=56÷1.68÷1.68=19.84。一个健康人的BMI，大约在18-22之间，两位明星的BMI都非常健康，不愧是时尚达人。 当患者6月内体重下降超过5%，或伴有增龄性骨骼肌减少症时6月内体重下降超过2%，应考虑恶液质。 三 如何治疗恶液质？ 恶液质的发生机制十分复杂，目前尚无有效逆转肿瘤恶液质的方法，其最佳方法为治愈原发肿瘤。因此，肿瘤恶液质的治疗目标是逆转体重和肌肉质量丢失，最少应维持体重防止其进一步下降。可以从饮食管理、改善疲劳治疗、心理干预、药物治疗等几个方面来进行恶液质的治疗。 （1）饮食管理： 对于肿瘤恶液质患者，主张少食多餐，以易消化、高蛋白的饮食为主，如蔬果、鱼类、乳制品等，不推荐辛辣、过咸及高脂肪饮食。也可烹饪患者平时喜欢的健康饮食，尽可能创造轻松愉快的就餐环境，同时讲究饮食的色香味，最大限度地增加患者的食物摄入量。 若病人无法自主进食或吞咽困难，而胃肠道功能良好，可经胃或空肠进行营养支持。胃肠道功能障碍患者无法经肠道喂养，需肠外营养支持。肠外营养配方既要满足病人需要，又要避免缺乏或过量。呕吐、腹泻、肠瘘等可致额外水盐丢失，需注意补充。同时，水肿患者则应限制补液量。 （2）改善疲劳治疗： 肿瘤恶液质患者疲劳现象较为普遍。患者为了保存能量往往减少活动量，但这也导致了机体适应性和活动耐受性的下降。 应鼓励患者适当锻炼，以防止肌肉废用性萎缩。适当的散步等轻度锻炼能降低患者疲劳水平。 （3）心理干预： 人们日益认识到心理干预在处理肿瘤恶液质中起到相当重要的作用。通常肿瘤患者往往存在悲观消极、紧张、焦虑、抑郁等情绪特点。通过面对面交谈、电话咨询及宣传小册子等方式向患者解释心理上的这些表现会影响到机体免疫力，精神-神经-免疫系统的相互影响使患者可能发生神经性厌食，更加重了肿瘤恶液质患者本身就有的厌食症，导致体重进一步下降。 及时了解患者的心理动态，采取相应的心理干预措施安抚患者，及时调整患者的情绪反应，控制不良情绪的持续和发展。话题上可以多聊一些患者感兴趣的或令人开心的事情，把患者从对疾病的注意力中转移出来。 （4）常见治疗药品：  孕激素类：恶液质的一线用药主要有甲地孕酮和甲羟孕酮。作用是能增加病人食欲及进食量，增加体重，改善营养指标。 皮质类固醇药物：地塞米松等，其对厌食症状有缓解作用，但长期使用可能会导致并发症。 需要特别指出的是：恶液质的早诊早治尤为关键，早期发现并确认恶液质前状态，防止及延缓恶液质的发生发展，会使患者有最大的获益，从而有效地提高生活质量，延长生存期。   参考文献： [1]《肿瘤恶液质认识和处理》，何义富、季楚舒、胡冰 [2]《肿瘤恶液质营养治疗指南》，中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会 [3]《欧洲癌症恶液质临床治疗指南解读》，骆衍新 [4]《肿瘤厌食恶液质综合征药物治疗策略》，王  琳 [5]《恶病质患者的营养支持》，孙永华、陈伟、周业平 [6]《晚期肿瘤患者恶液质的护理体会》，许辉

2016年10月24日，FDA加速批准K药用于PD-L1阳性肺癌患者的一线治疗。 2017年1月11日，FDA受理K药联合化疗用于非鳞非小肺癌患者的一线治疗。 昨天，FDA加速批准默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃。 这意味着： 新诊断的部分肺癌患者，可以直接使用这种最顶级配置的免疫+化疗的豪华套餐。 PD-1联合化疗治疗肺癌到底有多好？ FDA是基于一个名为Keynote-021的临床试验批准的这个组合用药方案。 临床设计 招募123位晚期初诊的肺癌患者，绝大部分都是肺腺癌患者，60位患者接受Keytruda联合培美曲塞和卡铂，63位患者接单纯的双药化疗。 临床数据 K药联合化疗的有效率是55%，单独化疗的有效率是29%，联合治疗的有效率更高。K药联合化疗的中位无进展生存期是13个月，单独化疗组的PFS是8.9个月，联合治疗能降低47%的疾病进展风险。但是到目前为止，两组患者的生存期好像还没有差别。具体临床数据如下： 副作用 PD-1联合化疗的常见副作用包括乏力、恶心、便秘、皮疹食欲减退等，跟单药化疗比，联合用药组3-4级严重副作用发生的比例略高。 这项研究的进一步的随访结果会在接下来的ASCO年会中报道，到时候我们也会继续跟踪，尤其是生存期的数据。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-pembrolizumab-combo-for-nsclc [2]Langer CJ et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study.Lancet Oncol. (2016)

一些临床数据提示： 非小细胞肺癌和恶黑患者血液中的乳酸脱氢酶（LDH）高于正常值，使用PD-1抗体治疗的效果不好。 毫无疑问，这两年肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1/PD-L1抗体，没有之一。从2014年到现在，短短三年时间，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体药物上市，可以用来治疗包括恶黑、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈瘤等肿瘤。 一方面，PD-1抗体药物效果很不错。临床数据显示： PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%，直接翻倍；将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。PD-1抗体药物确实给了部分患者长期生存的机会。 另一方面，许多临床试验都证明：针对大部分实体瘤，PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%-40%，也就意味着还会有不少的患者用药后无效。 所以，全世界都很关心：PD-1抗体这么好，有没有什么指标可以提前判断PD-1抗体是否有效？ 如果有的话，用药之前测一下，多好！ 之前我们报道过PD-L1表达或者MSI状态跟PD-1抗体的效果有相关性。最近的一些研究提示：肿瘤患者血液中的LDH指标可能和PD-1抗体的效果有关，LDH超过正常值的患者，使用PD-1抗体的有效率比较低，生存期也短。 LDH的全称是乳酸脱氢酶，是一个常见的血液检测指标，很容易进行检测，正常范围为105-300U/L，不同医院的具体数值可能会不太一样。 145位患者：LDH值越高，有效率越低 2016年，美国AACR年会公布了一项涉及145位肿瘤患者的临床研究数据，包括73位肺癌、32位恶黑和40位其他类型的肿瘤患者。研究人员发现，患者在使用PD-1抗体之前，如果LDH的值在正常范围之内，肿瘤控制率比较高；如果LDH值超过正常范围，控制率比较低。 研究设计：这145位患者在使用PD-1抗体治疗前，先检测血液中的LDH值。然后，研究人员根据LDH值将患者分成四组：A组患者的LDH在正常范围，B组患者的LDH在正常值和1.5倍最高值之间，C组患者在1.5倍最高值和2倍最高值之间，D组患者高于2倍最高值。 结果：研究人员统计了这4组患者使用PD-1抗体之后的效果，发现A组患者（LDH值在正常范围）的疾病控制率最高，高达67.3%；D组患者的疾病控制率是0,9位患者全部无效。具体数据如下： 160位患者：LDH值越高，生存期越短 2017年1月，JTO杂志公布了94位非小细胞肺癌患者使用PD-1抗体治疗的回顾性临床数据，发现：LDH值在400以上的患者的中位生存期很短，只有8.3个月；而LDH值在400以下的患者的生存期很长，至少超过了20个月。具体的生存期数据如下图： 另外，研究人员还发现，患者使用PD-1抗体后，LDH值的动态变化和PD-1抗体的疗效可能也有关系：如果用药之后患者的LDH值降低，可能提示有效的可能性大；如果用药之后LDH值升高，可能意味着无效的可能性大，尤其是对于用药前 LDH已经超过正常值的患者。 2015年1月，一些研究人员在BJC杂志上公布了一组66位恶黑患者使用PD-1抗体治疗的回顾性研究数据，跟非小肺癌患者一样，他们发现：LDH超过正常值的患者使用PD-1抗体的中位生存期只有9.7个月，而LDH正常的患者的生存期还没有达到，估计也是至少超过了20个月。具体数据如下： 所以，根据以上的临床数据：LDH值在正常范围以内的患者使用PD-1抗体治疗的有效率更高，生存期更长。 菠菜提醒：以上这些数据都是一些临床的回顾性研究数据，并非是绝对严格的随机双盲临床试验，数据和结论仅供参考。 参考文献： [1]http://cancerres.aacrjournals.org/content/76/14_Supplement/3943 [2]http://www.jto.org/article/S1556-0864(16)33099-4/pdf [3]Diem, S., et al., Serum lactate dehydrogenase as an early marker for outcome in patients treated with anti-PD-1 therapy in metastatic melanoma. Br J Cancer, 2016. 114(3): p. 256-61. [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/149710-156

5月9号，美国FDA加速批准了辉瑞和德国默克共同研发的PD-L1抗体Avelumab （商品名：Bavencio）用于治疗晚期膀胱癌。膀胱癌是Avelumab的第二个适应症，早在3月23号，FDA批准Avelumab用于一种罕见的肿瘤——默克细胞癌（MCC），有效率33%。 FDA是基于一个代号为JAVELIN的临床试验批准的这个新的适应症： 临床设计 临床试验招募了242位晚期膀胱癌患者，接受Avelumab治疗，剂量10mg/kg，2周一次。 临床数据 242位患者经过治疗后，经过13周的随访，有30位患者的肿瘤明显缩小，包括9位患者肿瘤完全消失，有效率13.3%；患者从用药到药物起效的中位时间是2个月； 数据来自JAVELIN Ia 副作用 常见的副作用包括发热、输注反应、肌肉疼、恶心和食欲减退等；严重的副作用包括低钠血症、疲劳、贫血、高血压等。   值得注意的是，这个药物的副作用可能有些大。在这个临床试验中，29%的患者由于副作用被迫暂时终止用药，12%的患者由于副作用永久停药。另外，6%的患者由于副作用死亡，具体的死亡原因包括肺炎、呼吸衰竭、尿毒症、脑血管伤害和胃肠道副作用。 目前，市场上一共有了五种PD-1/PD-L1抗体药物，包括已经上市的默沙东的PD-1抗体Keytruda、BMS的PD-1抗体Opdivo、罗氏的PD-L1抗体Tecentriq、辉瑞默克的Bavencio和阿斯利康的Durvalumab，都批准了不同的适应症。 面对这五种PD-1/PD-L1药物，很多患者肯定很懵，我们到底该选哪一种药物进行治疗呢？ 这个问题我们在Durvalumab获批的时候说过，大家快去看☞快讯丨FDA批准第五个PD-1类药物-Durvalumab 参考资料： HTTP://WWW.ONCLIVE.COM/WEB-EXCLUSIVES/FDA-APPROVES-AVELUMAB-FOR-BLADDER-CANCER

俗话说，事不过三。上两期，萝卜已经在咚咚肿瘤科分享了2个靶向肺癌脑转移的新药：AZD3759以及劳拉替尼。 除了肺癌之外，最容易发生脑转移的肿瘤，就是乳腺癌，尤其是HER2扩增的乳腺癌（超过一半的病人会脑转移）、三阴性乳腺癌。 三阴性乳腺癌至今没有太好的靶点（一个值得关注的新药是IMMU-132，咚咚已经有专门的文章介绍过了，大家可以站内搜索一下哦），而HER2扩增的乳腺癌已经有很多靶向药：赫赛汀、拉帕替尼、T-DM1（国内未上市）、帕妥珠单抗（国内未上市）、来那替尼（国内外都没有上市，近期可能会上市）、吡咯替尼（中国的恒瑞公司生产，号称比老外研发的同类药物来那替尼还要好；目前正在国外做三期临床试验）等。 今天，萝卜医生要介绍的是一个对付脑转移貌似有一手的乳腺癌靶向药：tucatinib，小名ONT-380。这是一个靶向HER2的小分子抑制剂，目前已经有多项小规模临床研究的数据了。让萝卜给大家分享一下 ： 一 ONT-380联用T-DM1治疗 HER2扩增的乳腺癌脑转移 2015年公布的小规模I期临床试验数据，51名患者参与：ONT-380 联用每三周 3.6mg/kg 的 T-DM1 治疗复发难治的晚期乳腺癌。 结果发现：ONT-380最大的耐受剂量为一天两次 300mg。在43位疗效可评估的患者中，疾病控制的有33位（76.7%），临床获益率达到58%。 此外，该研究小组还纳入了24位脑转移的患者，专门进行了研究： 这些患者接受了包含ONT-380的多种方案的治疗（单用或者联合化疗或者联合其他靶向药等）。 14例接受联用方案的患者中，1例完全缓解，4例部分缓解（2例联用 T-DM1，1例联用曲妥珠单抗+卡培他滨，1例联用卡培他滨），9例疾病稳定（T-DM1，5例；曲妥珠单抗，3例；曲妥珠单抗+卡培他滨，1例）——虽然只是小规模数据，但是包含ONT-380的联合方案，对脑转移的控制率，似乎达到了100%，没有一例出现了疾病进展！ 三 三药联合方案（ONT-380+赫赛汀+卡培他滨） 治疗晚期乳腺癌 这是一项Ib期的临床试验，纳入了27名晚期乳腺癌患者，脑转移的也可以参与，接受的治疗方案是三药联合方案：ONT-380+赫赛汀+卡培他滨。这些入组的患者，在入组之间已经平均接受过3种HER2靶向药物的治疗，包括赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等，均告失败，几乎是一群无药可治的患者。 接受三药联合方案后，结果提示： 整体的有效率为61%，中位无疾病进展生存时间为7.8个月，疗效维持的平均时间为10个月。 三药方案对脑转移患者也有效果： 有可测量脑转移灶患者的中枢神经系统有效率为36%；无可测量脑转移灶患者的脑部疾病稳定时间超过6个月为63%。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-07/novel-her2-inhibitor-may-help-treat-brain-tumors-in-breast-cancer-patients?p=1#sthash.Cweu7Yj2.dpuf [2]Moulder-Thompson S, Borges VF, et al. Phase 1 Study of ONT-380, a HER2 Inhibitor, in Patients with HER2+ Advanced Solid Tumors, with an Expansion […]

 恶心呕吐和脱发可以称得上是病友们最苦恼的化疗副作用了。脱发尚有帽子、假发可掩饰，说来就来的呕吐可怎么办？长期反复的恶心呕吐，往小了说会降低病友们的生活质量，严重呕吐者还会发生营养不良、水电解质紊乱等问题，因此是一个格外需要关注的大问题。 前不久欧盟批准了一个止吐新药——罗拉吡坦，引起了医生同道和广大病友的关注。趁此机会，我们就来总结一下，对抗化疗相关恶心呕吐的药物都有哪些吧。 化疗药物既可以直接作用于大脑导致恶心呕吐，也可以作用于胃肠道细胞，由这些细胞分泌相关物质传至大脑，产生恶心呕吐。在这过程中，多巴胺、5- 羟色胺（5-HT3）、P物质起到了非常关键的作用。所以我们的止吐药就主要围绕这三种物质，发挥作用。 一 多巴胺受体拮抗剂： 最古老的止吐药 这是最早应用于治疗化疗相关恶心呕吐的药物，其中就有大家熟悉的胃复安（甲氧氯普胺），还有其他药物如普鲁氯嗪、氟哌啶醇等。不过随着研究进展，发现这类药的效果有限，而且长期反复或大剂量应用会引起肌震颤、发音困难、共济失调等副作用，所以现在应用逐步减少。 二 5-HT3 受体拮抗剂：目前使用最广泛的止吐药 这是一类新型的止吐药物，包括第一代的昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等，以及第二代的帕洛诺司琼，也是临床上常用的止吐药。 第二代药物与第一代相比，与受体亲和力更高、半衰期更长，也即“更小剂量的药物可以取得更大的疗效”，并且副作用也更少。这类药物常见不良反应包括轻度头痛、短暂无症状性转氨酶升高和便秘，也可能导致QT间期延长。 三 NK-1受体拮抗剂： 这类管用的新药，很多医生和病人不知道 欧盟新近批准的罗拉吡坦就是此类药物中的一种，其他药物还包括阿瑞吡坦（这个在中国内地已经上市）、奈托吡坦、福沙吡坦二甲葡胺。 与5-HT3受体拮抗剂一样，NK-1受体拮抗剂也是新型止吐药，这类药物与NK-1受体结合，来阻滞P物质的作用，对预防化疗24小时后发生的恶心呕吐（迟发性恶心呕吐）非常有效，获得了全球各大指南推荐。它们常与5-HT3 受体拮抗剂合用，效果拔群，能将止吐的有效率从30-40%，提高到70%多。 四 激素类止吐药： 神药就是“无所不能” 激素是肿瘤患者，经常遇到的一类辅助性的神药，可以止吐，可以止痛，可以控制PD-1抗体的副作用，甚至本身对淋巴瘤等病人也有抗癌的作用，是一个神奇的药。 地塞米松是一类长效糖皮质激素，其止吐的作用机制尚不明确，往往只作为辅助治疗，一般不会单独应用。目前，在顶尖大医院里，最豪华的止吐方案就是“三联止吐法”：地塞米松+阿瑞匹坦+上述第二类里的任意一个（帕洛诺司琼、昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等），应用这套方案，70-80%的病人，可以将呕吐控制的比较好。 五 精神病药的妙用： 奥氮平也可以止吐 精神类药物实际上是具有抗焦虑、镇静催眠的药物，通过减轻患者的焦虑、抑郁等负面情绪，来发挥作用。有文献提示，奥氮平配合传统的止吐方案，可以大幅度提高止吐的功效，同时改善病人的体重和睡眠。 当然，这类药物毕竟是精神类药品，是严格管制的，需要一定的资质的医生才能开具。 以上就是目前常用的几种止吐药物啦，医生会根据化疗药的催吐风险、病人的个体特点以及以往化疗时恶心呕吐的情况等选择合适的止吐药物。对于病友们来说，调节心态、避免焦虑、清淡饮食也有助于减轻恶心呕吐的症状。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/european-commission-approves-oral-rolapitant-for-cinv [2]Zhang Y, Yang Y, Zhang Z, et al. Neurokinin-1 Receptor Antagonist-Based Triple Regimens in Preventing Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Network Meta-Analysis. J […]