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“去化疗”式抗癌登场,新型组合疗法创造“低毒高效”治疗模式

作者:小D|2021年03月23日| 浏览:1584
二三十年前,面对晚期实体瘤患者,化疗几乎是唯一的选择。

化疗虽然可以一定程度延长患者的生存期,并在一些特殊的癌种(生殖细胞肿瘤、淋巴瘤等)里起到根治性的作用,但是化疗相关的不良反应,常常令年老体弱的病友望而生畏。

随着医学和生物技术的不断进步,靶向药、免疫检查点抑制剂等新型抗癌药,不断推陈出新,有的逐步成为晚期实体瘤的首选治疗。相比于化疗,这些新药有效率更高、副作用更小、患者生活质量越高,越来越受到广大癌友的欢迎。

不过,截至目前,在晚期实体瘤的一线治疗中,彻底去掉化疗,依然只适用于一小部分病友,主要是两大类:

● 第一类,是携带明确的驱动基因突变且恰好有针对性的靶向药的晚期癌症,如EGFR突变的肺癌、ALK突变的间变大细胞淋巴瘤等;

● 第二类,是携带明确的分子标志物提示对免疫治疗非常敏感的晚期癌症,如PD-L1强阳性(PD-L1表达超过50%)的晚期肺癌,MSI阳性(或者TMB高)的晚期肠癌。


所以,依然有相当高比例的病友,一线治疗无法摆脱化疗:

○ 部分病友,化疗依然是最佳的选择;

○ 部分病友,化疗依然是组合疗法里不可或缺的组成部分——比如HER2扩增的乳腺癌和胃癌,靶向药联合化疗是首选;比如对于绝大多数肺癌、食管癌、胃癌等实体瘤,PD-1抗体联合化疗,似乎是更好的方案。


那么,对于这些化疗依然唱主角的晚期癌症,有没有办法研发出新型的药物或者新的组合方案,去掉化疗,同时保证疗效不打折扣、毒副作用不增加呢?

近日,几项最新研究给这部分病友带来了曙光。

1
无基因突变肺癌
免疫+靶向,有效率超70%

2021年1月底召开的世界肺癌大会上,上海市胸科医院韩宝惠教授公布了一项小规模临床试验的研究结果,利用PD-1抗体信迪利单抗联合抗血管生成药物安罗替尼,作为晚期无驱动基因突变的非小细胞肺癌的一线治疗,疗效惊艳。

(1)

临床试验设计

 

招募22名晚期非小细胞肺癌患者,使用PD-1抗体200mg/3周一次,联合安罗替尼12mg/每天一次,连续吃14天,休息7天。


入组患者中,8个是PD-L1阴性的、5个是PD-L1弱阳性的、8个是PD-L1强阳性的;11个是TMB低于10的,4个未经检测。

一句话,这组病人就是临床工作中随机入组进来了,并没有为了得到一个好看的临床疗效数据,故意挑选那些对免疫治疗单药治疗本来就很敏感的病人。

(2)

临床数据


治疗后,22个病人16个病人肿瘤明显缩小,其余6个病人肿瘤稳定,也就是说抗癌有效率超过70%(哪怕是PD-L1强阳性的肺癌,单药PD-1抗体的有效率也低于50%),控制率为100%。

更重要的是PD-L1阴性或者TMB低的病友中,治疗有效率也同样达到了60%-70%。4个合并脑转移的病友,脑部转移病灶肿瘤均明显缩小,甚至接近消失。中位的无疾病进展生存期达到了15个月(化疗时代历史数据短于6个月,PD-1抗体联合化疗也短于9-12个月),1年总生存率高达95.5%。


事实上,PD-1抑制剂联合抗血管生成药物,在多种其他实体瘤中已经有成功经验:PD-L1抗体联合贝伐单抗PD-1抗体联合仑伐替尼PD-1抑制剂联合阿昔替尼等组合在晚期肝癌、肾癌中已经获得3期临床试验的成功,甚至已经写入指南,成为标准的一线治疗。更多内容可参考文章:王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段

因此,PD-1抗体联合安罗替尼,在晚期肺癌的小规模临床试验中获得令人惊艳的结果,事实上也在预料之内。下一步,更大规模的2期、3期临床试验将稳步推进,让我们期待PD-1抗体联合安罗替尼这个组合疗法,在晚期肺癌中,取得更大的胜利。

2
肠癌:双靶向连环杀,副作用更小

与肺癌截然不同,肠癌是一组普遍而言,对PD-1抗体免疫治疗不太敏感的实体瘤。

晚期肠癌患者中,只有约5%-10%的患者属于MSI阳性、TMB高的患者,这类患者对PD-1抗体比较敏感,适合接受免疫治疗。

其余超过90%的患者都属于MSS、TMB低的免疫治疗抵抗型患者,这绝大多数的肠癌患者,截至目前,首选治疗依然是靶向药联合化疗西妥昔单抗联合化疗,或者贝伐单抗联合化疗——一句话,化疗依然是不可获取的治疗骨干。那么,对于这部分病人,有没有可能免去化疗呢?

近日,一项联合2种靶点的抗血管生成药物,治疗晚期肠癌的小规模临床试验,给出了积极的阳性结果。

贝伐单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼等肠癌常用的抗血管生成药物,主要的作用靶点是VEGF信号通路,事实上除了这条促癌生长的血管生成信号通路之外,还有一条非常重要的促癌的、血管生成相关的信号通路,那就是Ang/Tie-2信号通路,小分子抗癌药物trebananib就是用来阻断这条信号通路的新药。

联合使用贝伐单抗和trebananib,可以更彻底地阻断供应癌细胞的营养血管,诱导癌细胞死亡。基于这样的原理,澳大利亚墨尔本的NiallC. Tebbutt教授主持了这样小规模临床试验,入组的是晚期初治的肠癌患者,具体治疗方案是:贝伐单抗7.5mg/kg,3周一次,联合trebananib15mg/kg,每周一次。

45名晚期肠癌患者入组,接受上述联合方案治疗,7名患者肿瘤明显缩小,6个月的疾病控制率高达63%,起效的患者疗效维持的中位时间是20个月(最长的患者达到了4年),中位无疾病进展生存时间为8.4个月,中位总生存时间为31.4个月(与靶向药联合化疗的历史数据,基本相似)


抗血管生成的两个不同靶点的靶向药联合,免去了化疗,疗效和生存期都和有化疗参与的方案类似。

那么不良反应方面呢?

33%的患者出现了3-4级不良反应,部分情况下难以区分是药物不良反应还是肿瘤进展。有7名患者由于副作用难以耐受,而提前停药:有1人是消化道出现,1人是胃肠道穿孔,还有3人是心脏不舒服,1人是脑出血还有1人是由于伤口愈合延迟。没有出现由于副作用导致的患者死亡。

其他不良反应,都是轻微且容易处理的,总体而言该联合方案的不良反应发生率以及严重程度,低于靶向药联合化疗导致的副作用。



参考文献:
[1]. Dualanti-angiogenesis agents bevacizumab plus trebananib, without chemotherapy, infirst-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of a phase II study.Clin Cancer Res 2021 Jan 29;clincanres.2714.2020.
[2]. PhaseIb Study of Sintilimab Plus Anlotinib as First-line Therapy in Patients withAdvanced Non-small Cell Lung Cancer.JThorac Oncol 2020 Dec 14;S1556-0864(20)31101-1

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