介入

肿瘤的治疗，首先要区分病理和分期。病理诊断主要是搞清楚性质，到底是不是癌，如果是癌，属于哪一种类型的癌；分期主要是搞清楚严重程度，早期、中期、晚期，治疗原则不同，患者平均生存期也截然不同。   截至目前，对于绝大多数晚期（也就是已经出现远处器官转移的4期）实体瘤患者，彻底治愈的希望还是不大的，5年生存率，总体而言也偏低。   对于这类患者，绝大多数时候，主要的治疗手段就是药物治疗：化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等——这原本是学术界和病友圈，都一致认可的抗癌常识。但是，凡事都不能太绝对，部分晚期癌症病友走了极端，以为只能打针吃药，白白错过了其他有效治疗的良机，从而使生存率大幅下降。   事实上，除了药物治疗，各类局部治疗（手术、放疗、射频消融、介入和冷冻等）在晚期实体瘤患者中也大有用武之地，有时候甚至可以发挥“起死回生”的作用。总体而言，局部治疗在晚期癌友身上，可以发挥作用的场景，主要有三大类：   01 处理急症和缓解症状 肿瘤不断长大，压迫神经和血管、堵塞空腔脏器（比如食管、胃、肠道等）、瘫痪正常器官（比如心脏、肝脏和肾脏等），从而可能导致一系列的急症，如肠梗阻、大出血、椎体病理性骨折导致截瘫等。 当晚期实体瘤患者出现上述急症的时候，一般都需要立即接受相应的局部治疗，从而缓解症状、挽救生命。 比如针对肠梗阻的造瘘手术、针对大出血的介入栓塞、针对病理性骨折的放射治疗等，这些恰当的局部治疗，不仅可以让晚期实体瘤患者度过危机，更重要的是可以让病友获得接受全身药物规范治疗和长期生存的机会。 针对各类肿瘤急症，部分肿瘤病友存在一个误区：肿瘤已经导致这么严重的症状了，又是肠梗阻、又是大出血、又是半身截瘫之类的，是不是意味着病情已经完全失控，只能坐以待毙了？这时候再接受各种有创伤的手术、介入之类的治疗，是不是徒增患者的痛苦，毫无意义？是不是应该直接放弃治疗，回家算了？ 其实，并不是这样的。 比如，近期一项前瞻性临床试验数据显示：立体定向放疗用于合并剧烈疼痛的椎体转移，57位患者入组，治疗后82%的患者疼痛明显缓解，而且绝大多数患者疼痛的控制可以维持5年以上，配合后续积极合理的药物治疗后，这批患者的5年生存率依然有21%。 再如，姑息性放疗用于合并慢性出血性的晚期胃癌，这类患者由于肿瘤较大侵犯微小血管，一直在慢慢出血，但是由于肿瘤扩散转移很多，无法接受手术切除；此外，由于肿瘤侵犯的血管都是末梢的微小血管（否则就不是慢性失血了，而是急性大出血了），介入栓塞也无法开展——这时候，姑息性放疗是一种可行性的备选方案（对于这类消化道肿瘤慢性出血、肺部肿瘤慢性出血的病人，放疗是其中一个治疗手段，很多病友不知道）。今年《胃癌》杂志公布的一项前瞻性数据显示：55名患者入组，接受姑息性放疗，2个月的时候有56%的患者出血被止住，4个月的时候有78%的患者出血被止住，8个月的时候有90%的患者出血被止住。 02 寡转移 晚期癌症患者，假如全身转移的病灶并不多（转移的器官数不超过3个，转移的病灶总数不超过5个），合理的药物治疗搭配积极的局部治疗（手术、放疗、射频等），是有望让部分病友获得长期生存甚至临床治愈的。 关于这个概念，咚咚已经做过多次的科普，强烈建议大家温故而知新：   ○ 同是晚期癌症，为何这类患者可以“治愈”？ ○ 价廉物美的立体定向放疗：治愈寡转移、增敏PD1   这方面的数据，其实最近几年是呈现井喷式的报道，各大癌种、各种局部治疗手段，只要是寡转移状态，几乎屡试不爽。 比如，就在去年年底，《柳叶刀.肿瘤学》杂志又公布了一项重磅研究，肾癌术后出现寡转移的患者，对寡转移的病灶进行积极的立体定向放疗，可以让相当一部分患者获得又一次长期的稳定，从而推迟甚至不需要使用额外的药物治疗。 这项研究一共入组了30个受试者，接受立体定向放疗后，中位无疾病进展生存时间为22.7个月（1年的无疾病进展生存率为64%），也就是说肾癌术后出现寡转移的病人，接受立体定向放疗后，平均可以维持近2年（疗效维持时间较长的一部分病人已经维持超过3年），这段时间不用打针吃药，照样维持的很好，等再出现问题的时候，再考虑接受合适的药物治疗（药物一直都在更新换代，晚一点上药物治疗，还有机会用上更好的治疗方案；现阶段晚期肾癌一线治疗要么是双免疫治疗，要么是PD-1抑制剂联合TKI药物治疗）。 03 经动脉持续泵入化疗 第三种情况，是近年来日益开展起来的经动脉持续泵入化疗。绝大多数药物治疗，传统上，要么是口服，要么是静脉输液，均是作用于全身的。但是，利用介入的手段，直接将化疗药物在肿瘤的局部进行释放，可以更精准地打击癌症，从而在理论上做到减毒增效。 这方面，中山大学附属肿瘤医院的教授们在肝癌里积累了广泛的经验，论文在国际学术舞台宣读并发表在国际同行认可的学术杂志上，引起了巨大的轰动。咚咚2年前就做过报道：经肝动脉灌注化疗：安全高效，国内外频传喜讯 除了上述已经公布过的数据，不久前赵明教授团队再次在《JCO》上发布晚期肝癌一线治疗的3期随机对照数据，一组是经典的索拉菲尼靶向治疗，一组是经肝动脉泵入化疗，结果显示：经肝动脉泵入化疗这一组，中位总生存期明显更长，从8.2个月延长到了13.9个月。更难能可贵的是，130个接受了经动脉泵入化疗的病人中有16个病人肿瘤明显退缩、降期，从而争取到了包括手术、射频消融在内的根治性局部治疗的机会，这部分患者后续经过积极的根治性治疗后，1年的生存率高达94%，其中部分病人有望实现长期生存。     参考文献： [1]. Long-Term Results of Dose-Intensified Fractionated Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) for Painful Spinal Metastases. Int J […]

HCC患者往往预后较差。肝癌外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，但是仅有少数患者确诊时具有手术或肝移植的机会。对于不可切除的肝癌，术前可行 TACE、外放疗等获得降期后再行切除。本期将根据CSCO以及国际指南，概述包括外科治疗内的肝细胞癌局部治疗。 01 肝切除术 在目前的临床实践中，手术治疗如根治性肝切除术仍然是HCC患者的首选治疗，切除后5年生存率可达到50%-68%。 切除术的适应症包括无血管侵犯的单叶肿瘤和无肝硬化的肝转移。根据Child-Pugh评分标准，Child-Pugh A类患者适合接受部分肝切除术，Child-Pugh C类患者由于肝切除术后发生肝功能衰竭的风险较高而不适合切除术。 切除后预计保留的肝体积是肝切除术患者的一个重要因素。剩余肝实质的最小安全量为总数量的20%至40%。在肝切除术的准备过程中，门静脉栓塞（PVE）可以安全有效地用于诱导残肝肥大，而不引起肝功能障碍。与PVE相比，结合肝分割和门静脉结扎进行分期肝切除术具有更显著和更快的再生能力，但与高发病率和死亡率相关。从肿瘤学的角度来看，当肿瘤侵犯门静脉节段性分支或有卫星病变时，建议进行解剖切除。超声有助于肿瘤血管的检测和术前影像学检查或术中遗漏的病变。多数时候，解剖切除比非解剖切除具有更好的无复发生存率。 不幸的是，不是所有接受切除治疗的患者都能得到彻底治愈。肝切除术后5年的复发率约为50%-70%。复发的危险因素包括血管侵犯、多灶性肿瘤和术前高甲胎蛋白水平。微血管侵犯与5年复发率高达50%至60%相关。大约80%的复发性病变发生在肝脏。复发高峰集中在两个时间点：第一个高峰发生在切除后1年左右，第二个高峰发生在切除后4-5年。只有15%的复发性肿瘤可以被切除。目前，辅助疗法在预防复发方面的益处尚未得到证实。 02 肝移植 如果HCC因肝功能受损、严重的门静脉高压症或肿瘤位置而被认为无法切除，则需要进行肝移植。肿瘤应符合米兰标准，根据影像学研究，包括单个肿瘤≤5厘米或2-3个肿瘤≤3厘米，无主要血管侵犯或肝外肿瘤扩散。符合米兰标准的肝移植患者的4年生存率为75%，无复发生存率为83%。米兰标准已被UNOS采用，作为已故供肝移植的纳入标准。它还被美国肝病研究协会、欧洲肝脏研究协会指南和国际HCC共识会议所采用。UNOS数据显示，根据米兰标准，接受肝移植的患者的5年生存率为61%。 然而由于器官需求量和可移植器官的利用性间的不平衡，肝细胞癌患者通常需要等待6到9个月直到他们接受肝脏移植。期间为避免肿瘤进展，患者同时接受治疗等待移植，这被称为桥接疗法。个别患者也可能接受治疗治疗减少肿瘤肿块以满足一个特殊的移植的标准，这被称为缩小规模或降级。最常见的应用桥接疗法是肝动脉栓塞化疗（TACE），但也使用消融和放疗。 03 消融术 热消融术推荐人群为早期肝细胞癌患者（≤2cm），以及由于解剖原因条件不合适手术的2-4cm病变患者。射频消融术（RFA）是一种最常用的治疗肝细胞癌的消融技术。这种技术对肿瘤组织造成热损伤，实现组织坏死。消融温度通常保持在50-100°C之间 ，单位肿瘤体积消融时间为4-6 min。对于大多数指南推荐接受射频消融术的单个肿瘤小于2 cm的患者，在1-2次治疗后即可实现70-90%的反应率。 微波消融术（MWA）最初是为了帮助实现术中止血而开发。与射频消融相比，MWA的优势包括更高的消融温度、更短的介入时间和克服热汇效应，这些优势使MWA取代射频消融成为早期肝细胞癌的首选消融技术。最近产生一种治疗趋势，将局部消融结合其他局部区域治疗（如TACE-RFA），以及放射治疗和免疫治疗。 04 经肝动脉介入治疗 由于肝细胞癌肿瘤血管依赖性高，而大部分血供来自肝动脉，因此经肝动脉介入治疗成为了中期肝细胞癌的主要治疗方法。并且可用于将肿瘤降级为手术治疗，或作为手术肿瘤切除、肝移植的桥接疗法，以及用于不可切除肝细胞癌患者的姑息治疗。动脉内介入治疗包括主要包括肝动脉栓塞（TAE）、肝动脉栓塞化疗（TACE） 和肝动脉灌注化疗（HAIC）。 TAE注射100-500微米大小的颗粒，不依靠化疗药物仅依赖于肿瘤血管供应的闭塞，这种方法的基本原理是栓塞引起的缺血性损伤足以导致肿瘤细胞死亡。TAE的支持者认为，TACE化疗药物的配合会导致不必要的毒性。 开创性的TACE研究从2002年开始，随机分配患者接受cTACE、TAE或安慰剂，当研究显示cTACE与安慰剂相比有生存益处时，就停止了治疗。虽然TAE也显示了生存益处，但该研究在达到显著性之前就停止了。因此，该研究无法得出关于TAE的结论。自该研究发表以来，cTACE一直被认为是中期疾病的国际护理标准，生存期从20个月到36个月。为了更好地标准化药物给药和减少栓栓后综合征，DEB-TACE被开发出来，以确保更持续和肿瘤特异性的给药。 放射栓塞的技术方法与其他动脉内治疗方法相同，即通过肝动脉途径注射治疗。虽然传统材料动脉内治疗的作用机制包括缺血以及化疗，但放射栓塞依赖于输送40微米大小的辐射颗粒，而没有缺血或肝动脉血流量的改变。 05 放疗 肝细胞癌的主要放疗技术有立体定向体放疗(SBRT)、质子治疗和间质近距离放疗。这些策略的局部精确性允许高肿瘤剂量，并降低辐射诱发肝病的风险。许多关于SBRT在肝细胞癌中的小型前瞻性研究报道，治疗后1年的局部控制率为75-95%这些数据得到了大型队列研究和回顾性研究的meta分析的支持，这些回顾性研究不仅针对早期肝细胞癌，而且针对门静脉浸润高危患者。因此，当其他局部疗法不可行时(如治疗失败的概率很高、肝功能受限和技术障碍)，SBRT可被视为姑息性治疗的一种选择，SBRT也可能是肝移植中传统桥接疗法的一种替代方案。此外，几天前公布的3期研究证实了SBRT在晚期肝细胞癌患者治疗中的作用，结果表明，在索拉非尼的基础上添加SBRT可改善总生存期。

对于肝癌患者来说，局部治疗始终贯穿于整体治疗过程中，包括消融、栓塞、介入、放疗等。这些治疗手段在控制肿瘤的同时，也可与系统治疗形成协同效应，增强治疗效果。目前，在肝癌治疗中，应用比较广泛的便是TACE联合靶向治疗。多纳非尼作为首个在总生存显著优于索拉非尼的肝癌一线靶向药物，与局部治疗的联合作用也不容小觑。今天，来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的尹立楠医师向我们分享了一例晚期肝癌肺转移患者，在多纳非尼和TACE的双重作用下，肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成得到了有效抑制。 专家简介 患者入院经过和整体情况 患者男性，62岁，2021年6月18日因肝区不适，于外院行彩超及肝增强CT检查提示肝右叶占位，考虑肝癌，肝硬化。AFP>1000ng/ml。既往有慢性乙型肝炎病史，否认肝癌家族史。患者于2021年6月27日转入我院。 实验室检查 肝功能：无异常；血常规：无异常；凝血象：无异常；肿瘤标志物：AFP 1050ng/ml 影像学评估 肝增强CT（2021-6-18）：肝硬化、脾大、腹水；肝右叶占位，考虑肝癌； 肺部CT（2021-6-13 ）：右肺上叶微小结节。 临床诊断 原发性肝癌伴慢乙肝肝硬化；分期为IIb期；Child-Pugh A级；ECOG评分为0。 抗肿瘤治疗经过 当时，根据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，对于肝内多发结节型肝癌（IIb期）首选TACE治疗。2021年6月29日，患者接受TACE（盐酸吡柔比星60mg+碘油15m+空白微球）治疗， TACE治疗中，由于肝动脉造影显示肝内多发结节，且部分结节在栓塞后未见明显碘油沉积，术后建议患者口服靶向药物，但是患者未采纳。 2021年12月1日复查，肝增强CT可见除肝癌碘油沉积外，仍可看到肝脏两叶多发强化结节。此外肺CT也可看到双肺多发结节，考虑转移瘤。 根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，对于肝内多发结节型肝癌伴肝外转移（肺转移）（IIIb期）首选靶向药物治疗。但考虑到肝内病灶动脉期强化明显，与其商议后决定先行TACE治疗，其后联合多纳非尼0.2g BID 口服，以提高疗效。 2021年12月3日，针对肝内病灶，患者再次接受TACE（盐酸吡柔比星60mg+碘油15ml+空白微球）治疗。此次TACE治疗中，肝动脉仍可见肝两叶多发结节，以碘油乳剂栓塞后，以微球颗粒栓塞肿瘤供血血管使其得到充分阻断。但仍有部分病灶未见明显碘油沉积。 2022年2月24日，患者再次来院复查，从肝增强CT可见肝内散在强化病灶数目也较前明显减少，此外胸部CT也可看到肺内转移瘤数目减少，病灶大小也显著减小。 2022年2月25日，再次为患者进行了DSA造影，可以看到此次肝动脉造影肝动脉显著变细，实质期染色肿瘤数目较前次明显减少。可见在联合治疗后，在TACE和多纳非尼的双重作用下，肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成得到了有效抑制（达到部分缓解PR）。 除了影像学改变，该病人另一显著的变化就是AFP的变化情况，从最初6月份1050ng/ml降至4.32ng/ml，至最新随访，一直维持在正常水平。 病例讨论 针对这一联合治疗案例，我们邀请到了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的刘瑞宝教授进行了详细的解读： 本例患者在初诊时为IIb期肝癌，但在后期复查时发现肺部转移，分期进展至IIIb期。根据指南指导，并结合患者自身情况，推荐使用TACE与TKI联合治疗。TACE为不可手术切除的肝癌患者常用的治疗手段，但疗效有限。TACE治疗后肿瘤组织缺氧，释放HIF-1α因子，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导残余肿瘤血管迅速增长，增加肿瘤复发和转移风险。对接受TACE治疗患者给予抗血管生成治疗，可抑制新生血管相关受体活性及VEGF等细胞因子分泌，从而阻断肿瘤新生血管生成，有助于提高临床疗效、抑制肿瘤复发转移和延长患者生存期。 在HCC一线治疗领域，多纳非尼是迄今唯一在单药头对头试验中，OS优效于索拉非尼的药物，其可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种酪氨酸激酶的活性而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。此外，《中国肝癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南（2021年版）》也将多纳非尼纳入指南中关于TACE联合靶向药物治疗的更新部分。因此，本例患者接受TACE+多纳非尼有据可依！ 此外，我们也可以从本例患者的AFP变化中得到一些启发。既往有提出通过AFP的动态变化可以判断疗效。本例患者尽管6月~12月期间AFP水平下降了400多，但复查CT仍发现肝内出现多个新发病灶，且双肺内也出现了转移灶，显然疾病进展。12月~2月期间AFP水平降至正常水平，复查显示，尽管病灶得到了很大程度的控制，但在肝内和肺内仍可见散在得活跃病灶。因此，对于一些仅进行AFP复查的病人，一定要定期进行影像学检查。 专家简介

药物控制不好时，别忘了还有这些手段

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