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漫谈百年抗癌史:纳粹创造的生化毒剂,最终成了救人无数的「抗癌神药」

|2022年10月27日| 浏览:4296
“化疗”这两个字,很多人第一反应就是巨大的副作用,恶心呕吐、掉头发等等。特别是近些年免疫治疗、靶向治疗等更为安全有效的肿瘤新兴疗法的快速发展,更是让化疗这个肿瘤治疗里的“老大哥”有些落寞。

但不可否认的是,化疗在人类对抗肿瘤的历史里起了十分重要的作用。哪怕时至今日,在种种新兴疗法的冲击下,化疗依然是各类抗癌疗法中应用最多的一类。那么这样一类重要的抗癌疗法是如何诞生,又如何发展的呢?

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生于战火

严格来说,化疗并非肿瘤治疗的专利,所有使用化学合成药物治疗疾病的方法都可以叫做化疗。化疗这个概念最早由德国化学家Paul Ehrlich提出,他于1908发现了第一个治疗梅毒的化疗药物阿斯分明。至于人们所熟知的肿瘤化疗,要等到两次世界大战之后了。

都说战争是科学发展的催化剂,现如今我们使用的很多技术都源自两次世界大战期间,肿瘤的化疗也是其中之一。第一次世界大战期间,德国军队为了打破僵持的战局,在化学家Fritz Haber的领导下,于第二次伊普尔战役中首次使用了化学武器氯气。而后,Haber还领导团队开发了光气、芥子气等多种化学武器。

据传,后来发动二战的德国元首希特勒,也曾在一战中因芥子气一度失明,还因此接受了催眠治疗。二战后的纽伦堡军事法庭上,希特勒一战时的指挥官供述,当时的希特勒缺乏成为领导人的人格魅力。后来有人认为,正是这次失明后的催眠治疗造就了历史上的希特勒。

一战中的希特勒

到第二次世界大战时,化学武器的种类更为丰富。日本的731部队在中国东北进行了惨无人道的人体试验,纳粹德国也在集中营里试验着各种化学武器。

1942年,德国大量合成储备的氮芥引起了盟国的注意,美国科学研究与发展办公室专门拨款给耶鲁大学的药理学家Louis GoodmanAlfred Gilman来研究这种化合物。不过,这两位科学家却有些“不务正业”。

1943年,德国空军空袭了意大利巴厘港,一艘载有2000枚芥子气毒气弹的轮船在岸边爆炸。GoodmanGilman注意到,当地不少暴露于芥子气的男性都出现了骨髓细胞耗尽的症状,猜测这种毒气可以被用来治疗当时的不治之症——白血病,并立即展开了研究。

初步的研究结果于1946年公布,参与研究的27位霍奇金淋巴瘤患者几乎全部都从氮芥的治疗中获益,在淋巴肉瘤和慢性白血病中,氮芥也显示出了一定的疗效[1]第一类肿瘤化疗药——烷基化剂,就此诞生。


除烷基化剂之外,另一类化疗药——抗生素类化疗药的诞生也和战争有关。二战期间,青霉素的应用挽救了无数生命,一时被奉为神药,甚至有人认为它能治疗癌症。

在青霉素的影响下,人们开始对各种细菌、真菌的发酵产物进行大规模筛选,并从中发现了放线菌素D等一系列具有抗肿瘤作用的抗生素。阿霉素、柔红霉素等多种抗肿瘤抗生素今日依然活跃在临床一线。

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歪打正着

就在氮芥开启肿瘤化疗时代之后仅仅2年,第二类化疗药抗代谢类化疗药也诞生了。与生于战争的烷基化剂不同,抗代谢类化疗药的诞生源自一次歪打正着。

1920年代,英国科学家Lucy Wills在研究印度纺织女工的贫血症时,发现酵母提取物里存在一种可以治疗贫血的物质,当时被称为Wills因子。1947年,Wills因子从菠菜中被分离出来,并获得了一个新的名字——叶酸

现在我们知道,缺乏叶酸会导致巨幼细胞性贫血,骨髓中会产生巨大的幼稚红细胞。但当时的人并不理解这些,他们反倒认为骨髓中这些巨大的细胞类似于白血病细胞,以为白血病是叶酸缺乏导致的。

叶酸缺乏导致的巨幼贫细胞(右)当时被认为与白血病细胞(左)类似

在这一猜想的指导下,美国医生Arnold WelchRobert Heinle尝试用叶酸治疗了一位白血病患者。试验结果与研究人员的预期可以说是截然相反,叶酸治疗后患者的病情急转直下,这让他们在另一位白血病患者上尝试了叶酸拮抗治疗,并获得了初步的成功[2]

在Welch和Heinle工作的基础上,病理学家Sidney Farber领导团队合成了氨基喋呤、甲氨蝶呤等一系列叶酸类似物,将其用于儿童白血病的治疗。到现在,甲氨蝶呤等叶酸类似物不但依然是白血病治疗的重要药物,还跨界到了风湿免疫领域,成为风湿科的常用药。

Sidney Farber,他创立的儿童癌症研究基金会后来发展为了著名的Dana-Farber癌症研究所

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脑洞大开

甲氨蝶呤的诞生虽说是歪打正着,但总归有迹可循。而如今使用的最多的铂类化疗药的诞生,就显得更为无厘头,它来自一个物理学家的两个超级大脑洞。

第一个铂类化疗药顺铂最早由意大利化学家Michele Peyrone于1845年合成,可以说是“最老”的一个化疗药,但让它真正成为一个抗癌药物的,还要等100多年后的一位物理学家Barnett Rosenberg

Rosenberg毕业于纽约大学物理学系,之后留校任教。1961年,密歇根州立大学聘请Rosenberg前去建立生物物理学系,作为“外行人”的Rosenberg开始从头学习生物学。

作为一个物理学家,Rosenberg对很多生物现象的看法角度都与专业的生物学家不同。比如,他看到细胞有丝分裂中纺锤体的图像后,立马想到这跟物理学中电磁场的图像十分相似,于是开启了第一个脑洞——能不能用电磁场抑制细胞生长?


在试验中,Rosenberg意外的发现,铂电极在含有氯离子和铵离子(细菌培养基中的常规成分)的电解液中电解产生的电解产物能抑制大肠杆菌的分裂,由此发现了顺铂等一批能抑制细菌分裂的过渡金属化合物[3]

之后Rosenberg又开启了第二个脑洞,既然顺铂可以抑制大肠杆菌的分裂,那它能不能抑制癌细胞的分裂?

1969年,初步的研究结果出炉,顺铂成功控制了小鼠的肉瘤和白血病[4]。1971年顺铂的临床试验开始,1977年施宝贵公司购买了顺铂的专利,1978年FDA批准顺铂进入临床应用,到今天顺铂仍然是临床应用最广的抗癌药之一,被誉为“抗癌药中的青霉素”。

多说一句,Rosenberg最初的那个脑洞——用电磁场抑制细胞分裂,如今也已实现。电磁场疗法已经开始用于脑胶质瘤的治疗。(参考:抗癌黑科技——电场疗法

一位接受电场治疗的患者

自1946年氮芥被用于肿瘤治疗以来,肿瘤的化疗已经走过了70多年的风雨,也挽救了无数的性命。

据统计,从1991年到2019年的28年间,美国的癌症死亡率降低了32%,其中一半要归功于控烟、筛查等肿瘤防治手段,而另一半就是肿瘤治疗的进步了,最重要的便是化疗。

现在,免疫治疗、靶向治疗、ADC药物等新型肿瘤治疗方法的快速发展,让化疗成为了经常出现在对照组中的陪衬,但也不乏化疗与这些新型疗法联用的治疗方案。或许在未来,化疗终将被更为先进的治疗方法所取代,但它在人类抗癌史中的意义依然值得我们铭记。



参考文献:
[1]. Goodman L S, Wintrobe M M, Dameshek W, et al. Nitrogen mustard therapy: Use of methyl-bis (beta-chloroethyl) amine hydrochloride and tris (beta-chloroethyl) amine hydrochloride for hodgkin’s disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders[J]. Journal of the American Medical Association, 1946, 132(3): 126-132.
[2]. AD W. Experiments with pteroylglutamic acid and pteroylglutamic acid deficiency in human leukemia[J]. The Journal of clinical investigation, 1948, 27(4): 539-539.
[3]. Rosenberg B, Van Camp L, Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode[J]. Nature, 1965, 205(4972): 698-699.
[4]. Rosenberg B, Vancamp L, Trosko J E, et al. Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents[J]. nature, 1969, 222(5191): 385-386.

 


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