君实PD-1

CURE 咚咚”CR”故事栏目 但愿世间人无病，何妨架上药生尘。 咚咚“CR故事”栏目，是我们为患友开辟出的一个抗癌故事专栏。在这里，我们抗癌故事的主角们用勇气与坚持，去对抗狰狞的癌症病魔。 他们可能只是日常生活中一个擦肩而过的普通人，但面对骤然袭来的汹涌疾病，他们又爆发出难以想象的光芒，与癌症打一场漂亮的歼灭战。 这个栏目设立的初衷，就是在于用他们的故事，去照亮那些笼罩在癌症阴霾中的患友。希望以他们对抗病魔的勇气和经验，能把更多患友拉出负面情绪的泥潭。 我们相信，这些精彩的故事能成为一面旗帜、一个信仰、在病痛肆虐的黑暗世界中一缕希望的光。想起他们时，我们的患友们还会翻腾起热血，燃烧起斗志，这是真正的抗癌精神，也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。   我们今天要讲的故事，就是这样一个关于年轻人的故事。   抗癌近8年，咚友“半夜睡不着”已经成了咚咚癌友社群一位大咖。分享经验，解答疑惑，只要他不倒下，癌友们齐心抗癌的心气就不会散。他已经成了很多人心中的一面旗帜，帮助癌友们重燃起抗癌的希望。   抗癌意见领袖、鼻咽群主、创作达人……在咚咚社区，咚友“半夜睡不着”有着不少标签。但最具代表性的，还是PD-1抑制剂康复者，一位过分“潇洒”的年轻人。   与大部分癌症患者不同，21岁，这是“半夜睡不着”与癌症不期而遇的年纪，癌症就这样不合时宜地降临到了他身上。   从早期鼻咽癌，到病情复发肝转移，再到病情完全缓解（即所有病灶消失），这位少年经历了手术、微波消融术、化疗、放疗、PD-1抑制剂免疫治疗等等一系列癌症治疗手段。   艰难的抗癌旅程，硬是被这位潇洒的年轻人过成了“打怪闯关”的游戏，还完成了完美通关的成就。如果要说他的秘诀，可能就是他常挂在嘴边的那句话：“做个聪明的癌症病人，用脑子治病，比用钱袋子治病更重要。”   他的抗癌故事，要从2015年说起。   1 风起微末之间，小小的鼻腔肿瘤 竟为未来埋下定时炸弹   也许是太过一帆风顺的生活需要按下暂停键好好回顾，在咚友“半夜睡不着”颇为志得意满的21岁，一次常规检查中他被发现罹患早期鼻腔低分化鳞癌。   和所有患者一样，确诊癌症是一种“从天堂到地狱”的感受。直到现在，“半夜睡不着”都清晰的记得第一次看到诊断报告时近乎于实质的窒息感，“癌症”这两个沉重的字眼压在身上，实在让人难以承受。   好在命运给这位年轻人留了扇后门。经过全面检查，咚友“半夜睡不着”的癌症病情发现及时，疾病分期被评估为早中期，属于癌症中相对早期轻微的阶段。这个阶段进行手术并接受辅助治疗的患者，5年生存率超过80%（即临床治愈的概率超过80%）。   于是，懵懵懂懂的“半夜睡不着”，开启了他的第一阶段癌症治疗之旅——   听说长沙某知名医院手术做的不错，于是收拾收拾就过去做了癌症病灶的切除手术；术后又听说广州某肿瘤医院的鼻咽癌治疗水平最高，于是千里奔赴广州，问诊确定了34次放疗+2次同步化疗的联合方案。   事实上，如今回忆起这段经历，“半夜睡不着”仍有些许遗憾：如果能优化治疗方案，趁自己年轻更激进一些，多做两次诱导化疗，是否结果又会更好？   当然，这一切都建立在后续的一系列故事之上。彼时的“半夜睡不着”，已经按照医嘱完成了术后辅助治疗，正期待着人生的重启。   2 噩梦再度来袭 这点小概率事件怎么就让我碰上了？   2019年3月，癌症的阴影再一次笼罩到了半夜睡不着头上。曾经最可怕的噩梦再一次卷土重来：   原本以为已经被彻底消灭的鼻咽癌竟然复发了！经过CT与核磁的影像学复查，“半夜睡不着”的肝部出现了一个3.1cmx3.0cm的病灶。对于癌症患者来说，复发往往意味着预后不良。更加严峻艰难的挑战来了，这一次命运还给这位年轻人留下“后门”了吗？   答案是没有。   接下来“半夜睡不着”的治疗过程可谓接连碰壁。满怀希望的他再次来到广州某肿瘤医院，花了大力气挂到了某主任门诊号，期待可以得到一个最佳的方案，却被当场泼冷水道：“回去好好陪陪家人，你未必撑得到明年的五一。”   随后在长沙某知名医院的问诊，得到的结果也不尽如人意。最终，由于家人的坚持，“半夜睡不着”还是来到广州某肿瘤医院进行了手术。   在未进行全身评估的前提下，他接受了肝部腹腔镜手术，手术成功切除了他肝部的主要病灶，但却遗漏了一个肝部S7段的另一个结节。这个结节直到2021年7月才经过消融术处理。 […]

01 噩梦重现 梦里又出现了那一幕，那是两年前： 门外隐约传来医生的一句话：“你妈妈这个病很凶险，治或者不治，可能都只有三个月的时间了……” 这样一句简单的话却那么令人费解。我看着自己手指上那一粒黑痣，那一刻它仿佛就是个黑洞，慢慢变大，即将吞没我的生命。同样不敢相信也不能接受的就是陪我来看病，此时在门外哭泣的我的儿子。儿子一声声的哭泣打在我的心上。 我站起身，打开门，来到医生和儿子面前，“看得好就看，看不好就回家。” 儿子怔了片刻，抹了把脸就对医生说：“就要治，我们治。” 梦到这里就结束了。我打开灯，在昏黄的灯光下微微怔愣，无比庆幸当初听儿子的好好配合治疗。虽然最后没有保住那段手指，但是我还是保住了自己的生命。 我欣慰一笑，拥抱了一下自己就准备关灯继续睡觉，可谁知我的手摸到了左手臂上的一个肿块。我的脑子“嗡”的一声。我知道它又来找我了。 恶性黑色素瘤。 02 再次就医 复发后第一次就医，医生说仍然需要手术治疗。当时我左上臂的黑色素肿物大小约“1.0×0.5cm”，按压没有痛感，手臂活动也没有受限，左上肢麻木、发热、咳嗽、咳痰、头晕、恶心呕吐等症状都没有，所以我从医院回了家，没有进行任何治疗。 指头上那小小一粒的痣就夺走了我一整根手指，这一次手臂上的肿块岂不是要让我“断臂求生”？我是无法接受的。肢体完整的死亡和截肢之后的死亡，我还是选择前者。这一次儿子不在身边，我再一次逃回了家。 手指上的黑色素瘤，不痛不痒，我以为靠着自己庄稼人的皮实是没有什么大的影响和妨害的，忽视了它一年之久，期间还抠过这小小的硬块，这样做换来的结果就是它生长速度的加快以及最后的手指切除。 这一次手臂上的黑色素瘤，我想要忽视也没有再留给我那么多时间，很快它就破溃、渗液了，瘤子快速生长，已有馒头大小，伴有出血，我的精神状态越来越差，吃不下饭、睡不着觉。我将在上海工作的儿子叫回家。看着我的一双儿女，我无奈又痛苦，和他们说可以准备我的后事了。 激烈的争吵。 最后我还是被儿子带去了甘肃省肿瘤医院，见到了改变我命运的医生，梁鹏主任。 梁主任诊断我的病症是左上臂恶性黑色素瘤。对于这个诊断其实我们早就心里有数了，只不过还抱着一丝侥幸，医生的诊断让心中那忐忑的“巨石”落了地。 儿子和梁主任说就算胳膊不要也要保住性命，然而当时的我其实宁愿要胳膊也不要命……感觉黑色素瘤就是一个逃不出去的黑色牢笼，第一次我以为我逃出去了，然而还是又一次轻而易举地被笼罩，这一次我已经没有多少抗击病魔的斗志了。 万幸还有人坚持挽救我的性命。 5月20日我就被安排住院了。入院后检查血色素只有4克，相当于正常人的三分之一，重度贫血，梁主任先为我纠正了贫血，将我的身体调整到能够承受手术的状态。 5月27日我在全麻下由梁主任主刀进行了“左上臂软组织肿瘤广泛切除+腋窝淋巴结清扫术+血管神经探查分离术+转移皮瓣创面修复术”。我的胳膊保住了。 03 重获新生 梁主任和他的团队不仅切除了我的病灶，而且保住了我的手臂，修复后的手臂正常的功能都没有受到影响，这大大提升了我治疗的信心。我的心态发生了巨大的改变，不再是消极等死，我将自己的注意力全部从“死”转移到“生”上。 医生和儿子为我带来了“生”的希望，那我就要好好把握这“生”的机会。住院的42天里，儿子每天都悉心照料，我也积极配合医生进行锻炼和化疗。我化疗后没有出现明显副反应。在医生专业的操作下，我出院了。 出院的时间里，我尽情享受自己的生活，到处转转，到处看看。我的家就在黄河边，有时候在那里眺望，会感觉心胸开阔，这自己、孩子还有医生一起努力争取来的生命简直太美好了！ 虽然已经出院，但我也还是需要定期复查。积极乐观的我也不需要家里人特殊的照顾，每一次都是自己乘公交就去医院复查的。化疗的滋味其实不太好受，每做完一次不仅身体负荷很大，心情也会连带有一些糟糕。不过经历了之前种种，开阔自在的心态还是能很快帮助自己调整好状态。 不幸的是，黑色牢笼又一次想要将我囚禁。癌细胞肺转移了。 04 勇敢抗击 一波三折的治疗过程，我没有被病魔打倒，这一次我选择相信医生、相信自己，勇敢地抗击病魔，打破这个“黑色牢笼”。 在面对再一次挑战的时候，梁主任向我们介绍了近些年较新的免疫治疗。梁主任通俗地和我们讲解了免疫治疗的作用机制，分享了目前的治疗指南推荐及相关病例，也充分告知了我预期可能发生的不良反应。 在纠结过程中，我也坦诚地和梁主任分享了我的想法，叠加一个药物是否会对身体造成更大的负担，如果尝试无效怎么办会不会更糟？在和梁主任反复沟通后，梁主任建议我试试。 这一次的勇敢也为自己带来了好运。我接受了特瑞普利单抗和化疗的联用，仅仅用了2次，检查就显示转移有所好转。 农村出生，原本家庭并不富裕的我还会担心特瑞普利单抗作为创新的治疗药物是否会让自己负担不起，但是了解之后这种担心就烟消云散了，特瑞普利单抗已经进入了医保！我不但没有了经济压力，而且在打完第一针后，我的心理压力也没有了——原以为可能会有的和化疗一样折磨人的身体反应没有出现。不但没有叠加化疗的副作用反应，而且效果非常好，我的各项指标都迅速回归，很快，我的肺转移肿瘤消失了！ 一晃眼，距离我与癌症的抗争，已经五年时间过去了。 05 感恩相遇 回首抗癌这一路，心中充满了感恩之情 感恩儿女的坚持帮我选择了一条生的光明之路； 感恩自己的开朗乐观为自己争取到了生的希望； 感恩医生精湛的医术帮助我战胜了恶性黑色素瘤； 感恩护士、病友们的鼓励、支持； 感恩医学技术的进步； 感恩国家对癌症病人的切实关照帮助 …… 如果哪一天黑色恶魔不幸来到你的身边，我希望你能从一开始就勇敢面对它，不要逃避，尽早开始治疗，永不言弃；如果你已经在与黑色恶魔战斗，希望我的故事能带给你希望与力量，请相信一切都有可能，勇敢坚持到光明到来的那一刻。与癌症相遇并不一定就只有一种悲痛的结果，家人、医生、科技、国家还有你自己的努力结合在一起可以创造出奇迹。 甘肃省肿瘤医院梁鹏主任： “恶性黑色素瘤在中西方特点各异，在我国，黑色素瘤的发病一半为肢端型、1/4为黏膜型，而这两种类型在西方患者中占比还不到5%，相较于皮肤型，肢端型和黏膜型恶性程度更高、更易发生转移、预后更差，加之发病部位隐匿，导致不易察觉、大大影响了早期就诊率。 另外黑色素瘤发现时的分期和预后不同，欧美人种黑色素瘤疾病发现时间较早，大多数在I期时即被发现，因此，欧美患者的5年OS率较高，达到90%以上；而我国患者的肢端黑色素瘤较多，部分为黏膜型，发病较为隐匿，很多患者在发现时已经为中晚期，所以，我国患者的总体OS率不足50%，整体形势不容乐观，可见，发病率逐年上升、发病类型以肢端型和黏膜型为主、恶性程度高是我国黑色素瘤临床辅助诊疗切实面临的现实难题，改善诊治水平刻不容缓。 从治疗角度来讲，我国黑色素瘤的治疗遵循《中国黑色素瘤诊疗指南》，其中除了与国际同步的皮肤型黑色素瘤指南之外，并有了一套关于肢端型和黏膜型黑色素瘤诊治的系统内容。作为外科医生，手术是黑色素瘤治疗的基石，是最重要的治疗手段，适用于肿瘤能够完全切除干净的患者，但是由于黑色素瘤进展快，有些患者来就诊后可能已经丧失了治疗机会。 回顾黑色素瘤系统治疗发展进程，免疫治疗的问世可谓里程碑式的进步，改写了这一既往最难治肿瘤之一的治疗格局和患者生存结局，逐渐向慢病化管理迈进。免疫方案更是以确切的长生存数据、强效的临床获益填补了国内空白。特瑞普利单抗作为国内自主研发的免疫治疗药物在加入医保方案后，更是为众多中国恶性黑素瘤患者带来了切实的长期生存获益！” 梁鹏 […]

2021年2月19日，君实生物宣布，由公司自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液（拓益®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗，为鼻咽癌领域贡献二线以上治疗的中国标准，实现了该领域内免疫治疗零的突破。 这是继黑色素瘤之后，特瑞普利单抗（拓益®）在国内获批的第二个适应症，将为中国鼻咽癌患者带来创新的治疗方案和更长的生存获益。 鼻咽癌（NPC）是一种原发于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，为我国常见的头颈肿瘤之一。分布具有鲜明的地域性特征，在中国南部两广地区（如广东、广西等）尤其高发[1]。2020年全球有13.3万新发病例[2]，其中中国的新发病例约占全球一半[3]。此外在全球范围内，中国的鼻咽癌死亡病例数也位居第一[4]。   此次新适应症的获批是基于POLARIS-02研究（NCT02915432）的数据结果。POLARIS-02是一项多中心、开放标签、Ⅱ期关键注册临床研究，由中山大学附属肿瘤医院的徐瑞华教授牵头。   该研究共纳入190例既往接受系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者，是迄今为止全球范围内已完成的最大规模的免疫检查点抑制剂单药治疗复发或转移性鼻咽癌的临床试验。今年1月，POLARIS-02研究成果已获国际著名期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of ClinicalOncology，IF: 32.956）在线发表。   POLARIS-02研究结果显示，特瑞普利单抗（拓益®）表现出持久的抗肿瘤活性和生存获益，安全性可控，且无论患者PD-L1表达如何，均可获益。在92例接受过至少二线系统化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者中，特瑞普利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为23.9%，中位缓解持续时间（mDOR）达到14.9个月，疾病控制率（DCR）为41.3%，中位总生存时间（mOS）达到15.1个月。   中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授表示：“鼻咽癌的发病人群主要集中在中国。一线治疗主要用铂为主的联合方案，但是缺少二线和三线的治疗研究。君实生物不断挖掘和拓宽抗PD-1单抗的适应症，我们非常高兴看到特瑞普利单抗在这个全新领域取得非常好的结果，为国际提供了很好的参考。希望未来君实生物等国内创新肿瘤生物制药企业能够与临床医生共同挖掘出更多新领域和新方向，推进我国肿瘤事业的发展，真正让中国的创新走在世界的前列。” 目前，君实生物已在全球范围内针对鼻咽癌治疗领域布局了“全线贯穿”的特瑞普利单抗（拓益®）单药或联合治疗临床研究。其中，POLARIS-02研究覆盖了接受二线及以上治疗的患者，于2020年5月及9月分别获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格和突破性疗法认定。特瑞普利单抗（拓益®）也是首个获得FDA突破性疗法认定的国产抗PD-1单抗。   在一线治疗领域，君实生物开展了一项国际多中心的III期临床研究（JUPITER-02研究，NCT03581786）。2021年2月，基于JUPITER-02研究的特瑞普利单抗（拓益®）联合化疗一线治疗鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。根据上述两项研究，君实生物还将于近期向FDA递交新药上市申请。 “鼻咽癌发病的地域特征明显，这为全球层面的新药研发带来挑战，长期以来存在未被满足的临床需求。我们的数据显示，鼻咽癌对免疫治疗有明显响应，且特瑞普利单抗（拓益®）没有细胞毒药物常见的副作用，患者普遍耐受性良好，在临床治疗上具有很大潜力。”君实生物首席医学官PatriciaKeegan博士表示，“作为一家立足中国、布局全球的创新药企，君实生物持续关注国人中高发，且对免疫治疗有较好响应、临床急需治疗的瘤种。由衷感谢POLARIS-02研究的研究者和患者的贡献，助力我们取得关键循证医学证据，推动新兴疗法的产生。此外，我们也针对鼻咽癌治疗制定了‘全线贯穿’的研发布局，期待为更多晚期鼻咽癌患者提供更好的治疗选择。” “特瑞普利单抗（拓益®）新适应症的获批，是君实生物商业化进程中又一重要的里程碑”，君实生物首席执行官李宁博士表示，“作为君实生物肿瘤免疫领域的核心产品，我们正在全球层面同步推进特瑞普利单抗（拓益®）的研发与商业化布局，涉及黏膜黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等十多个瘤种。特别是在美国获得FDA授予的突破性疗法、快速通道以及孤儿药资格认定，更为其海外商业化的提速打下坚实的基础。未来，君实生物将继续致力于提供世界一流、值得信赖的生物源创药，为中国乃至全球患者提供效果更好、价格更优的治疗选择。” 关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）   特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，并获得2019年和2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》推荐。   2020年5月，拓益®适用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的治疗的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，并于2020年7月被NMPA纳入优先审评程序。   2020年9月，拓益®用于治疗鼻咽癌获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。   2020年12月，拓益®成功通过国家医保谈判，被纳入新版目录。   2021年2月，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。 2021年2月，拓益®获得NMPA批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。   目前，拓益®已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。 关于君实生物   君实生物（1877.HK，688180.SH）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。公司具有丰富的在研产品管线，包括27个创新药，2个生物类似物，覆盖五大治疗领域，包括恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病以及感染性疾病。   凭借蛋白质工程核心平台技术，君实生物身处国际大分子药物研发前沿，获得了首个国产抗PD-1单克隆抗体NMPA上市批准、国产抗PCSK9单克隆抗体NMPA临床申请批准、全球首个治疗肿瘤抗BTLA阻断抗体在中国NMPA和美国FDA的临床申请批准，在中美两地进行I期临床研究。2020年，君实生物还与国内科研机构携手抗疫，共同开发的JS016已作为国内首个抗新冠病毒单克隆中和抗体进入临床试验，目前已在美国、意大利获得紧急使用授权，用本土创新为中国和世界疾病预防控制贡献力量。目前君实生物在全球拥有两千多名员工，分布在美国旧金山和马里兰，中国上海、苏州、北京和广州。     参考文献： [1]. 梁锌，杨剑，高婷，张志超，陈艳佳，郑荣寿. 中国鼻咽癌流行概况.中国肿瘤. 2016,25(11):835-840. [2]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/4-Nasopharynx-fact-sheet.pdf. [3]. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. [4]. Wanqing Chen, Rongshou Zheng, Peter D. […]