靶向药

国产靶向药Savoltinib:颇有看头!

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Savolitinib(AZD6094,HMPL-504,volitinib)是一种有效的选择性MET抑制剂,在非小细胞肺癌中与奥希替尼联合治疗,以及晚期或转移性晚期乳头状肾细胞癌(PRCC)患者的靶向治疗。临床前数据和I期临床资料显示在6例PRCC患者中的3例部分反应[1]。

最近一项单臂,多中心,II期研究的结果显示,Savolitinib对MET相关的晚期乳头状肾细胞癌(PRCC)患者有抗癌活性,且耐受性好。此外,MET状态的分子特性比病理分类更能预测患者对Savolitinib的反应[2]。

晚期乳头状肾细胞癌(PRCC)患者治疗方案有限。PRCC与MET通路的激活(基因扩增或突变)有关。MET相关的PRCC的定义为:7号染色体拷贝数增加,病灶的MET基因或HGF基因有扩增,MET激酶结构域突变。

在全球范围内,每年新增约36.6万例肾癌患者,肾细胞癌约占肾癌75%~90%,PRCC约占肾癌的10%~15%。多项研究表明,大约45%~75%的PRCC患者中有MET驱动突变[3-4]。目前尚无药物获批治疗PRCC,在临床上,针对这类患者给予已获批用于RCC的药物进行治疗,例如索坦等。

 

临床设计

 

为明确PRCC患者使用Savolitinib的安全性和疗效,该项单臂、多中心Ⅱ期临床研究入组局部晚期或转移性乳头状肾细胞癌患者,给予Savolitinib治疗(600mg,口服,每日一次)。

 

数据结果

 

在109例接受治疗患者中,MET相关PRCC为44例(40%),MET不相关的为46例(42%),MET状况不明的为19例(17%)。

疗效与MET相关性PRCC密切相关,有8例(18%)确诊为MET相关性的患者产生疗效,但MET不相关的病例均无效(P=0.002)。

MET相关PRCC的22例患者(50%)和与MET无关的11例患者(24%)达到疾病稳定。在44例MET相关的PRCC患者中,27例(61%)发生肿瘤缩小(-0.7%〜-66%),而在46例非MET相关PRCC患者中,仅9例(20%)有肿瘤收缩(-0.5%〜-20%)。

MET相关的和MET不相关的PRCC患者中,中位无进展生存期分别为6.2个月(95%CI,4.1~7.0个月)和1.4个月(95%CI,1.4~2.7个月),风险比为0.33(95%CI,0.20~0.52,P<0.001)。

 

不良反应

 

Savolitinib相关的最常见的不良反应为恶心(39%),疲劳(19%),呕吐(17%)和外周水肿(16%),药物耐受性良好。

这些结果,证实了savolitinib是一种有效的选择性小分子MET激酶抑制剂,它为转移性MET驱动的PRCC患者提供了个性化治疗方法。研究确定了一个新的确定的分子标志。数据支持了一种假设,即savolitinib在MET驱动的PRCC患者中具有抗肿瘤活性,并支持启动了savolitinib与索坦联合,在MET驱动的PRCC中启动III期临床试验(NCT03091192)。结果如何,我们拭目以待。


参考文献:
[1]Oxnard G R, Ramalingam S S, Ahn M J, et al. Preliminary results of TATTON, a multi-arm phase Ib trial of AZD9291 combined with MEDI4736, AZD6094 or selumetinib in EGFR-mutant lung cancer[J]. 2015.
[2]Choueiri T K, Plimack E, Arkenau H T, et al. Biomarker-Based Phase II Trial of Savolitinib in Patients With Advanced Papillary Renal Cell Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017: JCO. 2017.72. 2967.
[3]Albiges L, Guegan J, Le Formal A, et al. MET is a potential target across all Papillary Renal Cell Carcinomas. Result from a large molecular study of pRCC with CGHa and matching Gene Expression array[J]. Clinical Cancer Research, 2014: clincanres. 2173.2013.
[4]Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of papillary renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2016, 2016(374): 135-145.

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