靶向药

FDA批准第5个抗癌HER2抑制剂上市!

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今天凌晨,美国FDA又放了一个大招:批准HER2抑制剂——来那替尼(neratinib)上市,用于HER2阳性的早期乳腺癌术后赫赛汀使用后的维持治疗——这是国外迄今已经上市的第5个HER2抑制剂。

 

Neratinib:何方神圣


来那替尼,是一个EGFR/HER2双抑制剂(悄悄滴科普一下:其实EGFR和HER2两个基因,虽然名字长的不太像,但是的确是如假包换的亲兄弟,EGFR还有一个名字,就叫做HER1,而EGFR和HER2还有两个小弟,HER3和HER4),这次批准用于乳腺癌,主要是基于一个叫做ExteNET的三期临床试验(当然也参考了部分CONTROL的二期临床试验)的数据。

ExteNET临床试验中,2840名在1年内完成了赫赛汀和辅助化疗治疗后无疾病无进展的乳腺癌患者,随机分成2组:实验组继续吃来那替尼240mg/天,吃满1年;对照组吃安慰剂。

患者的中位年龄是52岁, 23.8%的病人淋巴结阴性,46.6%有1-3个淋巴结转移,29.6%有超过4个淋巴结转移。94%的激素受体阳性的病人,同时还采用内分泌治疗,77%的患者已经用过阿霉素等蒽环类药物。

结果显示:安慰剂组2年后疾病复发率是8.1%,而来那替尼组疾病复发率是5.8%,疾病进展的风险降低了34%,达到统计学差异(p=0.004)。

副作用方面,这个药主要是腹泻很严重。最开始的时候,入组的临床试验病人,并未给予特别的预防性处理, 95.4%的患者出现了不同程度的腹泻,有近40%的患者出现了3-4级严重的腹泻,这令这个新药差点中途夭折。

还好,后来开发了相应的预防办法:服药前2周开始吃易蒙停12mg/天,之后改成8mg/天。这样处理了以后,严重腹泻的发生率降低到30%;而对于那些同时使用易蒙停和布地奈德来预防腹泻的病人,严重腹泻的发生率降低到了23.4%,依然有9%的患者因为无法忍受腹泻而停药。

因此,专家组投票是否支持来那替尼上市的时候,得票是12:4,有25%的专家投了反对票,估计主要是担心这个腹泻的副作用。

 

前4个HER2抑制剂,你都知道?


截止到目前,美国FDA已经批准了单抗类的、静脉使用的HER2抑制剂2个:赫赛汀、帕妥珠单抗,小分子抑制剂类的、口服的HER2抑制剂1个:拉帕提尼,还有一个抗体耦联药物:T-DM1……此外,如果把EGFR/HER2双抑制剂,阿法替尼,也算上的话,其实是已经批准了5个HER2抑制剂了。

HER2抑制剂主要用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌,所谓HER2阳性指的是免疫组化(+++),或者HER2免疫组化(++)但FISH检测为阳性。那些,免疫组化(+)或者(-)的病人,其实都是HER2阴性。

对于HER2阳性的肠癌,有小规模证据提示:赫赛汀+拉帕替尼+化疗,也就是2个HER2抑制剂联合1个化疗药,貌似有一定的疗效;对于HER2基因激活突变(比如20号外显子插入突变等)的肺癌、胆道肿瘤,使用赫赛汀、阿法替尼等HER2抑制剂,目前也有成功的报道——当然,还需要更多的临床试验来证实。

此外,国产的HER2抑制剂,恒瑞公司生产的吡咯替尼,初步数据提示,疗效和副作用都不逊色于今天上市的来那替尼,目前正在美国做临床试验,值得期待!

 

参考文献:
[1]Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology. doi:10.1016/S1470-2045(15)00551-3.
[2]Extended Adjuvant Neratinib Improves DFS in Phase III Breast Cancer Study. Onc Live, July 23, 2014.

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