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PD-1导致严重免疫性炎症:这个日常药品可大幅降低发生率!

PD-1导致严重免疫性炎症:这个日常药品可大幅降低发生率!

目前,国内越来越多的病友开始使用免疫治疗:PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体。越来越多的药物轮番上市,越来越多的适应症获批。 好处自然很明显,不少病友获得了持久疗效和长期生存。 不过,是药三分毒,这类免疫药物会导致一类新型的不良反应——由于免疫反应过强,免疫细胞错误地攻击正常细胞,导致全身各处均有可能中招的“免疫性炎症”,比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、免疫性心肌炎、免疫性神经炎症等等。 总体来说,免疫性炎症的发生率较低,而且大多属于轻微级别。 ○ PD-1抗体单药使用,免疫性炎症发生率最低; ○ CTLA-4抗体单药使用,免疫性炎症发生率居中; ○ 双免疫治疗(PD-1联合CTLA-4抗体),免疫性炎症发生率最高。 一般而言,轻度的免疫性炎症,通过停药、口服或者外用激素处理即可控制;中重度的免疫性炎症,需要静脉大剂量激素甚至联合免疫抑制剂才能控制;3-4级严重的免疫性炎症一旦发生,一般建议永久停药,这类病人一旦再次使用,发生严重的免疫性炎症的概率,据报道可以高达50%以上。 免疫性炎症中,肠炎是常见的一种,主要表现为抗生素治疗无效的腹泻,并由此衍生出电解质紊乱、腹痛、乏力甚至穿孔、消化道出血等一系列问题。 除了治疗免疫性炎症外,如何预防更是大家关注的焦点。近期,一项多中心回顾性研究研究给出了一个意想不到的答案。 哈佛大学的OsamaE. Rahma教授,首先分析了哈佛大学附属的癌症专科医院——丹娜法伯癌症中心2011年到2017年诊治的246名接受免疫治疗的晚期恶黑患者的相关资料: ○ 41名患者由于腹泻等肠道症状接受了肠镜检查,其中37名患者出现了38次确诊为不同程度的免疫性肠炎,总体发生率为17.4%; ○ 这37位免疫性肠炎患者中,8人是2级、27人是3级、4人是4级。一般而言1-2级是轻度的,3-4级是中重度的; ○ 这38次免疫性肠炎事件中,32次是由于接受了CTLA-4抗体治疗,只有6次是接受了PD-1抗体治疗。 接下来,Osama团队想寻找免疫性肠炎的发生与哪些因素有关。 经过初步分析,他们发现:年龄大于70岁、治疗前接种了肺炎或流感疫苗、治疗前血常规中中性粒细胞与淋巴细胞的比值超过5、之前接受过化疗或靶向治疗、同时使用阿司匹林、同时使用维生素D等因素与肠炎的发生率可能相关。 经过进一步多因素分析以后,结果令人震惊,其他因素似乎与肠炎发生都没有关系,而同步使用维生素D可以显著地降低免疫性肠炎的发生率: 同步接受维生素D的患者,发生免疫性肠炎的概率是16.2%;而不接受维生素D的患者,发生肠炎的概率是83.8%。维生素D的使用,使免疫性肠炎的发生率下降了65%。 当然,上述只是单中心的小样本数据。研究者随后又去哈佛大学附属的、全美排名前三的综合医院-麻省总医院,收集了169名接受免疫治疗的晚期恶黑瘤患者的资料: ○ 73人由于中重度腹泻接受了肠镜检查,有49人最终确认为发生了免疫性肠炎,发生率接近30%; ○ 同步使用维生素D,可以让免疫性肠炎发生率下降54%。 不少病友肯定要问了,维生素D和免疫性反应似乎八竿子打不着,怎么会有这样神奇的功能? 事实上,近年来大量研究显示,维生素D是一个重要的免疫调节分子,可以阻断促炎症反应的Th1型、Th17型细胞的功能,激活免疫抑制性的Th2型细胞和Treg细胞。 此外,维生素D与肠道菌群还有诸多复杂的相互作用。此前在免疫性肠病的相关研究中,已经有不少证据显示,维生素D可以降低免疫性肠病的严重程度。 参考文献: [1]. VitaminD Intake is Associated with Decreased Risk of Immune CheckpointInhibitor-Induced Colitis.DOI:10.1002/cncr.32966 [2]. AnanthakrishnanAN, Khalili H, Higuchi LM, et al. Higher […]

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PD1联合放疗:疗效大增,副作用要当心

PD1联合放疗:疗效大增,副作用要当心

  已经有很多研究,从基础研究和临床试验,纷纷提示:PD-1抑制剂和放疗,可以发挥协同作用,提高抗癌的有效率和患者的生存期。 权威发布:PD-1“联合”放疗,生存期翻倍! 遇见奇迹:放疗联合PD-1,肿瘤消失了! 关于放疗+PD1:一个好消息,一个坏消息 但是,天底下没有十全十美的事。PD-1抑制剂联合放疗,如果同时使用,或者间隔时间太短,副作用是明显提高的。副作用中,最常见的类型是放射性炎症和免疫性炎症重叠,导致相应的脏器出现严重的非感染性的、毁坏性的炎症。比如,肺炎、肝炎、肠炎、食管炎、脑炎等。 ‍ 除了上述常见的炎症性反应,近期JAMA oncology杂志又报道了一种严重的不良反应:脑部的放射性坏死。 美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症中心的医学家们,总结了2011-2015年在该中心就诊的480例接受了脑部立体定向放疗的实体瘤合并脑转移的案例。其中,晚期非小细胞肺癌合并脑转移患者294例,晚期恶性黑色素瘤患者合并脑转移患者145例,晚期肾癌合并脑转移患者41例。这其中365例患者未接受过PD-1抑制剂治疗,115例患者接受同时接受了放疗和PD-1抑制剂免疫治疗。脑部肿瘤小于2cm的病灶,接受的放疗剂量是18-20Gy,单次完成;肿瘤大小2-3cm的病灶,接受18Gy的剂量,单次完成;而大于3cm的病灶,接受25-30Gy的剂量,分5次完成。这群患者接受的PD-1抑制剂的时长,中位数是14.3周。放射性脑坏死分成两大类:一类是有症状的脑坏死,另一类是无症状的、在PET或者MRI片子上能看出来的脑坏死。 对这群患者中位随访2年多,结果提示:115位同时接受过放疗和PD-1抑制剂的患者,一共有23位患者出现了症状性脑坏死,占20%;365位只接受放疗的患者,25位出现了症状性脑坏死,仅占6.8%——两者相差3倍!详细分析提示,尤其是恶性黑色素瘤患者,PD-1抑制剂和放疗同时使用,放射性脑坏死的发生率提高了4.02倍。 不过,有一点好的是,绝大多数患者在接受2个月左右的糖皮质激素治疗后,患者的症状均缓解甚至消失。 放疗和PD-1抑制剂联合使用,能大幅度提高疗效和生存期,但是也会增加这么多副作用。那么,具体到病友,该如何选择呢?咚咚肿瘤科的医生们,给出了如下的几点建议: 1:尽量间隔一段时间,比如全部放疗结束2-4周,完善全面复查后,再启用PD-1抑制剂,或许会更好。 2:有时候对局部的骨转移等放疗耐受性更强的组织进行照射,也能释放抗原,协同免疫治疗;但免疫性炎症和放射性炎症重叠的风险会大幅度降低。 3:尽力而为、量力而行;不跟风,不盲从。   参考文献: [1]Immunotherapy and Symptomatic Radiation Necrosis in Patients With Brain Metastases Treated With Stereotactic Radiation. JAMA Oncol, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3993

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