去化疗

今年的ASCO年会上，不少研究都在拼命做加法，动辄四五种不同的抗癌药联用，追求更好的疗效。然而更值得注意的是，还有些研究反其道而行，做起了减法，在保证疗效的前提下，尽量让患者少用药，这被称作降阶梯治疗。 降阶梯治疗不但可以减轻患者的经济负担，还可以避免过度治疗带来的额外副作用，提高患者的生活质量。 早期HER2阳性乳腺癌，要不要化疗？靶向治疗要多久？ HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中十分重要的一类，早期的HER2阳性乳腺癌以手术治疗为主，再加上新辅助或辅助化疗或靶向治疗，生存率很高。这种情况下，减少治疗的副作用就成了关键的问题。 今年ASCO上的PHERGain研究就探究了在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中去掉化疗的可能性[1]。研究分成两组： ● 化疗组患者在6个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西紫杉醇+卡铂新辅助治疗后进行手术，术后再进行12个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向辅助治疗。 ● 无化疗组患者在2个周期的双靶向辅助治疗后使用PET评估病情，有反应者继续6个周期的新辅助治疗并接受手术，无反应者则在之后的6个周期中加入化疗；术后同样是12个周期的辅助治疗。 本次分析时，化疗组、无化疗组和无化疗组中有反应者的3年无远处疾病生存率分别为98.3%、96.5%和100%，3年总生存率分别为98.4%、98.5%和100%，均没有显著差异。   而且，取消化疗明显减少了不良反应的发生。研究中，化疗组有64.7%的患者出现了3~4级的治疗相关紧急不良事件，无化疗组只有41%。而无化疗组中的有反应者，由于始终没有接受化疗，这一比例更是低至12.8%。   两组患者的3年无侵袭性疾病生存率没有显著差异 ASCO上的另一项研究ShortHER则是探究了早期HER2阳性乳腺癌，术后靶向辅助治疗的时间问题[2]。研究共纳入了1254名患者，术后随机分配接受9周或1年的曲妥珠单抗辅助治疗。 长达9年的随访数据显示： 1年辅助治疗和9周辅助治疗的10年无病生存率分别为77%和78%，10年总生存率分别为89%和88%，均无显著差异。 但在阳性淋巴结数量≥4的高危患者中，1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为63%和53%，10年总生存率分别为84%和64%，1年辅助治疗优势明显。 阳性淋巴结数量<4的中低危患者，或许只要9周的辅助治疗就足够了。   在中低危患者中，1年和9周的曲妥珠单抗辅助治疗无显著差异 晚期肺癌，免疫治疗2年足够 晚期癌症在以前几乎可以说是不可治愈的，晚期癌症患者用药，通常要么用到肿瘤耐药再次进展，要么用到身体无法耐受副作用。而免疫治疗的出现让晚期癌症也有了治愈的可能，但也带来了一个新的问题——多久可以停药？ 今年ASCO上，宾夕法尼亚大学的研究人员就利用美国全国电子健康记录中的数据分析了这一问题[3]。研究共纳入了716名2016~2020年间开始一线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中113人接受了2年固定疗程治疗，593人接受了无限期疗程治疗。 数据截止时，2年固定疗程组患者2年生存率79%，而无限期疗程组为81%，并没有显著差异。停药后出现复发的患者，再次使用免疫治疗也仍然有效，中位无进展生存期可以达到8.1个月。 2年免疫治疗的生存期与无限期免疫治疗相似 局部晚期直肠癌，或能免受放疗之苦 新辅助盆腔放化疗一直是局部晚期直肠癌的标准治疗方法，可以将盆腔复发风险降到10%以下。然而，盆腔放疗也会带来很多副作用，严重影响患者的生活质量。 本次ASCO上的PROSPECT研究就尝试在局部晚期直肠癌的新辅助治疗中，去掉放疗，仅使用化疗[4]。研究共纳入1194名患者，其中597人采用新辅助放化疗，597人采用FOLFOX方案新辅助化疗，之后行全肠系膜切除术。 数据截止时，放化疗组5年无病生存率78.6%，而化疗组为80.8%，达到了预先设定的非劣效性标准。在5年总生存率、5年无局部复发生存率、R0切除率、病理完全缓解率等其它指标上，两组患者也没有显著差异。 新辅助放化疗和新辅助化疗的无病生存期相近 癌症治疗从来不是用药越多越好，合适才是最重要的。过度的治疗不但会造成更多的副作用，还会带来更大的“经济毒性”。期待将来能有更多降阶梯治疗的研究，为癌症患者的身体和钱包双重减负。 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219848 [2]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/226461 [3]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218942 [4]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219804  

二三十年前，面对晚期实体瘤患者，化疗几乎是唯一的选择。 化疗虽然可以一定程度延长患者的生存期，并在一些特殊的癌种（生殖细胞肿瘤、淋巴瘤等）里起到根治性的作用，但是化疗相关的不良反应，常常令年老体弱的病友望而生畏。 随着医学和生物技术的不断进步，靶向药、免疫检查点抑制剂等新型抗癌药，不断推陈出新，有的逐步成为晚期实体瘤的首选治疗。相比于化疗，这些新药有效率更高、副作用更小、患者生活质量越高，越来越受到广大癌友的欢迎。 不过，截至目前，在晚期实体瘤的一线治疗中，彻底去掉化疗，依然只适用于一小部分病友，主要是两大类： ● 第一类，是携带明确的驱动基因突变且恰好有针对性的靶向药的晚期癌症，如EGFR突变的肺癌、ALK突变的间变大细胞淋巴瘤等； ● 第二类，是携带明确的分子标志物提示对免疫治疗非常敏感的晚期癌症，如PD-L1强阳性（PD-L1表达超过50%）的晚期肺癌，MSI阳性（或者TMB高）的晚期肠癌。 所以，依然有相当高比例的病友，一线治疗无法摆脱化疗： ○ 部分病友，化疗依然是最佳的选择； ○ 部分病友，化疗依然是组合疗法里不可或缺的组成部分——比如HER2扩增的乳腺癌和胃癌，靶向药联合化疗是首选；比如对于绝大多数肺癌、食管癌、胃癌等实体瘤，PD-1抗体联合化疗，似乎是更好的方案。 那么，对于这些化疗依然唱主角的晚期癌症，有没有办法研发出新型的药物或者新的组合方案，去掉化疗，同时保证疗效不打折扣、毒副作用不增加呢？ 近日，几项最新研究给这部分病友带来了曙光。 1 无基因突变肺癌 免疫+靶向，有效率超70% 2021年1月底召开的世界肺癌大会上，上海市胸科医院韩宝惠教授公布了一项小规模临床试验的研究结果，利用PD-1抗体信迪利单抗联合抗血管生成药物安罗替尼，作为晚期无驱动基因突变的非小细胞肺癌的一线治疗，疗效惊艳。 (1) 临床试验设计   招募22名晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体200mg/3周一次，联合安罗替尼12mg/每天一次，连续吃14天，休息7天。 入组患者中，8个是PD-L1阴性的、5个是PD-L1弱阳性的、8个是PD-L1强阳性的；11个是TMB低于10的，4个未经检测。 一句话，这组病人就是临床工作中随机入组进来了，并没有为了得到一个好看的临床疗效数据，故意挑选那些对免疫治疗单药治疗本来就很敏感的病人。 (2) 临床数据 治疗后，22个病人16个病人肿瘤明显缩小，其余6个病人肿瘤稳定，也就是说抗癌有效率超过70%（哪怕是PD-L1强阳性的肺癌，单药PD-1抗体的有效率也低于50%），控制率为100%。 更重要的是PD-L1阴性或者TMB低的病友中，治疗有效率也同样达到了60%-70%。4个合并脑转移的病友，脑部转移病灶肿瘤均明显缩小，甚至接近消失。中位的无疾病进展生存期达到了15个月（化疗时代历史数据短于6个月，PD-1抗体联合化疗也短于9-12个月），1年总生存率高达95.5%。 事实上，PD-1抑制剂联合抗血管生成药物，在多种其他实体瘤中已经有成功经验：PD-L1抗体联合贝伐单抗、PD-1抗体联合仑伐替尼、PD-1抑制剂联合阿昔替尼等组合在晚期肝癌、肾癌中已经获得3期临床试验的成功，甚至已经写入指南，成为标准的一线治疗。更多内容可参考文章：王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 因此，PD-1抗体联合安罗替尼，在晚期肺癌的小规模临床试验中获得令人惊艳的结果，事实上也在预料之内。下一步，更大规模的2期、3期临床试验将稳步推进，让我们期待PD-1抗体联合安罗替尼这个组合疗法，在晚期肺癌中，取得更大的胜利。 2 肠癌：双靶向连环杀，副作用更小 与肺癌截然不同，肠癌是一组普遍而言，对PD-1抗体免疫治疗不太敏感的实体瘤。 晚期肠癌患者中，只有约5%-10%的患者属于MSI阳性、TMB高的患者，这类患者对PD-1抗体比较敏感，适合接受免疫治疗。 其余超过90%的患者都属于MSS、TMB低的免疫治疗抵抗型患者，这绝大多数的肠癌患者，截至目前，首选治疗依然是靶向药联合化疗：西妥昔单抗联合化疗，或者贝伐单抗联合化疗——一句话，化疗依然是不可获取的治疗骨干。那么，对于这部分病人，有没有可能免去化疗呢？ 近日，一项联合2种靶点的抗血管生成药物，治疗晚期肠癌的小规模临床试验，给出了积极的阳性结果。 贝伐单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼等肠癌常用的抗血管生成药物，主要的作用靶点是VEGF信号通路，事实上除了这条促癌生长的血管生成信号通路之外，还有一条非常重要的促癌的、血管生成相关的信号通路，那就是Ang/Tie-2信号通路，小分子抗癌药物trebananib就是用来阻断这条信号通路的新药。 联合使用贝伐单抗和trebananib，可以更彻底地阻断供应癌细胞的营养血管，诱导癌细胞死亡。基于这样的原理，澳大利亚墨尔本的NiallC. Tebbutt教授主持了这样小规模临床试验，入组的是晚期初治的肠癌患者，具体治疗方案是：贝伐单抗7.5mg/kg，3周一次，联合trebananib15mg/kg，每周一次。 45名晚期肠癌患者入组，接受上述联合方案治疗，7名患者肿瘤明显缩小，6个月的疾病控制率高达63%，起效的患者疗效维持的中位时间是20个月（最长的患者达到了4年），中位无疾病进展生存时间为8.4个月，中位总生存时间为31.4个月（与靶向药联合化疗的历史数据，基本相似）。 抗血管生成的两个不同靶点的靶向药联合，免去了化疗，疗效和生存期都和有化疗参与的方案类似。 那么不良反应方面呢？ 33%的患者出现了3-4级不良反应，部分情况下难以区分是药物不良反应还是肿瘤进展。有7名患者由于副作用难以耐受，而提前停药：有1人是消化道出现，1人是胃肠道穿孔，还有3人是心脏不舒服，1人是脑出血还有1人是由于伤口愈合延迟。没有出现由于副作用导致的患者死亡。 其他不良反应，都是轻微且容易处理的，总体而言该联合方案的不良反应发生率以及严重程度，低于靶向药联合化疗导致的副作用。 参考文献： [1]. Dualanti-angiogenesis agents bevacizumab plus trebananib, […]