肺癌患者不幸中的万幸是有驱动基因突变，可以使用很多的靶向药治疗。比如EGFR基因突变在非小细胞肺腺癌的突变概率高达50%，其中90%的EGFR基因突变是19号外显子非移码缺失突变，以及21号外显子L858R点突变，这两种突变也被称之为EGFR基因的常见突变，非吸烟肺癌患者容易出现这两种突变，从而可以从大部分靶向药里获益。 但是不管什么样的靶向药，不可避免地患者会出现耐药。刚刚发布在《细胞报告医学》杂志上的研究表明，大概占EGFR突变比例40%的L858R突变有望迎来新治疗策略。 一、EGFR基因的突变分为三六九等 如果说到EGFR基因突变，最近可以说是研究的很彻底。包含上面的两种常见的基因突变，以及EGFR基因的罕见突变，还有最近研究的EGFR基因20外显子插入突变等等，不同的EGFR基因突变使用的药物是不同的。 在之前我也一直以为L858R突变和19外显子缺失突变（以下用19del表示）是差不多的。但是L858R与其他EGFR的突变不同，这个基因突变位点对EGFR的功能有独特的影响，这种突变需要EGFR受体在癌细胞膜上进行配对，然后将癌细胞增殖的信号传递到细胞内部。 西妥昔单抗抑制EGFR基因L858R耐药机制 咱们通过上面的图示来学习下EGFR基因突变的类别，一般来说正常没任何基因突变的EGFR需要在细胞膜进行配对（二聚化），然后才能实现正确的信号传递。但是大多数EGFR基因突变会导致EGFR蛋白异常，比如19号外显子非移码缺失突变、20外显子插入突变、L858R和T790M双突变，这些突变不需要EGFR在细胞膜进行二聚化就能传递癌细胞的增殖信号。但是L858R突变不行，这个基因突变必须依赖EGFR蛋白在细胞膜上的二聚化才能传递信号，这就为使用EGFR蛋白抗体西妥昔单抗（爱必妥）进行打击实现了理论上的基础。 二、EGFR基因L858R专属福利，不耐药？ 从上面的图示我们可以看出，如果EGFR基因只存在L858R点突变，则癌细胞的信号传递是严格依赖细胞膜的EGFR二聚化。而通过针对EGFR的抗体西妥昔单抗就有了用武之地。 西妥昔单抗只能抑制L858R突变 从上面的图示我们也可以看出，对于携带EGFR基因19del的癌细胞，爱必妥没有任何的杀伤效果。但是对于携带L858R的癌细胞，爱必妥具有不错的杀灭效果，当然看起来没奥希替尼更彻底一些。但是您往下看，会看到谁的后劲更好。 下面的图示是体外动物模型开展的研究，这些小鼠先是被接种携带不同EGFR基因突变的癌细胞，让这些小老鼠患上肿瘤，当肿瘤病灶增大到一定程度之后。这个时候开始进行相应的用药。用药的剂量是每两周注射一次西妥昔单抗（0.2毫克/腹腔注射），第一代靶向药厄洛替尼是每公斤体重50毫克，如果用第三代靶向药奥希替尼则是每公斤体重10毫克，每天给予口服这些靶向药。 西妥昔单抗可以成功逆转L858R的靶向药耐药 我们从治疗效果上可以看出，对于19外显子缺失突变，不管是用奥希替尼还是西妥昔单抗，很快肿瘤就开始耐药并复发，具体表现为肿瘤病灶开始变大。而如果是携带EGFR基因L858R突变，则不管是用厄洛替尼还是奥希替尼，肿瘤后面都开始出现耐药了，上面的那些花花绿绿的曲线开始上扬表示肿瘤病灶变大了。但是如果是用了西妥昔单抗，则肿瘤病灶会逐渐下降最后变成一个几乎和X轴平行的直线。这是非常完美的治疗效果，已经远远地甩开了小分子口服靶向药。 如研究者所表示：“对于大量具有L858R突变的肺癌患者来说，单一药物西妥昔单抗就可能提供全面康复的途径，而不会出现癌症复发的破坏性现象。” 三、启示和讨论 这个研究也解释了之前使用爱必妥治疗EGFR突变肺癌的临床试验为何失败了，或者出现了相互矛盾的结果。因为爱必妥只能针对EGFR基因特定的L858R突变，如果临床试验把携带EGFR基因突变的，甚至是包含EGFR基因扩增的，EGFR蛋白过量表达的都纳入，即便是L858R突变的患者治疗效果好，其他突变的患者治疗效果不好，总体的数据还是不足以让人认可是成功的临床试验。 如果说咱们刚刚确诊发现只存在EGFR基因L858R突变的患者，也许最好的治疗方式不是什么第一代，第三代靶向药。而是目前批准用于肠癌和头颈癌的西妥昔单抗。也许您说医生不同意没有写入指南的研究，坚持让我们吃第三代EGFR靶向药。而一旦第三代EGFR靶向药将那些后面乱七八糟的突变激发出来，那么患者也就不再能受益于西妥昔单抗了。 当然这里咱们不能说患者用西妥昔单抗永久治愈了，至于后面会有啥突变？这个还不好说，但是从上面的动物学试验的那些曲线变化，使用西妥昔单抗治疗的优势是极为明显的。至少十几个月，也许几年不用担心。但是注意用西妥昔单抗治疗时候别吓唬捣鼓联合其他靶向药，您如果把第一代靶向药厄洛替尼联合上了，感觉两个药的协同不是更好吗，而厄洛替尼会将EGFR基因T790M突变逼出来，那个时候西妥昔单抗就不管用了。切忌不要捡芝麻丢西瓜。 这里还有一个问题是怎么去买西妥昔单抗，而且这个药没有在肺癌纳入医保报销体系，由于本身是蛋白大分子抗体药物处方药，而且还是跨适应症用药，所以需要严格的冷链运输。癌度也帮大家咨询过一些线上和线下的药店，可能比较简单的方式是京东健康线上商城，但目前这类抗体药物他们仍需要线下药店与线上医师处方做整合，后面能通过线上购买这些蛋白抗体抗癌药时我们再另行告知大家。 尽管咱们现在还不能很方便地弄到西妥昔单抗，但本篇文章的信息对EGFR基因L858R突变的肺癌患者来说是一个好消息。 参考文献： Ilaria Marrocco et al, L858R emerges as a potential biomarker predicting response of lung cancer models to anti-EGFR antibodies: Comparison of osimertinib vs. cetuximab, Cell Reports Medicine (2023).
肺癌是我们国家发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤，肺癌的85%是非小细胞肺癌亚型，非小细胞肺癌的肺腺癌有较高的概率可以靶向治疗。KRAS基因突变是一个比较常见的基因突变，KRAS基因突变本身可以驱动肿瘤的发生，长期使用EGFR靶向药治疗的患者可能会因为KRAS基因突变而耐药。所以通过药物阻断KRAS基因一直是大家的理想（这里用了“理想”这个词，希望理想汽车别起诉我们）。 最近有几款针对KRAS基因的靶向药获批，但是这些靶向药都是针对KRAS基因的G12C位点突变。但是很多的时候KRAS基因的突变并不是发生在G12C位点，还可能发生G12D、G12V等不同的位点。但是针对这些KRAS基因的突变位点就暂时没有什么药物了。下面我们癌度为大家解读一篇最新发布的文，看看人家的研究思路，以及相应的治疗数据能给KRAS基因突变的病友有什么参考。 KRAS基因的信号通路，靶向治疗的思路 一般来说靶向药治疗某个基因突变的肿瘤，应该从道理上有合理的逻辑性。我们看下面的这个图示。从信号通路的传递来看，KRAS基因位于EGFR的下游，而MEK这个基因位于KRAS基因的下游。所以为何EGFR靶向药一直用，KRAS基因在下游激活后就导致EGFR靶向药不管用了，这个与水流的疏通、阻断道理是类似的。 图1、KRAS基因信号通路 MEK基因在KRAS基因下游，如果说KRAS基因的特定位点没有靶向药，使用MEK基因的靶向药按说应该有道理。Binimetinib（比美替尼）是一种针对MEK1/2的抑制剂，可以抑制上游BRAF基因突变的癌细胞的生长。其实黑色素瘤已经在使用MEK抑制剂曲美替尼联合BRAF基因抑制剂达拉非尼治疗。 所以按照这个思路，使用MEK的靶向药在下游阻断，来治疗KRAS突变的癌症，这个想法是合乎逻辑的。但是多项临床试验发现MEK靶向药对KRAS基因突变的肺癌，治疗应答仅为0%到12%，疗效是不大让人满意。所以就有人探索将下游的BRAF靶向药联合起来，这个疗效数据大家自己去查询下。但是今天我们给大家介绍的研究是将KRAS基因的EGFR靶向药组合起来。也就是上游和下游一起来进行堵，来看看相应的治疗效果。 比美替尼联合厄洛替尼起效了 这是一项开放标签1/1B期临床试验，入组的是IV期非小细胞肺癌，着重针对的患者是携带EGFR或者KRAS基因突变的肺癌患者。由于是比较早期的研究探索，这个临床试验主要是评估联合治疗的安全性。治疗效果是次要评估目标。 联合治疗的不良反应 经过了剂量探索，这个研究组推荐的2期临床试验的用药剂量如下：EGFR靶点的靶向药厄洛替尼每天100毫克，比美替尼每天2次每次15毫克（一周吃5天，停药2天）。从不良反应看都是常见的皮疹、痤疮、腹泻、疲劳和恶心。三级以上的不良反应发生的概率会比较低。 组合靶向药的治疗的应答率 上图是整体的治疗效果情况，43个入组的病人。17个患者携带EGFR基因突变，22人携带KRAS基因突变。在KRAS基因突变的肺癌患者中，1名患者已经确定为部分缓解（占比5%），8名患者病情稳定（占比36%），整体的疾病控制率是41%。EGFR基因突变的从未接受靶向药治疗的9个患者，8个患者达到了部分缓解，治疗应答率达到了89%。如果是之前接受过靶向药治疗就没有出现部分缓解，也就是如果EGFR耐药了，单独加MEK靶向药似乎不大管用，因为耐药的原因可能根本不是KRAS突变了。 讨论和启示 通过今天的文章，希望给大家一个结论那就是如果是KRAS基因突变的恶性肿瘤，通过EGFR的靶向药厄洛替尼联合MEK靶向药比美替尼可能会起效，这些药物还都能弄到，这对于一些不是KRAS基因G12C位点的很多癌症患者来说，确实是一个治疗思路。使用的两种靶向药都不是直接针对KRAS基因本身的，所以是不会限制是什么KRAS基因的突变位点。 当然如果是EGFR基因突变的肺癌患者，是不是在靶向药治疗期间联合用MEK的靶向药，会让患者的治疗效果更好？尤其是直接被安排用了三代靶向药的患者，或者可能算是一个可以探索的尝试吧。尤其是基因检测没有其他信号的情况下，在KRAS基因的下游尝试堵一下MEK基因，也可能会柳暗花明。
肺癌目前仍然是全球癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌占肺癌病例的大多数（约85%），这类肺癌里有个老大难，那就是有KRAS基因突变的肿瘤。约25%的非小细胞肺癌存在KRAS基因突变，而这种基因突变往往预示着预后不良。 KRAS基因突变类型 我们拿到一份基因检测报告时，要留意看有没有基因突变，是哪些基因发生了突变，还需要注意查看突变发生在基因的哪个位点。 KRAS基因里最为常见的突变是G12C突变（占比40%），其次是G12V突变（占比18-21%）和G12D突变（占比17-18%）。 很长时间以来，我们认为KRAS基因突变不大可能有靶向药，但随着Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）相继获批，KRAS基因突变正式迎来了靶向药。 今天我们给大家介绍一款新药，garsorasib（代号D-1553）。在临床前的研究中，这款备选靶向药具有很好的生物利用度，入脑效果也不错。该药物在国内开展的一期临床试验结果发布，癌度编译出来供大家参考。 D-1553的神奇效果 2021年6月至2022年3月，一共有79名之前接受过治疗但是病情进展的患者入组，这些患者都有KRAS基因的G12C突变，中位随访时间为8.8个月。 一期临床试验主要是验证药物的安全性，以及探索什么剂量用药最合适。这些患者服药的剂量有四种：每天一次，每次600毫克或1200毫克；或者每天两次，每次400毫克或600毫克。 在后面的剂量扩展研究里，患者每天接受两次药物，每次服药600毫克。这些患者中有38%出现了三级以上的不良反应，但是大多数是可控的。 患者使用药物后肿瘤病灶缩小情况 在74名可以评估疗效的患者中，有30名患者的病灶显著缩小，达到了临床缓解。有38名患者病情稳定，也就是肿瘤病灶缩小没有超过30%但是也没增大超过20%，这部分患者也是受益于治疗的。确认的治疗应答率为40.5%，而疾病控制率高达91.9%。对于一期临床试验的一款新药，这是很让人满意的效果。 患者对治疗的应答时间和状态 这些患者的中位无进展生存时间为7.1个月，D-1553对脑转移的患者表现出治疗活性，脑转移患者的治疗应答率为17%，疾病控制率为100%。 总体而言，D-1553这款药物将成为KRAS基因G12C突变肺癌的一个治疗选择。目前对于该药人们正在启动二期临床试验，大家可以及时在癌度申请临床用药的机会。 治疗24周后脑病灶消失 讨论和启示 对于KRAS基因G12C突变的肺癌患者，目前还没有纳入医保的靶向药。如果通过正规途径购置国外获批的药物，价格会非常昂贵。对这部分患者来说，最为关键的治疗选择还是去参加临床试验。 也有部分患者直接就用上了化疗联合PD-1抑制剂。尽管我们国家多个PD-1抑制剂被纳入了医保，但是化疗联合PD-1抑制剂治疗不能作为KRAS肺癌的唯一方案，因为这种联合治疗往往也存在耐药问题，也有患者因为不良反应而中途停止治疗。所以一定要尽量争取每一次靶向用药的机会。 关于KRAS基因的靶向药耐药机制，最近有一些新的研究报道，后面将会为大家编译，让我们一起面对这些烦人的问题，并一起想办法克服掉。 参考文献： Li Z, Song Z, et al., D-1553 (garsorasib), a Potent and Selective Inhibitor of KRASG12C in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Phase I Study Results, Journal of Thoracic Oncology (2023)
3月10日，《青春有你3》选手蒋智豪选手发文，自己罹患肺癌晚期，目前正在与病魔作斗争。 他在微博上晒出了自己的“全身骨骼显像、骨盆静态显像及双足静态显像及双膝CT影像”报告，报告上显示肿瘤已经弥漫性骨转移。 蒋智豪在微博上写道： 消失的这段时间里，我没有闲着，我在努力和病魔作斗争。这个病让我最爱的妈妈在六年前离开了我…… 没想到这么快到我自己身上了。肺癌晚期这四个字是我消失的原因。 我不抽烟，但却在26岁的年纪要去和他抗争。我真的很辛苦……身体和心理上的痛苦让我想过无数次要结束我这短暂的一生。这个病让我变得很陌生，我站在镜子前甚至都认不出自己，我不敢告诉大家，我只想自己一个人躲起来。是我的家人和身边几个挚友把我从漩涡里拉了出来，让我有勇气去面对剩下的时间。让我可以好好的和大家告个别，也让我和曾经的自己说再见，我还是会努力生活，希望可以多陪伴家人和朋友一些时间！好了以前的故事就讲到这了，我走啦…… 最后希望大家都健健康康，愿天下无癌！ –01– 肺癌会遗传吗？ 肺癌具有遗传基因易感性，也就是指罹患肺癌的可能性比一般人高，并不是家族中有肿瘤患者就代表其他人都一定会患肿瘤疾病。 如果家族中有近亲属患过肺癌，这在一定程度上会增加您的肺癌患病风险。尤其是对于年轻的（小于50岁）、不吸烟的女性人群，这种遗传易感性表现的更为显著。 多项研究表明：有家族史的患者相比一般人群，患肺癌风险仅高7.2%。 当一个家族的长辈是易患肿瘤的遗传因素，其后代有一定概率遗传此类基因，从而导致其罹患癌症的风险增加。因此便有可能出现一个家族中出现多个肿瘤患者的情况，同时一些环境因素和个人生活习惯都会影响肿瘤的发展。 –02– EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌 2020年5月，《Oncologist》发表了一篇EGFR T790M胚系突变肺癌家族史的案例报告：在该家族中，10名携带EGFR T790M胚系突变，其中有5名（50%）被诊断为肺癌，表明EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌有关，并在后续的治疗中，可从奥希替尼靶向治疗中获益。 该患者是一名27岁男性，吸烟10年以上（7.5包年），既往无明显病史。 2017年2月，他出现左胸痛，CT显示左上叶有肿块，心包积液少，右下叶有结节。 2017年5月，他接受了左上叶切除，淋巴结清扫和部分心包切除术，术后病理诊断为肺腺鳞癌（ASC）。 2017年6月，CT发现纵隔淋巴结肿大及心包增厚，提示转移。 ▲ 腺鳞癌的病理图像 在征得患者同意后，将手术获得的组织样本进行了 YuanSu 450（NGS大panel）肿瘤相关基因检测 。通过比较患者的肿瘤DNA样本和匹配的全血胚系参考样本来鉴定胚系突变。检测结果发现，该肿瘤具有两个激活突变，EGFR T790M胚系突变（频率为50.7％，杂合）和 L858R体系突变（频率为1.3％），其他突变未检测到。【PS.如果用血液ctDNA检测，在具有T790M胚系突变的患者中，cfDNA中的T790M等位基因频率（AF）约为50％，高于EGFR体系驱动基因突变。】 由于患者中发现了T790M胚系突变，随后便从患者的亲属中采集唾液样本进行 sanger测序（一代测序，金标准）验证；结果发现，其一级亲属和二级亲属中分别有60%（3/5）和 67%（6/9）是T790M胚系突变携带者，并且其中 67%（2/3）和 33%（2/6）已被诊断为肺癌，表明EGFR T790M胚系突变与家族遗传性肺癌相关。 ▲ 病人家系谱：该系谱显示了癌症的家族史、基因分型结果和T790M胚系突变携带者的状态。报告了诊断时的年龄(dx)，死亡年龄和突变状态。正方形表示男性，圆形表示女性。黑色指的是罹患癌症的人，灰色指的是携带有EGFR T790M胚系突变但尚未患肿瘤的人。（W:EGFR T790M胚系野生型；M:EGFR T790M胚系突变型） 另外，根据OrigiMed实验室提供的检测结果，在中国NSCLC患者中，EGFR T790M胚系突变的频率低于美国和日本患者（0.08% vs 0.54%）。 ▲ 已报道的EGFR胚系突变病例汇总 患者2017年6月份检测到EGFR T790M胚系突变（并携带L858R体系突变），随后于2017年6月28日开始口服奥希替尼治疗。一个月后，患者的心包和左胸腔积液被吸收，肺淋巴结变小，三个月后，患者的症状进一步改善，根据RECIST v.1.1标准，临床反应被分类为完全缓解（CR）。患者接受奥希替尼治疗30个月（至2019年12月），并没有出现与药物有关的重大不良事件。 ▲ […]
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