转移

早中期实体瘤，比如肺癌、肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌等，做了根治性的手术，已经把所有肉眼和影像学可见的肿瘤都切干净了，有时候也不是立刻就万事大吉了，因为其中一部分患者后续还会出现复发和转移。为了尽可能减少和降低肿瘤复发、转移的风险，医学界研发了多种多样的巩固治疗（专业术语叫做，辅助治疗）的手段：化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。然而，并不是所有的患者都适合接受辅助治疗，也不是所有的辅助治疗手段都有效。对于绝大多数实体瘤，I期等极早期的患者，手术切除后，整体的治愈率就已经非常高，再加化疗、靶向治疗等药物进行巩固，属于画蛇添足。过度治疗导致抗癌免疫反应受损、机体脏器由于药物副作用受伤害等原因，反而会导致治愈率降低、复发转移率升高。因此，对于一部分极早期的实体瘤患者，当医生告知你手术后不用接受任何巩固治疗的时候，你应该感到高兴，并谨遵医嘱执行就可以了。非要画蛇添足进行过度治疗，反而是伤害自己。极早期实体瘤手术切除后不必接受任何辅助治疗，这一点经过多年的科普宣传，已经逐渐被广大病友所接受。这几年，争议最大的话题是：对于携带特定基因突变（比如EGFR突变、ALK突变、HER2扩增、BRAF突变等）的早中期患者，医生判断需要接受辅助治疗进行巩固，那么这类患者到底是接受化疗巩固、还是靶向药巩固？比如一个II期的EGFR突变的肺癌患者，手术后是否可以不接受化疗，而接受EGFR靶向药巩固治疗？比如一个HER2扩增的胃癌患者，手术后除了常规化疗，是否需要加上HER2靶向药一起强强联合、进一步降低复发转移风险？比如一个BRAF突变的肠癌患者，手术后是否可以接受双靶向甚至三靶向药联合治疗，以达到最大的巩固效果 …… 靶向药用于手术切除后的早中期实体瘤，到底有没有价值，到底该不该用？其实这个问题的答案，金标准只有一个：手术后任何形式的辅助治疗，到底有没有用，评价指标是看这种治疗到底能不能降低复发转移率、提高治愈率——而且是实打实地降低复发转移，而不是推迟复发转移。为了更生动形象地说明上述论断，先举一个反例：II-III期淋巴结转移阳性的非小细胞肺癌，手术切除后，EGFR突变的病人，接受易瑞沙、特罗凯等第一代EGFR靶向药进行巩固治疗，相比于化疗到底有没有优势。这个问题，由吴一龙教授主持的ADJUVANT研究给出了清晰的答案（当然，学术界对这个答案的理解，还众说纷纭）。在这个多中心3期临床试验中，483名符合条件的患者，手术切除后1:1随机分成两组，实验组接受易瑞沙辅助治疗，易瑞沙每天都吃一次，一直吃到疾病进展或者吃满2年后停药；对照组接受传统的4个疗程的双药化疗，中位随访36.5个月。结果显示：两组的中位无疾病进展生存时间分别是28.7个月和18.0个月，两组相差10.7个月。乍一看靶向药巩固治疗这一组明显延长了无疾病进展生存期。但是，再仔细看两组的生存曲线（如下图）：两条曲线在两年内是明显分开的，也就是说在手术治疗后的前2年左右，吃靶向药这一组相比于打化疗这一组，出现肿瘤复发转移的病人比例明显更少，因此中位数上看吃靶向药这一组有巨大的生存优势。但是，从手术后3年左右开始，下图中蓝圈内的曲线已经完全交叉在了一起，也就是说，如果随机观察时间拉长到三年以后，两组肿瘤复发转移的病历比例基本就一样了。手术后前2年，化疗这一组肿瘤复发转移的病人明显更少；而3年以后，两组肿瘤复发转移的病人比例就一样了——这两句话连在一起，其实说明了一个简单的道理：吃靶向药这一组并没有真正降低复发转移的概率，只是推迟了肿瘤复发转移的时间；一部分原来本应该在手术后2年内就复发转移的病人，推迟到了2年以后3年以内才复发转移。也就是说张三如果打化疗，本来应该是手术后1年半就复发转移了，结果吃了靶向药，他变成了手术后2年半才出现复发转移，但是本来命中注定就该复发转移的张三，并没有因为吃了2年的靶向药巩固，就逃脱了复发转移的厄运。如果一款靶向药巩固治疗后，不能真正降低复发转移的概率，而只是推迟了复发转移的发生时间，那么这一款靶向药的辅助治疗，大概率不能真正延长患者的总生存期。还是拿张三举例子：张三如果一开始选择打化疗，化疗后1年半就复发转移，复发转移后张三这个时候再用靶向药，管用1年左右，疾病再次出现进展，张三不得不在手术后2年半左右开始思考如何解决靶向药耐药的问题。反过来，如果张三当初手术后一上来就吃靶向药，吃了2年，停药半年左右就出现了肿瘤复发转移，其实这也说明靶向药耐药，张三同样需要在手术后2年半左右开始思考解决靶向药耐药的问题。说白了，对于张三而言，靶向药要么是在手术切除后就开始吃，而且一吃吃两年，结果依然面临靶向药耐药的挑战；要么一开始先打化疗，等肿瘤复发转移以后，依然有机会吃靶向药，这时候靶向药只要吃1年左右。这两种方式，总的生存期是一样的，如果把靶向药看成馒头，把辅助治疗阶段用靶向药看成是中午吃馒头，把肿瘤复发转移以后再用靶向药看成是晚饭吃馒头——那么，只要馒头还是同一个馒头，不管是中午吃馒头，还是晚上吃馒头，最终吃到肚子里的功效是一样的。体现在肿瘤病人身上，就是总生存期是一样的。果不其然，今年6月份正式公布的总生存曲线如下图：两组完全没有任何差异。当然，也有正面的例子。比如HER2扩增乳腺癌患者、BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，手术后高危的患者，接受积极的靶向药（联合化疗，或者单药）巩固治疗，可以显著地降低肿瘤复发转移的风险、大幅度延长总生存期。比如著名的HERA研究，入组的是HER2扩增阳性的早期乳腺癌患者，5102名患者，1:1:1随机分组，一组接受单纯放化疗进行手术后的巩固治疗，一组除了放化疗外还额外接受为期1年的赫赛汀靶向药进行巩固，另外还有一组除了放化疗外还额外接受为期2年的赫赛汀靶向药进行巩固。随访11年后，最终的总生存数据在2017年揭晓： 3组的十年生存率分别是63%、69%和69%——相比于单纯的放化疗巩固治疗，赫赛汀的加入，明显提高了这部分早期乳腺癌患者的10年生存率，平均提高了六个百分点，靶向药巩固1年和2年，效果是类似的。与此同时，是药三分毒，赫赛汀辅助治疗2年，有7.3%的患者出现心脏毒性；辅助治疗1年，只有4.4%的患者出现心脏毒性。因此，HER2阳性早期乳腺癌手术和标准的放化疗辅助治疗后，安排为期1年的赫赛汀辅助靶向治疗，是目前绝大多数国家的标准治疗。综上所述，手术后有特定驱动基因突变的实体瘤患者，是否需要接受靶向药巩固治疗，评价的金标准，是看靶向药是否真正降低了复发转移率、提高了治愈率、延长了总生存期；单纯推迟复发转移的时间、延长无疾病进展生存时间，是远远不够的。参考文献： [1]. Gefitinibversus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA(N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, […]

2020年07月29日小D