靶向与化疗，究竟是同步用好，还是序贯用好？

患者们对 化疗和靶向治疗 应该都比较熟悉了。

不少病友可能听过一些靶向穿插化疗8年10年不耐药的传说，现在有一些病友还是坚持先靶向再化疗，还有一些病友将靶向和化疗同时用。

今天，小编想跟大家一起聊一聊这个热门话题：EGFR突变肺癌患者的靶向和化疗，究竟是同步用好，还是序贯用好？

小编先说自己的看法：

Ø  在治疗方案选择上不能“一刀切”，需要根据患者的欲望、体质、年龄及家庭经济条件选择最合适的治疗方案。

Ø  对于一般情况较好、肿瘤负荷小、体质很好、家属和患者治疗疾病迫切心强烈的EGFR突变肺癌患者，应该考虑将化疗和靶向治疗同时用，且用在前面。

Ø  对于高龄及体能状态特别差的患者，应该首先考虑单药靶向治疗。

几个基本概念

目前肿瘤的治疗手段主要有手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗五大类。

这五类手段之间的合理组合，或者每类手段里面的排兵布阵，形成不同的排列组合方式，这些排列组合方式包括同步治疗、序贯治疗、维持治疗等。

目前的共识是：晚期肺癌患者采用靶向和化疗序贯治疗，即携带EGFR突变的晚期肺癌患者，一线首选第一代靶向药治疗，耐药后根据情况选择第三代靶向药或者化疗。

那么问题来了，如果我们将两种武器一起使用，对病人会不会更好？

对于EGFR突变患者，是否需要在一线治疗时联合化疗，联合怎样的化疗方案，这个争论从靶向治疗诞生时就一直存在，科学家们一直不停的在探索这个问题。

早些年开展的靶向化疗同步治疗的数个研究都因为入组人群未加选择，结果没能得到生存获益。

直到日本一项名为NEJ005的临床试验，证实对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，同步联合治疗较序贯治疗模式更胜一筹。

研究结果显示，联合组相比单药，总生存时间（OS）有改善，从30.7个月提高到41.9个月。

然而，这也是一个 II期临床研究 ，规模较小，为此“放大版”NEJ005-III期临床研究NEJ009应运而生。其研究结果显示出以下四个特点：

第一，相比单用易瑞沙，联合治疗组的客观缓解率、中位无进展生存期、中位总生存期都一一胜出。

图1  NEJ009研究中联合组与单药治疗生存曲线

第二，相比单用易瑞沙，联合治疗的无进展生存时间，从11.2个月提高到20.9个月。总生存时间也有改善，从38.8个月提高到52.2 月，总生存期接近4年半（图1）。

第三，也不都是好消息，联合治疗的副作用也显著增加。因为这项研究入组的患者基础状态好，较能耐受联合治疗的副作用。这也提示我们，联合治疗可能更适合基础状态好的患者。

第四，细节分析发现，如果靶向耐药后，接着用化疗，PFS跟靶向联合化疗是一样的。然而，单药组部分患者在易瑞沙耐药后就迅速死亡了，再也没有机会接受化疗，导致总体生存期大为缩短。

这说明一个患者的总生存期更多地取决于患者接受初始治疗时的疗效，简而言之，初始治疗缓解率越高，缓解时间越长，患者就活得越长，这启示我们，一线治疗就应该用上疗效最好的治疗方案。

我们来看另一项II期临床试验，来自中国的程颖教授牵头的JMIT研究，其研究结果显示出以下三个特点：

第一，相比单药易瑞沙，化疗与靶向联合治疗组的无进展生存期提高了5个月，达到了15.8个月（图2）。当然，总生存期结果还得等一段时间。

图2  JMIT研究中联合组与单药治疗PFS对比

第二，研究结果在大多数亚组中都有一样的效果，且研究结果显示，使用靶向药在19突变的患者中的效果优于21突变，而21突变患者化疗效果优于19突变。

第三，联合治疗的副作用并没有明显增加，患者容易耐受。

NEJ009与JMIT研究设计类似，研究结果也有相近的地方，但两者也有差异，具体表现为以下几个方面：

第一，两者都是将化疗与靶向联合治疗和单药靶向做对比，并得出联合治疗的效果优于单药靶向。

第二，两者联合治疗组中的化疗药物均为培美曲塞，原因在于培美比较温和，副作用较小。

区别在于，JMIT研究中，化疗药物去除了铂类，从初始设计中减少了副作用和毒性；而NEJ009研究中化疗药物包含了铂类。实际结果来看，后者的副作用确实大于前者。

讨论总结

如何使病人一线治疗的生存获益最大化，是近年来临床医生和病友们都关注的热点话题。

靶向穿插化疗，还是靶向联合化疗，又或者靶向序贯化疗，哪个更有优势？医生和病友们都在进行诸多的尝试，期望可以进一步延缓疾病进展或耐药的发生，实现“活得更长，活得更有质量”的目的。

如果患者一般情况较好、肿瘤负荷小、体质很好、家属和患者治疗疾病迫切心强烈，联合治疗可以使患者获益更多，应该考虑将化疗和靶向治疗同时用，且用在前面，这是比较容易理解的。

但是这种治疗模式是否适用于所有患者呢，还是应该因人而异。

对于高龄及体能状态特别差的患者，应该首先考虑单药靶向治疗。也就是说，在治疗方案选择上不能“一刀切”，需要根据患者的欲望、体质、年龄及家庭经济条件选择最合适的治疗方案，这才是比较理想的策略。

参考文献

1. Cheng Y, Murakami H, Yang PC et al. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line  Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol 2016

2. Nam J., Gefitinib Plus Platinum-Doublet Chemotherapy May Improve Overall Survival in EGFR-PositiveNSCLC.https://www.cancertherapyadvisor.com/asco-2018/lung-cancer-nsclc-gefitinib-platinum-chemo-improves-survival-egfr/article/771618