导读INTRO PD-1联合化疗开启新时代：一线用于胃癌，有效率60%，控制率92%，中位生存期20.8个月。牛逼的数据，患者的希望！ 这几年，肿瘤治疗领域最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。上市近三年，PD-1抗体已经被FDA批准用于晚期黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤，被称为抗癌神药，为无数晚期肿瘤患者带来了希望，国内也有很多患者受益： 咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生 三种靶向药+PD-1抗体：爸爸的肿瘤消失了 国内首例：PD-1对POLE突变肠癌显神效！ 传统的靶向药或者化疗药都是针对肿瘤细胞，抗癌的原理简单粗暴，直接给肿瘤细胞“喝毒药”，毒死它们；PD-1抗体药物不同，PD-1抗体并不直接作用于肿瘤细胞，而是调动患者的免疫系统，通过免疫细胞间接的去杀死肿瘤细胞，跟化疗和靶向药比，PD-1还是很含蓄的，温文尔雅！ 所以，PD-1抗体药物开创了一个全新的肿瘤治疗模式——通过调动免疫系统间接的杀死肿瘤，这是伟大的进步，从这一点上说PD-1药物确实是跨时代的药物。 不过，一个非常现实的问题是：单独使用PD-1抗体药物针对大部分实体瘤的有效率只有20%！一个划时代的药物的有效率只有20%？这不扯淡吗？不答应！ 于是，全世界的科学家、临床医生和药厂都绞尽脑汁的来提高PD-1抗体的有效率，比如联合治疗。抗击小癌就像打架，一个人打不过那就多找几个帮手呗，于是，各种和PD-1抗体药物联合的探索就开始了，联合放疗、化疗和靶向药。 必须一提的是：今年的5月11号，美国FDA批准了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者的治疗，有效率55%（化疗有效率只有29%），联合治疗可以降低47%的疾病进展风险，可以看：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 很明显，对于肺癌来说：PD-1联合化疗的效果要比单独化疗好，FDA认可了！那么，问题来了，对于其它肿瘤来说，是不是PD-1联合化疗效果也会更好呢？ 这几天，全球最盛大的肿瘤学年会——ASCO会议正在召开。会议公布了一组让人很震惊的临床数据：PD-1抗体联合化疗用于初诊的胃癌患者，有效率60%，疾病控制率至少92%，中位生存期20.8个月！其实，前几天我们报道过这个临床数据，但是这次是更新的数据，真的很惊艳，赶紧分享给大家。 临床设计 招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 临床结果 25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患的肿瘤都能控制住，具体数据如下图： 另外，这25位患者的中位生存期高达20.8个月，具体如下图： 要知道，对于初诊的胃癌患者来说（排除HER-2阳性），一线化疗方案的中位生存期一般不会超过15个月，期待这种联合治疗方案的优势可以在更大规模的临床试验中被证实。 不良反应 联合治疗，副作用必须大！76%的患者发生过3-4级的副作用。其中有3位患者由于副作用太大停止过治疗，分别是由于口腔炎症、听觉迟钝和肌酐升高。 而且在上个月末，Keytruda已获得FDA优先审批资格，用于复发或晚期胃癌或胃食管交界处癌。没有靶向药的胃癌患者也有了新的选择。 总而言之，这个临床还是一个小规模的临床实验，而且没有严格的对照组，数据也只能参考。但是，我们看到了希望，有效率和生存期比历史数据都好很多，期待着。 参考文献： http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187177.html  

一年一度的美国临床肿瘤学年会 (ASCO)，正在芝加哥如火如荼地召开，来自全世界数万名肿瘤学顶尖专家正在你追我赶地宣布自己的重大发现。 法国里昂的一群科学家宣布了一个精准医学的重磅突破：2490名复发难治、其他治疗均告失败的病友参与了一项名为ProfilER的基因检测指导下的靶向治疗研究。他们发现：52%的病友至少有1种靶向药可用，部分听从基因分析的结果接受了靶向治疗的病友生存期明显延长。 这是一项颠覆性的研究，开放入组，不区分癌种，只要是复发难治、现阶段“无药可医”的病友，拿着病理组织，自愿接受基因分析。 ↑↑↑不同癌种，相同基因的患者被分进同一个篮子里 截止到目前，他们已经入组了2490名患者，已经完成了1826份病理组织的基因分析：60个最常见基因的分析和外基因组分析——940名（52%）患者至少有一种可以有靶向药可以用的基因突变（579名患者只有1种“幸运突变”，另外的358名患者至少有2种”幸运突变“，最多的患者有6种”幸运突变“）。 最常见的“幸运突变“包括： KRAS (n=156, 8.5%)，PIK3CA (n=150, 8.2%)，CDKN2A (n=174, 9.5%)，PTEN (n=49, 2.7%)，CCND1 (n=97, 5.3%)，FGFR1 (n=56, 3.1%)，MDM2 (n=53, 2.9%)，HER2 (n=42, 2.3%)，EGFR(n=41, 2.2%)。 根据这些基因突变，就可以针对性给病友推荐合适的靶向药了，专家组一共给644名患者基于基因分析推荐了合适的靶向药，其中101名患者接受了专家组的建议（另外的五百多人，由于各方面的原因，比如经济能力、比如患者主观意愿等，未听从专家组的建议接受相应的靶向治疗）。 专家组给出的靶向药，最常见的是mTOR抑制剂、抗血管生成药物、EGFR抑制剂、细胞周期调控的靶向药等。 疗效方面： 2.3%的患者完全缓解、15.1%部分缓解、33.7%疾病稳定——总的疾病控制率51.1%，24%的患者疗效维持时间超过半年。 更重要的是，与未接受专家组的建议的病友相比，接受了相应的靶向治疗的病友，生存期明显延长。两组的3年生存率分别是46.1% VS 53.7%, 5年生存率分别是28.1% VS 34.8%，绝对数提高了7%，相对数提高了24%——接受基于基因分析结果推荐的靶向治疗的病友，死亡风险降低了24%！ 目前该临床研究还在继续进行，期待传来更多的佳音。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191877.html [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2017/genomic-profiling-yields-os-benefit-for-patients-with-targeted-therapy-matches

PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体等）副作用相对是小的。但是，有三个重要的问题，必须要澄清： 第一，PD-1抑制剂副作用小，是相对于化疗而言的。 给大家看两份数据，分别是K药（上图）和O药（下图），在其他基线情况（年龄、性别、身体状态等多因素）匹配的人群中，和化疗相比，副作用的概率对比图。 ↑↑↑K药与化疗药物多西他赛的副作用对比↑↑↑ ↑↑↑O药与化疗药物多西他赛的副作用对比↑↑↑ 从这两幅图中，都可以发现：如果把所有不同程度不同类型的副作用、不良反应都算在内，PD-1抗体的副作用发生率大概是60%-70%，而化疗组大约在80%-90%；如果仅仅计算那些比较严重的，需要医学干预的3-5级副作用，PD-1抗体的较严重副作用发生率大约在10%-15%，而化疗组大约在35%-60%。 所以，我们说，PD-1抗体的副作用是小的。因为，相比于化疗，它的副作用发生率要小的多。但是，数据已经摆出来，显示的很清楚，副作用小，不等于没有副作用——有的，比较严重的副作用，都还有10%-15%呢。 第二，PD-1抗体副作用的类型和化疗有较大区别。 化疗常见的副作用一般都是：骨髓抑制、恶心、呕吐、手足综合征、脱发等。 而PD-1抗体，骨髓抑制等副作用一般发生率很低，但是出现了一大类医学界称之为“免疫性炎症反应”，比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎甚至是免疫性心肌炎，这一大类免疫相关的副作用是以前很少遇到的，绝大多数肿瘤科医生不熟悉如何判断、如何治疗这类副作用，甚至因此造成严重的后果。 ↑↑↑PD-1单抗与多西他赛的免疫性副作用对比↑↑↑ 如上图所示，这一大类免疫相关的副作用，在化疗组中发生的概率基本都是低于1%的，而在PD-1抗体组中发生率1%-10%不等。 第三，正因为PD-1抗体的特殊性，有一个问题是很多病友关心的，那就是：假如发生了较严重的副作用，尤其是免疫相关的副作用，治疗和控制稳定以后，PD-1抗体能否恢复使用？ 对这个问题，最近有一项研究给出了初步的答案： 总结和分析了482例接受PD-1抑制剂治疗的患者，71例（14.2%）出现了较严重的免疫相关的副作用，中途暂停PD-1抑制剂治疗一段时间（54%的病友是2级副作用，42%的病友是3级副作用，主要的副作用类型是：肺炎、结肠炎、皮疹或肝炎）。 副作用治疗好以后，39例 (55%)患者后续再次恢复PD-1抑制剂治疗，另外的病友选择永久性停药。这39例病友中，10例（26%）的患者再次出现了相同的副作用，9例（23%）出现了新的免疫相关的其他副作用，另外51%的患者一切顺利。这39位患者，再次接受PD-1抑制剂治疗的有效率为8%。 接受PD-1抑制剂治疗发生了较严重的免疫相关的副作用，经药物等治疗后副作用缓解的病友，如果恢复PD-1抑制剂治疗，将有近50%的病友再次出现免疫相关的副作用，那么到底要不要恢复使用呢？这个就要看病友和家属自己的价值观了——有的人生性爱好冒险：“不是还有一半人好好的么，咱们再试一试吧”；有的人主张安全为主，“50%的概率，免疫性副作用将卷土重来，咱们还是不要再去冒险了”…… 萝卜、青菜，各有所爱；自己选择的，问心无愧就好！ 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194084.html [2]Herbst RS, Baas P, Kim DW，et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1540-50 [3]Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et […]

让广谱抗癌药来得更猛烈些吧！

小时候，妈妈照顾我们，她的肩膀那么柔弱却从来无怨无悔，你的顽皮、任性有她包容；你的进步、成长有她陪伴；你的伤痛、沮丧有她细心的守护！ 长大了，我们照顾妈妈，用坚实的肩膀保护她不再有伤痛，用细心的呵护换她安心幸福。愿做一棵大树，为她遮风挡雨，静静守在时光里，陪她慢慢老去。 癌症是可怕的，死亡率极高。面对突如其来的病魔，有的家属会选择告诉父母，和他们并肩作战；有的家属会选择隐瞒，他们不希望父母为病情担忧，影响生活质量，宁愿独自承受抗癌路上的各种艰辛。 今天，我们有幸采访到了一位家属，为了不让母亲担心，决定隐瞒病情，让她开开心心每一天；而他，努力学习各种肿瘤治疗知识，承受治疗过程带来的各种压力，最终创造了奇迹！ 本期访谈对象：王朝，母亲宫颈癌 采访时间：50分钟 内容概况：母亲罹患宫颈癌，幸运的是属于早期，直接手术切除；3年后复发，多处转移，拒绝化疗之后，进行过放疗和一些偏方治疗，效果不好，患者状态持续变差，需要大量的止疼药；无奈，进行了免疫治疗，幸运再次降临，患者目前体感变好，体重增加，甚至需要减肥。从PD-1治疗中受益，却又不得不担心PD1耐药的问题，抗癌之路从来都是艰辛的！ 咚咚：您好，首先想了解下患者的肿瘤类型、年龄、性别、确诊时间等基本情况。 我母亲出生于1948年，她一直身体还不错。2013年她有次小便出血去医院检查，结果查出宫颈鳞癌1b期，发现的时候还是算很早期了。当时感觉什么都不太懂，所以就直接在我们当地的一家医院进行了根治性子宫切除术。她当时淋巴也没有转移，所以手术后也没有放化疗，回家除了多加强营养外没有做其他的事，只是坚持定期检查TCT和B超。后来都把癌症这件事淡忘了，就这样平静的过去了两三年。 一直到2016年1月份，她开始感觉左边的臀部有一些疼痛。当时也没在意，我想着六七十岁偶尔有一些酸痛也很正常。后来拖到四五月份，带母亲检查结果是腰间盘突出，我当时很愿意接受这个结果，也可能是我下意识的不敢也不愿多想吧。一直到6月6号我还是带她去做了核磁共振，结果就是左臀部有一个4.7*3的软组织肿块，于直肠、膀胱这些地方，且在骶骨、髂骨上均有转移了。 咚咚：接下来医生治疗的方案和效果怎么样，您母亲只接受过放疗治疗吗？ 是的，唯一就是做过放疗！大约在6月中旬就开始在医院做姑息放疗，放疗做了25次，每天一次，周末会休息。当时她体感很差，疼痛感一直没有减轻，医院给开了吗啡，即使吃了吗啡也只能稍微缓解，有时一天还需要加倍吃。其他不适还有恶心、呕吐、消瘦，人非常痛苦，从147斤到了126斤。当时拍片子显示肿瘤只小了一丁点，这个可能还是拍片的角度问题，毕竟她的体感还是依旧很差，后来医生提出来建议开始化疗，但是我坚决拒绝了。 咚咚：您那个时候完全不愿意接受化疗，主要是担心化疗太伤身体了吗？ 因为化疗的原理是杀伤快速生长的细胞，虽然我知道化疗全身给药可以让肿瘤缩小，但是它对身体的创伤也是不可逆转的。很早之前我就知道身体免疫力的重要性，所以我非常排斥这个化疗，当时我就没有让我母亲接受这个治疗！这期间一直也在求助于网络，尝试寻找一些关于这方面的治疗办法，最初尝试了一些偏方都没有什么效果，也稍微走了一些弯路，一直到后来发现了PD-1。 咚咚：除了放化疗，您当时有考虑使用靶向药这一方案吗？不过宫颈癌的靶向药选择很少。 是的，当时我其实也考虑了靶向药，但是我仔细查了一些资料，由于宫颈癌属于小癌种，能使用的靶向药其实也少得可怜，而且靶向耐药也比较快，副作用也挺大的。我综合考虑后，还是放弃了靶向药的这一方案。 除了靶向之外，当时我记得我还尝试了一种叫“生酮疗法”，因为癌细胞是靠葡萄糖的供养才能生存下去，这个生酮疗法就是尽量减少葡萄糖的摄入，当时我也买了很多测血糖的仪器。后来吃了三天我母亲接受不了，体内严重缺乏葡萄糖，明显是酸中毒了，人状况很差，这个方法也宣告失败。因为在当时那样的局面，我就是想竭尽所能的去尝试，只要不化疗什么都行的一种心态，我还是低估了身体机能对葡萄糖的依赖性，给其他人也算是一个借鉴吧。 咚咚：完全理解您的心情。在经过这个插曲后，您母亲使用PD-1的情况简单介绍下吧。 PD-1应该是从2016年7月底开始使用，我当时查了资料发现，不管PD-L1检测是阴性还是阳性，都是有一定概率的。但是对我来说，不管它的有效率是多少我都要尝试一下，所以我也没让母亲做PDL1检测，就直接使用上了PD-1，因为我们没有选择了。 我家一直是单用PD1，第一针用完之后大概过了十多天，疼痛感明显减轻，那个时候我就知道：这个“稻草”我可能抓到了！然后我就严格按照21天的标准去继续坚持打，我母亲当时才126斤，我还是买了150mg的K药，坚持到现在，体感状态非常好，她的体重已经上升到152斤，现在都已经开始减肥。 打完了第八针后，我把药降到了100mg,效果感觉还是不错。在这期间拍了几次核磁，最好的就是最近这两次：显示肿瘤表面小了，且中间很大一块都没有血供！另外，它是紧挨着直肠和膀胱的，但是我母亲的大小便都是非常正常的。 咚咚：现在您母亲生活质量还是比较高，人的状态也好，那您现在会不会担心PD1耐药的问题。 她的生活质量还是很好的，而且从头开始我都没让她知道自己的病，我让她每天都生活在一种非常轻松的状态中，有很多人说病人需要知情权，我个人非常排斥，这个时候没必要上升到所谓的人权的高度！特别是PD1是对免疫细胞起效果，我觉得人的心态是起到非常重要的作用，现在能换回这种开开心心的生活真的是值得的。这大半年也是我过的最安逸的日子，安逸到我都不想去医院，不想面对这个病情。 我现在最最担心的就是PD1耐药的问题！因为我没有找到一个可以预防的备用方案，所以我每天都在担心，我也努力寻找有没有其他的方式能更彻底的解决这个问题。之前有两个同样癌种的病友，有一个用了大概6月停下来一直到现在都很稳定；还有一个用了四次停下来，病情却大幅发展，后来又重新用，但是已经回天无力了。 其实我也知道耐药的问题、到底用多久能停下、关于能不能把时间拉长的问题，这些都是大家在猜测，没有大数据去支撑，所以很多人都是凭感觉，所以我现在唯一能做的就是坚持打下去，我不敢停，我也不敢去拉长时间。 咚咚：非常感谢您的分享，这一路走来的艰辛历程，您内心会对自己哪些决策有庆幸或是遗憾的感觉吗？可以跟咚友们分享以下，也让更多人少走弯路。 如果说遗憾的话其实还挺多的，比如最初发现病情时没有选择更大的医院，像省医院或者北京那些权威的大医院做手术，而是在三流小城市里选了一个医生做。后来了解到这个医生以前只是妇产科接生的医生，后来慢慢改行开始做。我认为首诊挺重要的，首诊如果手术做的彻底一点、干净一点，或者手术完辅助加一些小化疗的话，可能结果会不一样，这是很大的遗憾的地方。 要说庆幸的话那就只有一点，就是我顺利找到了咚咚肿瘤科并且通过咚咚用上了PD1！这件事可能是我这一年中也可能说这一生中受益最大的一件事，非常的棒，为咚咚肿瘤科骄傲、也为我自己骄傲。 咚咚：非常感谢您的信任，是您自己愿意学习和研究的结果，这也是人们说的越努力、越幸运！ 这一点我是相信的，越努力越幸运！因为你努力了就会发现更多的路可以走，此条路不通，下一条会有更大概率能走的通。而对咚咚的信任也是相互的，因为我也确实在这其中受益了，所以我也会更加信任！谢谢咚咚！ 温馨提醒：以上访谈内容中出现的观点为个人意见，咚咚真实采访记录，但不代表咚咚肿瘤科的观点和立场。由于治疗过程都是因人而异，请以医生的治疗指导建议为准。 看到有位朋友说：“亲属得了癌症，最痛苦的不是花钱、陪病人看病，而是选择，因为不管选择了什么，家属都可能会后悔，因为这就是一条单行线。”相信大家都亲历过、也深深理解这条单行线的意义，人生中的其他选择又何尝不是如此？我们在选择的时候，总是顾此失彼，患得患失，不是因为我们想要的太多，而是能放弃的太少。 这位患者家属最终选择了比较适合、安全有效的治疗方案，也算是一件幸事！希望大家都能多一些理性思考、多一些不会后悔的决择！ 咚咚点评： 1：对于早期的肿瘤患者，可以有机会手术切除，完全根治，真的很幸运。一般来说，手术切除之后，不少医生会建议患者进行辅助化疗，防止复发，可以简单的理解为：术后辅助化疗是通过化疗药物杀死一些非手术部位可能残存的肿瘤细胞，防止或者减缓复发。 2：很多肿瘤患者都惧怕化疗，因为确实化疗的副作用很大。但是，我们也希望大家认识到：并不是每位患者化疗之后的副作用都是很大，确实有不少的患者可以从化疗中获益的，希望大家不要一味的排斥。关于化疗的副作用处理，我们之前科普过☞临床化疗宝典：这样做，化疗也可以很轻松 3：生酮疗法是专门针对部分小儿癫痫患者的一种饮食疗法，非常容易出现酸中毒的症状，严重可以致命。一般人不遵医嘱自行操作属于不靠谱的行为，不建议模仿。 4：确实有部分患者会发生PD-1的耐药问题，国外的临床试验和国内的一些患者中都发生过耐药的例子。根据目前的一些研究，PD-1耐药之后可以考虑的是：小剂量化疗之后继续尝试PD-1抗体治疗，看看能否有效；PD-1联合CTLA-4单抗Yervoy；参加针对PD-1耐药患者的临床试验，比如联合LAG-3，具体参考我们前天的文章：最新数据！PD-1耐药了怎么办？ 5：但是，确实也有不少的患者，PD-1抗体持续有效，国外已经有些患者PD-1持续有效5年以上，国内也有患者持续有效近2年了，祝福王朝的母亲永不耐药，再创奇迹。 6：PD-1抗体并不是抗癌神药，也不建议大家为了使用PD-1抗体而拒绝其他的治疗手段，因为PD-1抗体药物还是一个新药，尤其是对国内的患者和医生。而且，目前并没有明确的指标可以100%预测PD-1抗体的疗效。所以，它只是一个选择而已。 7：如果，你的家人患癌，你愿意如实告诉TA病情吗？或者换个角度，如果是你呢，你是愿意啥都不知道还是手握决策权呢？

HER2基因扩增在乳腺癌、胃癌等肿瘤中常见，靶向HER2的靶向药已经很多了：赫赛汀、拉帕提尼、T-DM1、帕妥珠单抗等，而更新一代的靶向药：来那替尼、吡咯替尼等正在研究中，如果顺利，近期也将上市。 HER2基因扩增在未经治疗的肺癌中，并不常见，发生率低于2%，甚至低于1%。然而，在用过EGFR抑制剂后耐药的晚期肺癌中，有一部分病人是HER2扩增的。不少科学研究已经证明，HER2基因扩增是这类病人耐药的重要原因之一。 那么，针对这类人群（HER2基因扩增导致对EGFR抑制剂耐药的晚期肺癌），借用乳腺癌的老药，比如赫赛汀，会不会有效呢？ 今年的美国临床肿瘤学会议给出了一份数据： 21例晚期肺癌患者（EGFR抑制剂治疗后、HER2阳性患者），给予紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗。17例患者疗效可评估：7例部分缓解、2例疾病稳定、7例疾病进展、1例临床症状加重——有效率41%，疾病控制率53%。有3例患者出现了≥3级毒性：疲劳、神经病变和中性粒细胞减少症。 有6例有效的病人，疾病再次进展后进行了穿刺后活检，发现原来HER2阳性的病人中，有4例已经转变为HER2阴性了——从一个侧面说明，赫赛汀治疗把原来HER2基因扩增的癌细胞基本都杀完了，而其他耐药的细胞又长了起来。 无独有偶，一项法国的研究表明： 65例HER2基因突变导致HER2信号通路活化的晚期肺癌，接受了针对HER2的靶向治疗（赫赛汀=57例、来那替尼=14例、阿法替尼=9例、拉帕提尼=5例、T-DM1=1例，有的病友连续接受不止1种靶向药），总的有效率50.9%；而另外一组携带同样的突变，但仅接受化疗治疗的病人，一线化疗的有效率为43%，二线化疗的有效率为10%。 这是一位典型病人的PET-CT图像： 不管是红色圈出来的、还是蓝色圈出来的病灶都出现了明显的改善，代谢活跃度明显下降、肿瘤明显缩小。第一行是接受靶向HER2的治疗前（A/B/C），第二行是治疗1周期后（D/E/F），第三行是治疗2周期后（G/H/I）。 或许，有时候真的不需要把全部的希望都寄托在新药上。久经考验的老药，用的好，也是非常不错的。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191981.html [2]Mazières J1, Barlesi F2, Filleron T, et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016 Feb;27(2):281-6 [3]Weiler D, Diebold J, Strobel K, Aebi S, Gautschi O. Rapid response […]

四五年前，就有科学家提出放疗和PD-1抑制剂联合可以提高抗癌的疗效，理由主要是：放疗能杀灭部分癌细胞，释放抗原，激活身体的免疫系统；同时，放疗能降低肿瘤的负荷，缩小肿瘤的大小，免疫治疗对付肿瘤负荷较小的肿瘤，有效率更高。 两三年前，就不断有小鼠试验等间接的证据证实：放疗和免疫治疗（PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等）联合使用，可以大幅度提高抗癌的有效率，可以显著地延长生存期。 但是，将放疗和PD-1抑制剂联合使用，用于真正的肿瘤病人，医生最担心的问题是副作用：放疗本身会导致放射性炎症，而免疫治疗也会导致免疫性炎症，如果这两种炎症重叠，病人扛不住怎么办？ 因此，将放疗和免疫治疗联合使用的临床试验，全球各地都在小心翼翼地摸索。 上周，全球顶尖的肿瘤学学术杂志《Lancet oncology》杂志在线发表了一篇有趣的研究：是对PD-1抗体pembrolizumab（也就是K药）治疗肺癌的一项早期研究的回顾性分析。 临床设计 单中心的97例晚期非小细胞肺癌，根据在接受K药治疗前是否接受过放疗分成两组：42例（43%）患者有放疗史：其中38位接受过颅外的放疗，27位接受过胸部的放疗。有趣的是，接受过放疗的患者，PD-L1表达50%以上的患者数要少于无放疗史的（5例12% vs. 12例22%）。 临床数据 总体而言，接受过放疗的患者，后续再接受K药治疗的生存期明显延长：无疾病进展生存期从2.1个月提高到4.4个月，总生存期从5.3个月延长到10.7个月，均提高2倍多。 进行过颅外放疗的患者，其6个月无进展生存比例为54%，而未进行过颅脑外照射患者的这一比例仅为21%。进行过颅脑外照射的患者相比未进行过这一治疗的患者来说，总生存时间的中位数更长（11.6个月 vs. 5.3个月）、6个月时患者生存的比例更高（75% vs. 45%）。 副作用 进行过胸部放疗的患者相比无该放疗史患者而言，其治疗相关肺部不良反应的总体比例更高（3例13% vs. 1例1%），其他的副作用没有统计学差异。   这是第一项在权威杂志发表的放疗联合PD-1抗体的临床数据，虽然数量并不大，而且并不是前瞻性研究，但毕竟也是一个好消息；期待未来有越来越多的大规模的、前瞻性的随机对照的研究出台。 参考文献： [1]Narek Shaverdian, Aaron E Lisberg, Krikor Bornazyan, Darlene Veruttipong, Jonathan W Goldman, Silvia C Formenti, Edward B Garon†, Percy Lee. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in […]

一大波希望在靠近！

核心提示 1：临床数据显示：使用CAR-T细胞的59名患者中有55名获得有效应答，有效率高达94%。 2：国内B细胞淋巴瘤年轻患者（20岁以下）可以填写文末的调查问卷，参与CAR-T临床试验，全免费！ CAR-T到底是什么？ CAR-T（chimeric antigen receptor-T cells），是最近两三年里，被广泛宣传的“抗癌明星”，网络、电视、广播等媒体，铺天盖地，资本市场对此也是趋之如骛，各大机构、各大医院你追我赶，仿佛CAR-T就是攻克癌症的“必杀技”似的。 那么，CAR-T到底是什么东西？原来，淋巴细胞要杀伤癌细胞的前提，是要从正常细胞中区别出癌细胞；否则格杀勿论，岂不是整个人都要和癌细胞同归于尽了。淋巴细胞要想高效率地找到癌细胞，前提是癌细胞上有一些区别于正常细胞的标记，而淋巴细胞上有能识别这些特殊标记的装置。CAR-T技术，就是利用转基因技术给淋巴细胞安装独特的“照妖镜”，拥有了“照妖镜”，淋巴细胞就能迅速、准确地识破“披着羊皮的狼”，并对它们发动猛烈的攻击。但是，由于涉及到转基因技术，转入的基因还是人工设计的，所以，关于CAR-T技术的安全性，一直争议不断。 目前，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出了不俗的疗效，接受实验性治疗的患者，已经达到了数百乃至上千人；濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。相关公司，已经向美国的药品监督管理局提交了上市申请，如果一切顺利，CAR-T技术应用于血液肿瘤，将在今年内在美国成功上市。不过，CAR-T技术，定价之高、副作用之大，或许难以“飞入寻常百姓家”。 入选条件 1：年龄20岁以内，男女不限。 2：组织学/细胞学确诊的复发难治的CD19阳性B细胞血液恶性肿瘤，且目前没有合适的治疗方法或接受现有治疗方法的生存期很短。 3：预期生存期大于3个月。 4：具备单采或静脉血足够的静脉通路，且无其他白细胞分离禁忌症。 排除条件 1：HIV/HBV/HCV感染者。 2：系统性自身免疫性疾病或免疫缺陷疾病患者。 3：病理检查伴有T细胞起源的患者。 4：孕期或哺乳期的女性患者。 5：原发和继发的中枢神经系统恶性肿瘤患者。 6：心脏、肝脏和肾脏等器官功能衰竭患者。 入选受益 1：免费获取CAR-T治疗方案中相应药物，以及该方案中涉及的检查费和治疗费。 2：研究期可获得严密的医学观察和良好的医疗服务。 3：病情可能得到控制、改善，甚至痊愈。 4：可能的不良反应有，细胞因子释放综合症（发热、乏力、低血压和呼吸困难）和免疫球蛋白下降。 研究中心 复旦大学附属儿科医院 参与方式 点击下方链接，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 https://cn.mikecrm.com/BcF2MZm

核心提示 1：临床数据显示：针对NY-ESO-1靶点的TCRT技术针对恶黑和滑膜肉瘤患者的有效率超过50%，已经获得了FDA的突破性药物地位。 2：国内非小细胞肺癌、恶黑和食管癌患者可以填写文末的调查问卷，参与TCRT临床试验，全免费！ 一说起免疫细胞治疗，大家可能会想到魏泽西事件，觉得免疫细胞治疗都是骗人的。其实不然，科学在发展，细胞治疗技术也在进步，比如大名鼎鼎的CAR-T细胞治疗：针对部分白血病效果非常好，有效率高达90%，FDA应该很快就会批准上市；但是，CAR-T技术针对肺癌和肝癌这样的实体肿瘤并没有好的临床数据。 不过，针对实体瘤，目前已经有了一个看起来还不错的免疫细胞治疗技术——TCRT技术。 1 TCRT技术到底是个什么鬼？ 跟CIK不一样。 魏泽西进行的CIK细胞治疗的大致过程是：抽病人50毫升血液，分离其中的免疫细胞，然后放到瓶瓶罐罐里面进行体外培养，让他们“生儿育女”，成百上千倍的扩增，然后回输给患者。CIK技术的一个问题在于：这些免疫细胞并没有特异性，跟瞎子一样，回输回去有啥用？说直白点就是回输了1万个CIK细胞，可能只有几个能看到肿瘤细胞，甚至一个都没有，逗我玩呢。 而TCR-T技术则是通过转基因技术给这些免疫细胞安装了“火眼金睛”——TCR，拥有了“火眼金睛”的免疫细胞可以快速、准确的识别肿瘤细胞，并杀死它们，回输一万个TCRT细胞可能五千个都能杀肿瘤，比CIK肯定厉害多了。 跟CAR-T也不一样。 虽然看起来很像，具体的操作流程也很像。TCRT技术和CAR-T技术都需要转基因，不过CAR-T转的是一个科学家自己设计的并非天然存在的基因（CAR），而TCRT转的是一个在T细胞中天然存在的基因（TCR）。 难道还是纯天然的更好？ 至少从临床数据来看，TCRT技术已经开始在实体瘤崭露头角了，包括肉瘤和黑色素瘤；CAR-T到目前为止还没有切实的证据证明对实体瘤有效果。另外，TCRT相比CAR-T也更安全一些。 不过，TCRT的一个弊端在于需要 “配型”，跟骨髓移植一样，需要检测患者HLA的型号；然后，还需要检测肿瘤组织中特定蛋白的表达。比如针对NY-ESO-1这个蛋白的TCRT技术，只有HLA配型成功而且NY-ESO-1高表达的患者，有效的可能性才更大。 2 TCRT技术有效率超过50% 国外临床数据显示：针对NY-ESO-1靶点的TCRT技术针对恶性黑色素瘤和滑膜肉瘤，有效率超过50%，还拿到了FDA的突破性药物地位。 美国癌症研究所的Steven Rosenberg教授六七年前就做过TCRT技术针对晚期滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤的临床研究，靶点就是NY-ESO-1。Steven Rosenberg就是下面这位老爷爷，肿瘤免疫治疗的鼻祖，绝对的大咖，菠菜的偶像之一，多慈祥啊，靠谱！ 在Steven Rosenberg的TCRT临床试验中：18名晚期滑膜肉瘤的患者，11人(61%)肿瘤明显减少，3年生存率大约是38%。20名晚期恶性黑色素瘤，11人(55%)肿瘤明显减少，5年生存率大约为33%。这已经是很惊艳的数据了。 另外，美国有个Adaptimmune Therapeutics公司，他们在一个关键的临床试验中：12名滑膜肉瘤患者接受NY-ESO-1靶点的TCRT细胞治疗，最后6名患者的肿瘤缩小至少30%，有效率是50%。因此，2016年2月，FDA授予他们的TCRT细胞治疗突破性药物地位。 3 国内患者如何参加？ 咚咚一直在为大家科普前沿靠谱的肿瘤治疗知识，包括PD-1抗体和其它靶向药物的最新进展。同时，我们也组建了临床招募团队，免费帮助国内患者入组国内的临床试验，这次也不例外。 这个针对NY-ESO-1靶点的TCRT技术的临床试验，已经在国内开展，目前招募非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤和食管癌患者，只需按照下面的二维码，填写相应的调查问卷，就有机会参加。您提交病例资料之后，我们会先审核，如果符合TCRT细胞治疗的临床条件，我们会及时的通知您去医院进行进一步的检测，坐标上海；如果您的情况适合参加其它药物的临床试验，我们也会和您联系。 请注意，咚咚不会收取患者的任何费用，也不会将患者的信息随意泄露给任何的第三方机构，请放心。 1：这个临床试验是免费的，入组之后所有的细胞治疗也没有任何的收费。 2：TCRT技术属于前沿的治疗技术，可能存在失败的风险，患者入组前请做好准备。 3：参加临床试验之前，需要检测患者的HLA分型和肿瘤组织中的NY-ESO-1基因的表达，所以，患者一定得有肿瘤组织白片。 4：名额很有限，请知悉。 肺癌 目前可以入组的临床试验药物包括： 1、PD-1抗体Keytruda：一线和二线用于PD-L1阳性的非小细胞肺癌 2、AST2818：用于EGFR T790M 突变的晚期肺癌患者 3、Tepotinib：联合易瑞沙用于易瑞沙耐药的c-Met阳性的非小细胞肺癌患者 4、Alectinib：一线用于ALK突变的晚期非小肺癌患者 5、呋喹替尼：三线用于化疗失败的非小肺癌患者 6、针对NY-ESO-1靶点的TCRT细胞治疗技术 参与方式：https://wj.qq.com/s/1287233/16a4 点击上方链接，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 食管癌 目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda（仅限食管癌患者） 2、国产PD-1抗体：JS001 3、针对NY-ESO-1靶点的TCRT细胞治疗技术 参与方式：https://wj.qq.com/s/1302576/2ce3 点击上方链接，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 恶黑 […]

Q 病友们常常有这样的疑惑：化疗不是会导致骨髓抑制么？化疗不是会引起白细胞、淋巴细胞低么？化疗不是会导致免疫力下降，容易感染么？为什么，咚咚肿瘤科的医生还经常给病人推荐化疗联合PD-1？ 不仅仅是病友们有这样的疑惑，据不少去香港各大诊所面诊的病友反馈，绝大多数的香港医生也反对PD-1联合化疗，尤其反对PD-1和化疗同一时间（指的是同一天，或者前后间隔时间不长）使用——好几次，病友反馈，香港的医生建议：PD-1和化疗之间，至少间隔1-2周；至于理由，和上述病友们的困惑，如此一辙。 然而，事实真的是这样么？No！ 2017年5月10号，美国FDA正式批准PD-1抗体K药，联合化疗（卡铂+培美曲塞）用于晚期的、非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（也就是首选治疗）。那么，到底K药和化疗是怎么用的呢？其实，默沙东公司和全美几十家顶尖医院的权威教授联合在2016年10月发表的Lancet oncology杂志上已经写的非常明白，以下是原文： 上面的文字简单翻译一下：K药和化疗是同一天用的，K药提前半个小时用，用完以后再用化疗。K药在半个小时内输完、培美曲塞这个药在10分钟内输完、卡铂这个药在15-60分钟内输完，这三个药3周输一次，都是静脉输液；化疗药用4个疗程（3周为1个疗程），而K药如果副作用能耐受且没有出现疾病进展的话，用满2年。 至于疗效，咚咚肿瘤科早就重复过好几遍了：K药联合化疗的有效率是55%，单独化疗的有效率是29%；无疾病进展生存时间，K药联合化疗是13.0个月，单独化疗是8.9个月……都是明显提高的，因此美国FDA火速批准了K药联合化疗这个方案作为晚期的、非鳞状非小细胞肺癌的首选治疗。 无独有偶，这次美国临床肿瘤学大会上，又公布了两项PD-1联合化疗治疗晚期癌症的令人鼓舞的数据： 第一，K药联合化疗用于晚期肠癌。入组了30名晚期结直肠癌患者：3例明确属于MSI阳性，22例明确MSI阴性，另外5例没有测过。K药联合最常用的mFOLFOX6方案化疗（5-Fu+奥沙利铂+亚叶酸钙），结果显示：1例完全缓解，15例部分缓解，有效率53%，另外14例疾病稳定，也就是说没有一例出现了疾病进展——疾病控制率100%。 第二，K药联合化疗用于晚期胃癌。25名入组的患者中，64%为男性，68%为亚洲人，64%为PD-L1阳性，中位随访时间为12.2个月。在所有患者中，有效率为60%；在PD-L1阳性的患者中，有效率为68.8%；在PD-L1阴性的患者中，有效率为37.5%。所有患者的中位无疾病进展生存时间为6.6个月，中位总生存时间为13.8个月。 这样的例子，还有很多…… 也就是说，并不存在PD-1抑制剂不能和化疗联合使用的情况，毕竟用于肺癌已经正式上市；用于其他肿瘤，也有很多科学家在尝试，而且不少已经得出了不错的、小规模的、早期的数据。 那么，为什么化疗可以和PD-1一起用么？相关的机理研究目前还是不充分的，但是有几点可以分享： 首先，虽然化疗的确可能造成外周血中白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等免疫细胞下降，但是化疗同时也会杀死癌细胞，释放一部分抗原，刺激身体的免疫系统。 其次，外周血中淋巴细胞的下降，和长肿瘤的局部地区的免疫细胞的情况，压根不是一回事。中国那么大，长江水污染了，难道天池里的水也不干净了么；假如鸭绿江边炮声隆隆，难道昆明街头的老百姓也要躲进地下掩体了么。真正起到抗癌作用的主力，是肿瘤周围的淋巴细胞，而不是外周血中的免疫细胞；那么，从静脉打进去的化疗药，对身体某个局部长癌那个区域里的免疫细胞到底损害有多大，目前是不清楚的。或许，没有那么大，是我们多虑了。 最后，生命科学是非常复杂的，对于病人和医生而言，最靠谱的东西，不是这个、那个理论，而是实实在在的临床试验的数据——有那么多人当小白鼠，试验出来，PD-1抗体可以和化疗联合，而且在某些情况下疗效似乎更好，那管它为什么会这样呢；疗效好，才是真的好！ 当然，还有一点也是非常重要的。PD-1抑制剂联合化疗，副作用肯定也是比单用要大的；因此，也要考虑患者身体的承受能力，听主管医生安排。 参考文献： [1]Corey J Langer, Shirish M Gadgeel, Hossein Borghaei, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016; […]

2016年2月4日，国家食药总局发布关于冬虫夏草类产品的消费提示： 紧接着2016年3月4日，国家食药总局，再次下发通知：含冬虫夏草的保健食品相关申报审批工作按《保健食品注册与备案管理办法》有关规定执行，未经批准不得生产和销售。这意味着审查、管理会更严格。 对于此次叫停，食药监总局局长毕井泉解释称：“冬虫夏草不是一种食药两用的物质，因此它不能单独作为保健品的原料。” 冬天是虫，夏天是草？ 冬虫夏草，属虫草科植物，是虫体与菌丝相连而成的结合体。土壤中的蝙蝠蛾幼虫被一种叫虫草菌的真菌所感染，体内营养物质被其吸收，躯体逐渐被菌丝体充塞，变成僵死的躯壳，此为“虫”。来年春天，菌丝体从幼虫的口器中长出，伸出地面。顶端略为膨大，外形像根棒，表面有许多小球形孢子，此为“草”。 冬虫夏草，包治百病？ 这其中大概是有什么误会。通过现代化学和药学的检测，与常见食用真菌相似，冬虫夏草中的活性成分为：核苷类及多糖类化合物。而其中，让其脱颖而出，身价超群的，还属虫草酸和虫草素这两种成分。 虫草酸：又名甘露醇，是一种高渗性的组织脱水剂，临床上广泛应用于治疗脑水肿，预防急性肾衰，治疗青光眼，加速毒物及药物从肾脏的排泄。但由于代谢机制，甘露醇一般选择静脉注射，口服吸收甚少，且口服过量还可能导致腹泻。再来看看甘露醇的合成，你以为甘露醇是从虫草中提取合成吗？当然不！你大概不知道我国利用海带提取甘露醇已有几十年历史，而如今化学合成的工艺也已得到长足的发展。要真想吃点甘露醇，柿饼上的白霜和海裙菜都是不错的选择。 虫草素：这或许的确是好东西，它身上的光环无数。这是一种腺苷的类似物，具有免疫调节、抗肿瘤的作用，还能治疗由炎症引起的相关紊乱。总之，具有不错的药用价值。 但是，虫草素在野生冬虫夏草中的含量极微，研究所用的虫草素一般是从发酵的蛹虫草中提取的。这就意味着，蛹虫草中的虫草素含量远高于价格高昂的冬虫夏草。据了解现在市场上有些打着“冬虫夏草”旗号在售卖的虫草胶囊，其中所谓的“虫草”实为“北冬虫夏草”，也就是蛹虫草。 通过以上剖析，我们知道冬虫夏草中虽然的确含有一些有效的药用成分，但并不至于出神入化，也不是人人都适合服用。婴儿、发烧（急性高热患者）、妇女月经期禁止服用；高血压、中风患者，以及肿瘤病患者在放疗期间应慎用；体内出血（如咯血、便血等）、脑出血人群不宜用，风湿性关节炎患者应减量服用。 冬虫夏草如使用不当也会引起一些副作用，例如“可引起变态反应、皮疹、皮肤瘙痒、月经紊乱或闭经、房室传导阻滞。且有肾毒性，长期服用可能对肾脏有毒（方舟子《中药毒副作用备览》）。” 偷梁换柱、以次充好 违法商家，让问题更加复杂化。随着价格水涨船高，商贩为了谋利，也常采用在虫草身上插铅丝、沾铁粉、泡铅水、熏水银等办法增加虫草重量，导致服用者重金属中毒。 早年间，更有甚者用淀粉以及可塑剂、胶泥等化学原料，按冬虫夏草的模子加工成的假虫草，由于遭监管部门查处，现已收敛许多，但现在用亚香棒虫草、凉山虫草冒充冬虫夏草的造假手段也是屡见不鲜。 自从2012年开放冬虫夏草作为保健品食品添加剂以来，由于受到分布地域局限以及长期以来过度采挖的影响，其原产地环境遭到严重破坏，产量十分有限，且呈逐年下降趋势。这种情况下，市场上一度出现了很多叫做“虫草”的衍生产品，像虫草王、虫草菌丝体胶囊、复方虫草口服液、虫草菌丝体口服液等等，它们都以不同的方式与冬虫夏草制品相混淆。以虫草菌丝体胶囊为例，根据实验室检验的结果，其菌丝体来源叫做弯颈霉，与冬虫夏草是不同的物种，毫无关联。而对于某些所谓的“冬虫夏草含片”，执法人员发现生产许可证上的食品类别却是压片糖果，后经证实这些含片的确是糖果，售价却高达数千元。各种假冒伪劣产品更是不计其数。 很显然虫草市场的乱象已经愈演愈烈，任何与虫草相关的衍生品身价都迅速倍增。大动干戈买回来的冬虫夏草也可能是假乱真，以次充好，滥竽充数。伤财的同时，也有可能还损害了健康。 综上，希望大家购买和食用冬虫夏草时是还是要仔细甄别，谨慎挑选，切勿盲目尝试，过犹不及。

PD-1抗体是这几年最火爆的抗肿瘤药物，没有之一。作为肿瘤免疫治疗的代表，PD-1的效果非常的不错，临床数据已经证明：PD-1抗体可以将恶黑患者的5年生存率从17%提高到34%，将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍，真不错。 所以，PD-1抗体的一个优势是：患者一旦起效，就有可能长期有效。但是，这并不意味着患者一旦起效，就永不耐药。各种临床数据也都已经表明：部分PD-1抗体有效的患者也会耐药，咚咚粉丝里面也有一些有效的患者最终耐药了。 那么，问题就来了，PD-1耐药之后该怎么办？ 全球最盛大的肿瘤学学术会议—美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布了新的临床数据，包括一些PD-1抗体耐药之后如何治疗的新探索，我们一起学习一下。值得注意的是：PD-1联合LAG-3或者CTLA-4抗体的探索已经开始，值得继续关注。 1. >>>联合LAG-3或CTLA-4抗体<<< 肿瘤真的非常狡猾，会通过各种方法“生存”下来，所谓狡兔三窟。我们通过PD-1抗体只能堵住PD-1这一个“窟窿”，万一肿瘤通过其他途径躲避免疫系统追杀（比如LAG-3），只使用PD-1抗体可就不够了。其实，最近的很多的基础研究发现TIM-3、LAG-3等通路的激活也有可能导致PD-1抗体的耐药。 今年的ASCO年会，有不少PD-1联合其它免疫检测点抗体针对PD-1耐药的患者的临床探索，主要包括LAG-3抗体和CTLA-4抗体。 PD-1抗体联合LAG-3抗体：控制率45% 临床设计：招募43名PD-1/PD-L1抗体治疗耐药或者失败的恶性黑色素瘤患者，使用LAG-3抗体（代号BMS-986016）80mg +PD-1抗体Opdivo 240mg，两周一次静脉注射。值得注意的是，这些患者中70%的患者也接受过CTLA-4抗体的治疗，接近一半的患者至少接受过3次的系统治疗，绝对属于重度难治的患者类型，几乎用完了所有能用的药物，没办法现在只能参加这种新药组合的临床试验了。 临床结果：在31名可评估的患者中，5位患者肿瘤明显缩小，有效率为16%；另外还有9位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率为45%。 副作用：3/4级副作用发生率为9%，总体安全可控。 评价：PD-1抗体Opdivo联合LAG-3抗体联合治疗PD-1抗体无效的恶黑患者，总体安全性可控，也有可以接受的临床效果，毕竟这些患者基本没有太好的治疗方案了。 PD-1联合CTLA-4抗体：控制率47% 有两个独立的临床试验都在探索：PD-1耐药的患者使用PD-1抗体联合CTLA-4抗体是否有效。 第一个临床是针对耐药的恶黑患者的： 临床设计：入组19名经过既往PD-1抗体或者CTLA-4抗体治疗耐药的恶黑患者，使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗。其中，7名患者具有BRAF突变，9名患者接受过PD-1抗体治疗又接受过CTLA-4抗体治疗，所有患者都经过多达4线的既往治疗，也是属于基本没有啥好的治疗方案的重度治疗的晚期肿瘤患者。 临床结果：2名（10.5%）患者有效，其中一名患者肿瘤完全消失，9名患者获得了疾病控制，疾病控制率47.4%，4名患者疾病稳定超过了6个月。中位生存期未达到，半年生存率为68.5%。 副作用：7名患者完成4个剂量的联合治疗，8名患者因为副作用停止治疗，4名因为进展停止治疗。13名患者有明显的临床副作用，经常报道的副作用有皮疹、结肠炎、肝炎和垂体炎。 这第二个临床，人数较少，是针对PD-1耐药的恶黑、头颈癌和上皮癌患者的。 临床设计：招募9名接受过PD-1抗体耐药的患者，使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy治疗。其中6名恶黑患者，2名转移性头颈鳞癌，1名复发性腮腺肌上皮癌。一半以上的患者接受或三线以上的既往治疗。 临床结果：6位患者的肿瘤明显缩小，有效率67%（6/9），包括2名患者肿瘤完全消失（CR），剩余3名患者进展。其中1名CR患者保持Opdivo治疗，并且持续无瘤状态。 评价：人数较少，不过初步证明了PD-1抗体+CTLA-4抗体治疗PD-1抗体耐药的可能性。 2. >>>联合新药CPI-444<<< 肿瘤中的腺苷这种化合物会通过免疫细胞的A2aR来抑制免疫细胞，而CPI-444是一个针对A2aR的抑制剂。理论上来说，PD-1联合CPI-444可以提高肿瘤中免疫细胞的活性。 临床设计：入组了34名患者，包括肾癌和非小细胞肺癌，其中大部分接受过抗PD-1/PD-L1治疗并耐药，一半以上的患者经过三线以上的既往治疗。不论单药还是联合，CPI-444的剂量为100mg每日两次，口服。PD-L1抗体T药剂量为840mg，2周一次。 临床结果：在25名可评估患者，肾癌和非小细胞肺癌患者的疾病控制率分别为86%和50%，包括CPI-444单药和联合PD-L1抗体。在7名可评估的RCC患者，4位患者单药使用CPI-444，3位患者病情得到控制；3位患者CPI-444联合PD-L1抗体，病情都得到了控制。在18位可评估的肺癌患者中：11位患者单用，控制率36%；7位患者联合治疗，控制率71%。具体数据如下：  副作用：大多数常见的副作用是1级的恶心（n = 3）和发热（n = 3）；3级心动过速是唯一可能相关的单药副作用。 3. >>>耐药后之化疗<<< 对于晚期肺癌患者来说，2-3线化疗的有效率很低，一般5%-10%。一些基础研究表明化疗药物也可能部分通过免疫系统发挥效果，并且FDA已经批准了PD-1抗体联合化疗一线用于晚期肺癌患者。但是，我们还不知道，患者使用过PD-1抗体之后再化疗的效果如何？下面这个临床试验就做了这样的探索，发现有效竟然高达25%。  临床设计：38名患者在至少使用一次PD-1抗体之后，接受化疗，化疗方案有很多种。包括：卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗、多西他赛+雷莫芦单抗、长春瑞滨、吉西他滨等。 临床结果：6名未化疗过的患者接受卡铂+培美曲塞+/-贝伐单抗治疗， 3名患者肿瘤明显缩小，包括1名患者2年后仍在持续缓解。32名之前接受过化疗患者用过至少一次PD-1抗体之后有效率25%。 4. >>>耐药后之继续<<< 对的，你没看错，哪怕PD-L1抗体无效，这些患者也同意继续使用PD-1抗体。关于这方面的尝试，我们之前也科普过，具体可以参考这里：PD-1“耐药”之后继续使用，部分患者依然有效！ 临床设计： 332名NSCLC患者在编号OAK的临床实验中使用Atezolizumab（PD-L1抗体）治疗后进展，包括一直进展的患者和曾经有效、稳定后进展的患者，这其中51%（168名）的患者进展之后并没有放弃，而是继续接受PD-L1抗体治疗。 临床结果：根据进展后的肿瘤大小作为基线，7%（12名/168名）患者判定有效，49%（83名/168名）判定为疾病稳定。从判定为进展开始TBP起计算，中位生存期为12.7个月。 注意：这个实验并不严格区分假进展和耐药后有效的区别，所以具体问题还需具体分析。 5. >>>耐药后之免疫治疗<<< TIL治疗恶性黑色素瘤已经有悠久的历史，美国国家癌症中心的Rosenberg教授早在二十多年前就已经开始尝试用类似的技术治疗晚期恶性黑色素瘤，有效率高达50%左右，其中20%的病人获得完全缓解，少部分病人甚至无病生存了十多年。 然而TIL技术操作相对复杂，成本较高。近年来随着PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、溶瘤病毒等新兴免疫治疗的兴起，TIL技术的地位有些尴尬。 临床设计：9位对PD-1抑制剂等免疫治疗不敏感的患者，接受了TIL治疗。 临床结果：1例患者疾病完全缓解、2例患者疾病部分缓解、2例患者疾病稳定——有效率33%，疾病控制率55%。 副作用：没有患者出现3-4级的神经毒性，3例患者出现了低磷血症，总体而言，安全性良好。 […]

一个肿瘤里有上亿甚至几十上百亿个细胞，活脱脱像极了一个人类社会。 一个肿瘤里有各种各样的细胞，虽然表面上看着长的差不多，但是其战斗力、破坏性和对药物的敏感性千差万别；而且不同的癌细胞之间，有时候会互相帮助，有时候也会因为争夺资源而互相竞争。 因此，江湖流传着这样的“传说”：开始治疗前，肿瘤里同时存在着两大类细胞，对某靶向药敏感的细胞、以及对某靶向药耐药的细胞；当开始使用靶向药以后，对靶向药敏感的细胞渐渐被杀灭，但与此同时，对靶向药耐药的细胞由于少了竞争对手，渐渐就富集且生长起来了；等这群耐药的细胞成了气候，就会表现为疾病进展、影像学上的肿瘤增大以及患者的症状加重。这个时候，要么寻找一种更新的靶向药，能专门对付这类对原来的靶向药耐药的细胞，要么试一试化疗这样的“格杀勿论”的“古老”疗法——等这群耐药的细胞逐渐失去势力，肿瘤有可能恢复对最初的靶向药的敏感性，这时候最开始的靶向药又可以派上用场了…… 这套“理论”，被部分医生和病友称为“靶向药轮换”，甚至有的病友还总结除了异常复杂的、未经科学实验确认的“靶向药轮换攻略”：先吃A，过一阵子吃B，然后再吃C，过一阵子，又可以换回A；不行了，中间配合几次化疗，又换B等等，不一而足。 那么，这样做，有没有道理呢？今年的美国临床肿瘤学会议上，有一项有趣的关于肺癌靶向药的研究： 自2014年3月至2016年5月，入组了45例晚期非小细胞肺癌患者，均携带EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或L858R突变），一线接受易瑞沙治疗，耐药后接受化疗，化疗进展后，再次给予易瑞沙治疗。 结果显示：再次使用易瑞沙后，有效率（肿瘤缩小30%以上）为4.7%、疾病控制率（肿瘤缩小+肿瘤增大不超过20%的病人；也就是肿瘤没有剧烈进展的病人）为69.8%；中位无疾病进展生存时间和总生存时间分别为4.4个月和8.0个月。其中，携带有T790M突变的病人，有效率和生存期更短。 从这个数据中，我们可以得到以下几个结论： 1：原来对靶向药敏感的病人，耐药以后，经化疗“洗脱”，再用同一种靶向药，有效率是不高的（不到5%），大部分病人仅仅能实现疾病控制，而无法实现肿瘤再次明显缩小。 2：如果有明确的耐药突变（T790M），而且已经有更好的靶向药（AZD9291），那么选择更新一代的靶向药，无疑是更明智的。毕竟，对第一代靶向药耐药的病人，假如携带T790M突变，用AZD9291（奥希替尼）的有效率可以高达80%以上，优势是碾压性的。 3：在没有充分证据之前，靶向药轮换，要当心。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188771.html [2]Tomizawa Y, Fujita Y, Tamura A, et al. Effect of gefitinib re-challenge to initial gefitinib responder with non-small cell lung cancer followed by chemotherapy. Lung Cancer. 2010 May;68(2):269-72 [3]Zhang Q, Ke E, Niu F, Deng W, et al. The role of T790M […]

咚咚肿瘤科曾经专门写过文章解析各类免疫细胞治疗：惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！） 。总体而言，以CAR-T为代表的免疫细胞治疗用于血液肿瘤（白血病、淋巴瘤等）已经取得不俗的疗效，美国Kite公司和诺华公司的CAR-T，如果不出意外将于今年或明年上市。 但是，用于实体瘤的免疫细胞治疗，不管是什么技术，什么靶点，什么噱头，什么国家，目前看来，还有很长一段路要走。本文带大家看看这次美国临床肿瘤学会议上报道的用于实体瘤的免疫细胞治疗最新进展。 01 靶向NY-ESO-1的TCR-T→滑膜肉瘤：有效率50% NY-ESO-1这个蛋白在70%以上的滑膜肉瘤中都是阳性的，这类病人或将从TCR-T记事中获益。 一项入组了24名晚期其他治疗失败的滑膜肉瘤的临床试验，根据所采取的预处理方案不同，分成了4个小组。 其中第一小组有12名患者接受了治疗，1人完全缓解、5人部分缓解，有效率为50%，平均起效时间为6周，疗效维持时间为31周。 副作用方面，主要是恶心、呕吐、骨髓抑制，累计发生了4例比较严重的炎症因子风暴，经积极治疗后均得到缓解。 02 上海仁济医院的CAR-T→肝癌：1例部分缓解 上海仁济医院和上海市肿瘤研究所合作，采用靶向GPC3的CAR-T治疗肝癌。入组了13例病人，6例患者可评价：1例部分缓解、3例疾病稳定、2例疾病进展。安全性尚可。 截止到2017年2月1号，那里部分缓解的病人，疗效已经维持了385天；3例疾病稳定的病人，2依然活着，分别维持了384天和562天，另1例维持了108天后去世。 这是中国人自己的CAR-T，用于肝癌的首份正式的、在美国临床肿瘤学大会上公布的临床数据。 03 靶向HPV病毒蛋白的TCR-T→多种肿瘤：12例病人，2例有效 HPV病毒感染与多种肿瘤有关：宫颈癌、肛管癌、部分头颈部肿瘤等。本研究采用靶向HPV病毒蛋白E6的TCR-T技术治疗HPV感染阳性的上皮癌。 入组了12例病人（6例宫颈癌、4例肛管癌、1例外阴癌、1例头颈部鳞癌）。2例肛管癌患者出现了部分缓解，其中1例一共有3个病灶，治疗后1个病灶完全消失，另外2个病灶大部分都缓解了，于是又接着做了手术切除，目前这个病人已经无病生存了22个月。 04 TIL→对PD-1抑制剂耐药的恶性黑色素瘤：有效率33% TIL治疗恶性黑色素瘤已经有悠久的历史，美国国家癌症中心的Rosenberg教授早在二十多年前就已经开始尝试用类似的技术治疗晚期恶性黑色素瘤，有效率高达50%左右，其中20%的病人获得完全缓解，少部分病人甚至无病生存了十多年。 然而TIL技术操作相对复杂，成本较高。近年来随着PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、溶瘤病毒等新兴免疫治疗的兴起，TIL技术的地位有些尴尬。 本次大会，美国Lion Biotechnologies公司和耶鲁大学的教授一起分享了一组数据：9位对PD-1抑制剂等免疫治疗不敏感的患者，接受了TIL治疗：1例患者疾病完全缓解、2例患者疾病部分缓解、2例患者疾病稳定——有效率33%，疾病控制率55%。 没有患者出现3-4级的神经毒性，3例患者出现了低磷血症，总体而言，安全性良好。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_193450.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191606.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_190871.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185466.html

FDA批准“老的”ALK抑制剂色瑞替尼一线用于ALK阳性的肺癌患者，无进展生存期最高达到26.3个月，实力碾压化疗（8.3个月）！ 得了癌症，都是不幸的。但相比较而言，有靶向药可以吃的患者，是非常“幸运”的。相比于化疗药物，不少靶向药的效果好，副作用小，每天吃几粒药丸就好，就跟正常人一样，挺好。 对于肺癌患者来说：如果有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯/凯美纳和AZD9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 还有一小撮肺癌患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们拥有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药，比如辉瑞生产的克唑替尼（商品名赛可瑞，国内已经上市）。大规模的临床试验证明[1]：新确诊的ALK融合的肺癌患者吃克唑替尼的有效率高达75%，副作用也不大，咚咚也有粉丝通过克唑替尼这个“旧药”力挽狂澜，肿瘤奇迹般的消失了，具体请看☞绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年 克唑替尼确实好，但也会耐药，也有其局限，很多靶向药都会这样。不过，耐药之后，还可以使用Ceritinib/Alectinib/Brigatinib等新药。据说，目前已经有第四代的ALK抑制剂在开发，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病不是梦。 按照传统的治疗指南，新确诊的ALK融合的肺癌患者首先应该使用的药物是克唑替尼。不过，根据最新的临床数据，这些患者一线用药有了新选择——色瑞替尼(Ceritinib)。早前的研究当中，已经证实色瑞替尼可用于出现脑转移的患者（肺癌个案中经常出現脑转移），打破了过往克唑替尼的局限。 昨天，诺华宣布：鉴于色瑞替尼出色的临床数据，FDA已经批准色瑞替尼一线用于ALK阳性肺癌患者，换句话说，患者可以早在一线治疗时使用这款新药。FDA批准这个适应症是基于一个大型的三期临床试验，代号为ASCEND-4[2]。 临床设计 招募376位3B期-4期的初诊的ALK阳性非小肺癌患者：189位使用色瑞替尼，每天口服750mg；187位使用化疗，培美曲塞+顺铂/卡铂，即以化疗组作为对照，而非克唑替尼。 临床数据 患者使用色瑞替尼的有效率（ORR）73%，无进展生存期（PFS）是16.6个月，而使用化疗的有效率27%，PFS只有8.1个月，色瑞替尼减少了45%的进展和死亡的风险。根据历史数据，ALK阳性的患者一线使用克唑替尼的PFS在10-11个月，看起来色瑞替尼的16.6个月好像更好一些，值得鼓舞，但是毕竟不是在同一个临床试验的直接比较，只能参考。具体临床数据如下： 通过亚组分析发现：色瑞替尼对非脑转移的患者的效果更好，PFS高达26.3个月，而化疗组只有8.3个月，提高了3倍多；对于脑转移的患者的效果也不错，颅内有效率高达46.3% VS21.2%（化疗），PFS是10.7个月 VS 6.7个月（化疗）。具体亚组分析数据如下，左边是脑转移患者，右边是非脑转移患者。 副作用 常见的副作用是腹泻（85%）、恶心（69%）、呕吐（66%）和转氨酶升高（90%左右），总体安全可控，患者只需每天观察即可，出现相应的副作用可以对症用药，必要时可以调整用药剂量。 其实，早在2014年，FDA就批准了色瑞替尼用于克唑替尼耐药或者无效的肺癌患者，用来克服克唑替尼的耐药或者不耐受；而这次批准意味着，ALK阳性的肺癌患者可以不用克唑替尼，直接使用效果更好的色瑞替尼。 参考文献： [1]Solomon, B.J., et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(23): p. 2167-77. [2]Soria, J.C., et al., First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): […]

胆囊癌与胆管癌由于早期症状不明显，发现时多为晚期，且经常已经发生转移，属于肿瘤中预后十分不佳的类型。大多数患者在发现肿瘤后已经丧失了手术根治的可能，而且传统的化疗效果也并不理想，因此有研究者把目标放在了靶向治疗上。其中有一项研究，有关HER2靶向药物的治疗效果。 HER2靶向药物相信大家都很熟悉，阿法替尼、赫赛汀、拉帕替尼、T-DM1、帕妥珠单抗、来那替尼等药物在乳腺癌、卵巢癌、肺癌的治疗中已经占据一席之地，而HER2高表达在胃腺癌、胰腺导管腺癌、结直肠腺癌中也有一定的存在比例，因此研究者们希望探寻HER2靶向药物对于HER2高表达的胆囊癌以及胆管癌患者的治疗效果。 说了那么多HER2的靶向药，再和大家介绍一下HER2基因吧： HER2基因编码的蛋白质是一种跨膜蛋白受体，具有酪氨酸激酶的活性。在一部分肿瘤组织中，可以见到HER2基因的异常，这其中最常见的是基因扩增以及其所编码的蛋白高表达，而这会进一步促进肿瘤细胞的增殖和生长，在胃食管肿瘤以及子宫内膜癌中，HER2的高表达往往意味着患者的预后不良；除此之外，HER2也存在突变的情况，但所占比例较少，目前研究较多的是HER2基因20号外显子插入突变，在肺癌中有一定意义。 在这项研究中，一共选取了9例胆囊癌和5例胆管癌的患者，这些患者都是通过病理明确诊断为胆囊癌、胆管癌的，同时以免疫组化以及基因检测确定为HER2基因阳性的患者，并接受了HER2靶向药物的治疗。那么，让我们一起来看看HER2靶向药物的疗效吧。 在9例胆囊癌患者中，所有患者均为已经出现转移的患者，而除了1例患者为HER2的V777L突变，疾病的表现为剩余患者均为HER2扩增、蛋白高表达的情况。在HER2基因突变的患者中，不同部位的病灶对于靶向药物的疗效不尽相同，而在8名HER2基因扩增的患者中，4名患者部分缓解，3名患者病情无明显进展，1名患者的病情完全缓解，取得了较好的疗效。 下面是一个典型病例：接受靶向治疗后，肝脏、纵膈和肺部的病灶，均出现了明显的缓解，疾病稳定较长的时间。 然而在4名胆管癌患者中，情况则并不乐观，在这四名患者中，有2人为HER2基因突变的患者，2人为HER2基因扩增的患者，但是四名患者的病情在应用HER2 靶向治疗后均没有得到明显的缓解。 之前的研究中有着报道，胆囊癌患者中，HER2扩增阳性的比例大约在10%左右，因此对于胆囊癌患者来说，也许有不少患者可以从HER2的靶向治疗中获益。 然而，在胆管癌患者中，这次研究并没有发现有效的治疗手段，但是我们应该相信，随着医疗技术的进步，随着我们对于肿瘤认知的进一步加深，在将来，我们能够找到针对胆管癌的治疗手段。 参考文献： Javle M, Churi C, Kang H C, et al. HER2-directed therapy for biliary tract cancer[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2015, 8(1):58.

他说：“夜路走多了，什么鬼都见过。”

很多癌症患者和家属对化疗都特别抵触，认为化疗是一种毒药，副作用极大，患者一用身体都垮了，尤其在医院做完化疗完回家以后，出现副作用不知如何应对，常常饱受化疗折磨。 其实，化疗作为当今抗肿瘤治疗的中流砥柱，药物毒性已经改善了很多，大部分患者的副作用都是可控的，化疗药物也是安全的。当然我们也不能排除部分患者对化疗药物的反应很大，身体确实垮了，比如之前咚咚报道的一位晚期肺癌患者：积极治疗创造奇迹，并发症却引来致命危机 但是我们不能因此因噎废食，因为很多患者还是可以明显的通过化疗获益的，比如前段时间我们也报道的这位胰腺癌的患者，化疗的效果就很好，副作用也是可控的：9个月，5所医院：万癌之王也不能阻挡的治疗奇迹 所以，希望大家能够正确的认识化疗，不要直接排斥。很多患者其实最怕的是化疗的副作用，今天我给大家总结一下化疗常见的8大副作用和应对的策略，建议收藏。 恶心呕吐 胃肠道反应明显的化疗药： 重度致吐化疗药（如：顺铂）、中度致吐化疗药（如：奥沙利铂）、低度致吐化疗药（如：氟尿嘧啶）、环磷酰胺、卡莫斯丁…… 处理策略： 1：化疗前，预防性应用5-HT3受体拮抗剂（凯特瑞、枢复宁、恩丹西酮、枢丹、欧贝）及甲氧氯普胺与地塞米松联用等。 2：化疗后出现呕吐，可选用灭吐灵/安定（灭吐灵10-20mg+安定10mg+200ml生理盐水静脉滴注效果最佳），输完液后走出房间，散散步，呼吸新鲜空气，听音乐等。 3：有恶心呕吐感觉时，可以喝有味道的水或饮料，闻一些有味的水果，如桔子、橙子等。 4：呕吐时侧卧位，以免呕吐物进入气管引起呛咳，及时漱口，清洁口腔。 大便干燥、便秘 易产生便秘的药物： 长春花生物碱、VP-16、DDP、麻醉止痛药物…… 处理策略： 1：首先要排除肿瘤压迫肠道等外部原因导致的不完全肠梗阻，腹部平片确诊。 2：口服杜密克溶液调节结肠运动节律，或使用软化大便的药物，如开塞露，番泻叶。 3：吃粗粮和粗纤维食物如玉米面、小米、芹菜、韭菜等。 4：多吃香蕉、西瓜等，喝蜂蜜水，润肠通便。 5：腹部按摩，由右向左顺时针按摩，以增加肠蠕动，增加排便次数。 腹泻 易产生腹泻的化疗药： 抗生素抗代谢药伊立替康、氟尿嘧啶、紫杉醇、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、蒽环类…… 处理策略： 1：遵医嘱给予止泻及静脉补液等药物治疗：易蒙停、蒙脱石散、奥曲肽、盐酸小襞碱片。 2：给予活菌制剂，增加肠道内阴性杆菌的数量：整肠生。 3：腹泻次数较多会导致肛周皮肤破溃，排便后用温水清洗肛门，涂氧化锌软膏。 4：不吃粗粮、含油量高的坚果、含酒精或咖啡因的饮料、牛奶。 5：避免进食产气性食物如糖类、豆类、碳酸饮料等。 6：严重腹泻时，联合生长抑素治疗：奥曲肽 100~150 µg/8 h 皮下注射，直至腹泻被控制。 7：以高蛋白、高热量、高维生素饮食为主，补充化疗对身体的消耗。 脱发 易产生脱发的化疗药： 1：抗生素类化疗药：阿霉素、表阿霉素、博莱霉素。 2：抗代谢类药：泰素、紫素。 3：植物碱类化疗药：VP-16、VCR。 处理策略： 1：心理治疗：让患者明白，停药后1～3个月头发会重新长出来。 2：化疗前，建议剪短头发，减少梳理次数，延缓脱发时间。 3：化疗期间戴帽子，化疗结束后佩戴假发，度过脱发期。 手指、脚趾麻木、末梢神经炎 易产生末梢神经炎的化疗药： 1：周围神经：铂类化合物（尤其是奥沙利铂）、长春碱类、紫杉类、多西他赛、足叶乙甙及替尼泊甙。 2：中枢神经：异环磷酰胺、氟尿嘧啶可出现小脑共济失调。 处理策略： 1：患者周围神经毒性为可逆性，严重者需停化疗。 2：日常避免接触过热的物品;如打开水、拿热水杯等。 3：温水泡手脚以缓解麻木现象，手足按摩、针灸治疗，加快康复。 4：化疗间歇时给予B族维生素、银杏达莫注射液有利减轻症状。 口腔黏膜炎疼痛（口腔溃疡） […]

重磅消息来袭： FDA已授予entrectinib突破性疗法认定（类似于种子选手，破格提拔考察），用于治疗NTRK基因融合突变，局部晚期或有转移实体瘤成年和儿童患者。这些患者在既往治疗后出现进展，或者目前无耐受标准治疗方案。这一喜讯足以让众多患者欢呼雀跃。 厉害了，人家的CEO： 开发entrectinib等肿瘤药物的Ignyta董事长兼CEO近日发表声明：FDA此突破性疗法认定将进一步推动entrectinib高质量发展下去。该举动证明entrectinib作为一种新型疗法，对NTRK基因融合突变阳性的多数肿瘤类型具有广阔潜力。这些患者目前无获批治疗办法，临床需求未能满足。 你了解Entrectinib吗？ Entrectinib是一种新型、口服有效的AT-竞争性络氨酸激酶抑制剂（TKI），体内和体外实验表明在次纳摩尔浓度下就能够有效靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK融合基因突变的患者。 有数据，有真相！ （来自I期临床试验STARTRK-1和ALKA-372-001） 临床设计：局部进展和转移实体瘤患者，有NTRK1/2/3，ROS1，或ALK分子突变，部分有脑转移。（STARTRK-1：纳入美国、欧洲、亚洲65患者连续服用药物；ALKA-372-001：纳入54位意大利患者间歇或持续服用药物。） 给药剂量：每日600mg 数据结果：在NTRK，ROS-1，ALK融合基因突变的实体瘤患者中，entrectinib客观缓解率为79%。研究可评估的24例患者中，19例患者对entrectinib有客观缓解。在脑肿瘤和脑转移瘤中患者也达到耐受缓解，1例患者完全缓解。19例患者肿瘤类型为：非小细胞肺癌（NSCLC）、结肠癌、黑色素瘤、胃肠道间质肿瘤、乳腺样分泌癌（MASC）治疗效果如下表： 不良反应：   咚咚有话说 这一研究让人期待的几点包括： 给NTRK、ROS、ALK融合突变阳性的患者带来福音，这些患者急需获得临床标准治疗方案； 多种肿瘤类型均有反应，剂量相关不良反应不显著； 能通过血脑屏障，针对原发和转移性脑部肿瘤效果好，本研究中有效率达到100%（当然这是小规模数据），是唯一对中枢神经系统肿瘤有效的NTRK抑制剂。 FDA授予突破性疗法认定，说明医学界对该药的重视和期待。Entrectinib的II期临床实验（STARTRK-2）已经紧锣密鼓开始招募患者，为进一步验证I期临床结论，探索entrectinib治疗效果和不良反应。该实验纳入NTRK1/2/3、ROS-1和ALK重排患者。咚咚也希望该药早日研发成功，造福更多肿瘤患者。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-entrectinib-breakthrough-designation-for-ntrk-solid-tumors [2]http://cancerres.aacrjournals.org/content/76/14_Supplement/CT007