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PD-1导致严重免疫性炎症:这个日常药品可大幅降低发生率!

作者:小D|2020年08月18日| 浏览:6393
目前,国内越来越多的病友开始使用免疫治疗:PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体。越来越多的药物轮番上市,越来越多的适应症获批。

好处自然很明显,不少病友获得了持久疗效和长期生存。

不过,是药三分毒,这类免疫药物会导致一类新型的不良反应——由于免疫反应过强,免疫细胞错误地攻击正常细胞,导致全身各处均有可能中招的“免疫性炎症”,比如免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、免疫性垂体炎、免疫性心肌炎、免疫性神经炎症等等。

总体来说,免疫性炎症的发生率较低,而且大多属于轻微级别。
○ PD-1抗体单药使用,免疫性炎症发生率最低;
○ CTLA-4抗体单药使用,免疫性炎症发生率居中;

○ 双免疫治疗(PD-1联合CTLA-4抗体),免疫性炎症发生率最高。


一般而言,轻度的免疫性炎症,通过停药、口服或者外用激素处理即可控制;中重度的免疫性炎症,需要静脉大剂量激素甚至联合免疫抑制剂才能控制;3-4级严重的免疫性炎症一旦发生,一般建议永久停药,这类病人一旦再次使用,发生严重的免疫性炎症的概率,据报道可以高达50%以上。

免疫性炎症中,肠炎是常见的一种,主要表现为抗生素治疗无效的腹泻,并由此衍生出电解质紊乱、腹痛、乏力甚至穿孔、消化道出血等一系列问题。

除了治疗免疫性炎症外,如何预防更是大家关注的焦点。近期,一项多中心回顾性研究研究给出了一个意想不到的答案。

哈佛大学的OsamaE. Rahma教授,首先分析了哈佛大学附属的癌症专科医院——丹娜法伯癌症中心2011年到2017年诊治的246名接受免疫治疗的晚期恶黑患者的相关资料:
○ 41名患者由于腹泻等肠道症状接受了肠镜检查,其中37名患者出现了38次确诊为不同程度的免疫性肠炎,总体发生率为17.4%;
○ 这37位免疫性肠炎患者中,8人是2级、27人是3级、4人是4级。一般而言1-2级是轻度的,3-4级是中重度的;

○ 这38次免疫性肠炎事件中,32次是由于接受了CTLA-4抗体治疗,只有6次是接受了PD-1抗体治疗。


接下来,Osama团队想寻找免疫性肠炎的发生与哪些因素有关。

经过初步分析,他们发现:年龄大于70岁、治疗前接种了肺炎或流感疫苗、治疗前血常规中中性粒细胞与淋巴细胞的比值超过5、之前接受过化疗或靶向治疗、同时使用阿司匹林、同时使用维生素D等因素与肠炎的发生率可能相关。

经过进一步多因素分析以后,结果令人震惊,其他因素似乎与肠炎发生都没有关系,而同步使用维生素D可以显著地降低免疫性肠炎的发生率:

同步接受维生素D的患者,发生免疫性肠炎的概率是16.2%;而不接受维生素D的患者,发生肠炎的概率是83.8%。维生素D的使用,使免疫性肠炎的发生率下降了65%。

当然,上述只是单中心的小样本数据。研究者随后又去哈佛大学附属的、全美排名前三的综合医院-麻省总医院,收集了169名接受免疫治疗的晚期恶黑瘤患者的资料:
○ 73人由于中重度腹泻接受了肠镜检查,有49人最终确认为发生了免疫性肠炎,发生率接近30%;

○ 同步使用维生素D,可以让免疫性肠炎发生率下降54%。



不少病友肯定要问了,维生素D和免疫性反应似乎八竿子打不着,怎么会有这样神奇的功能?

事实上,近年来大量研究显示,维生素D是一个重要的免疫调节分子,可以阻断促炎症反应的Th1型、Th17型细胞的功能,激活免疫抑制性的Th2型细胞和Treg细胞。

此外,维生素D与肠道菌群还有诸多复杂的相互作用。此前在免疫性肠病的相关研究中,已经有不少证据显示,维生素D可以降低免疫性肠病的严重程度。



参考文献:
[1]. VitaminD Intake is Associated with Decreased Risk of Immune CheckpointInhibitor-Induced Colitis.DOI:10.1002/cncr.32966
[2]. AnanthakrishnanAN, Khalili H, Higuchi LM, et al. Higher predicted vitamin D status isassociated with reduced risk of Crohn’s disease. Gastroenterology.2012;142:482-489
[3]. LiuPT, Stenger S, Li H, et al. Toll-like receptor triggering of a vitaminD-mediated human antimicrobial response. Science. 2006;311:1770-1773

封面图来源:摄图网

本文仅供医学药学专业人士阅读

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