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《科学》:非免疫细胞抗癌的机制找到了!

作者:小D|2020年07月13日| 浏览:1391

来自比利时鲁汶大学VIB癌症生物学中心的Georg Halder团队,给我们带来了一个让人耳目一新的研究。

Halder团队发现,在生物体内,能抗癌的远不止免疫细胞,其实健康的非免疫细胞也能抗癌。而且,有些促进癌症发展,一直以来被我们称作“癌基因”的基因,在肿瘤周围的正常细胞里面被激活,居然能诱导肿瘤细胞的程序性死亡,发挥抗癌作用,让肿瘤消退

真是让人大开眼界。

这项研究成果,近期发表在顶级期刊《科学》杂志上[1]。第一作者是Ivan M. Moya,Stephanie A. Castaldo,Laura Van den Mooter和Soheil Soheily四位科学家。


▲ Georg Halder(图源:www.vib.be)

今天要出场的促进肿瘤发展的基因,位于著名的Hippo通路上。

这个Hippo通路对生命体而言那是非常重要的,它控制着细胞的增殖、细胞的干性、器官的大小等,已经有大量的研究证明,这个通路的异常与癌症的发展有关。

在Hippo通路的下游,有两个同源的转录共激活因子YAP和TAZ,它俩都是在科学家那里登过记的,在许多癌症中高水平表达[2,3]。它俩的过度活化会触发祖细胞群的扩张,诱导器官过度生长,并导致癌症的发生[3,4]。因此,自打YAP和TAZ被科学家盯上开始,它俩就被认为是癌症治疗的潜在的靶点[2-4]。


▲ Hippo通路

不过,Halder教授认为,学界对YAP和TAZ的认知还显然是不太够的,尤其是它俩在肿瘤周围的正常细胞中的功能

为了研究Hippo通路下游的这俩蛋白在肿瘤附近健康组织中的的作用,Halder团队首先构建了一种名叫N-Akt的小鼠肝癌肿瘤模型。

N-Akt肿瘤细胞中存在高水平的YAP和TAZ,这一点和人类的同种肿瘤类似[5]。而且,肿瘤细胞中的YAP水平,与正常表达YAP的胆管和内皮细胞中的YAP水平一样高[6,7]。他们还观察到N-Akt肿瘤周围肝细胞中有YAP积累;相反,在正常肝脏的肝细胞中几乎检测不到YAP


▲ YAP在不同的条件下的表达情况

为了了解人体肿瘤的情况,他们还分析了来自患者肿瘤组织的情况。最终发现YAP和TAZ在约50%的人类肝细胞癌和肝内胆管癌的肿瘤周围肝细胞中积累,但在健康的人类肝脏的肝细胞中却没有积累。此外,YAP还会在大肠癌和黑色素瘤转移到肝脏的肿瘤周围区域积累。

以上现象,均说明,Hippo通路在肿瘤组织和肿瘤周围的正常组织中,或许存在不为人知的秘密。尤其是肿瘤周围的健康细胞居然存在促癌的YAP积累。这真是让人不敢相信。


▲ YAP在不同的转移肿瘤组织和癌周组织中的表达情况

为了进一步确认肿瘤周围健康组织中确实存在YAP和TAZ活动,Halder团队使用RNA测序研究了正常肝脏组织和N-Akt肿瘤组织的基因表达谱。结果证实了之前的发现,YAP和TAZ在肿瘤周围肝细胞中确实被激活

肿瘤旁边的健康细胞的“促癌”蛋白处于激活状态。难道是癌旁组织被癌细胞黑化了么?

为了确定Hippo通路在肿瘤周围肝细胞中的功能,Halder团队同时定向删除了肿瘤周围健康组织的Yap和Taz,肿瘤细胞中的保留

结果让他们吃惊不小,肿瘤周围正常肝细胞中Yap和Taz的缺失,导致小鼠肿瘤负荷增加。而且他们通过多种方式确定了这一变化。

这个数据让研究人员非常意外,在肿瘤中促癌的基因,在正常细胞中表达的话,居然可能是抑癌的!

这个发现颠覆科学家对“癌基因”的认知。


▲ YAP被KO掉(下图)肿瘤明显更大

有了上面的发现之后,科学家很自然地就想到了,如果定向进一步激活肿瘤组织周边健康细胞的YAP和TAZ,是不是就能抗癌呢?

为了研究这个问题,他们通过条件性删除YAP和TAZ上游的抑制基因的手段,间接激活YAP和TAZ。这个操作的效果还是很明显的,TAZ升高了,健康肝细胞的增殖自然而然也变得更活跃了,肝脏以肉眼可见的速度生长


▲ YAP和TAZ被激活(中),肝变大了

抗癌效果似乎也不差,大约两周之后,研究人员就发现,与YAP和TAZ没有被刻意激活的对照组相比,YAP和TAZ被激活的实验组小鼠的肿瘤负荷明显降低


▲ YAP和TAZ被激活(下)肿瘤的生长明显受限

在对照小鼠中,肿瘤占肝脏体积的40%,而在YAP和TAZ被激活的小鼠中,肿瘤占肝脏体积的<5%。这表示肿瘤负荷减少了70%以上

不过,如果同时清除肿瘤周围健康组织的YAP和TAZ,这种抗肿瘤的效果就消失了。这表明,健康组织的抗肿瘤效果,确实是通过上调YAP和TAZ实现的。


▲ YAP和TAZ被激活(中肿瘤的负担更小

不过,美中不足的是,上面的这种方法引起了肿瘤周围肝脏细胞的过度增殖,没有排除是不是这个原因导致了肝癌的生长被抑制。于是,研究人员又尝试了另一种方法,在激活YAP和TAZ的同时,抑制肝细胞的过度增殖。实际上,这相当于是重复验证上述实验结果。

第二种方法也没有让研究人员失望,很好的再现了第一种方法的结果,而且也排除了健康肝组织的过度增殖的干扰。证实健康肝组织的抗肿瘤效果,确实是通过激活YAP和TAZ介导的。

那么,肿瘤周围YAP和TAZ处于活化状态的健康组织,究竟对肿瘤做了什么,竟然能让肿瘤消退?

研究人员做的第一件事情是了解肿瘤中发生了什么,从靠近健康组织的肿瘤细胞开始。

结果他们发现,这些肿瘤细胞正在发生非凋亡的程序性细胞死亡

如此看来,很有可能是健康组织细胞诱导了这一过程。


▲ 图源:Pixabay

那又是如何诱导的呢?

这个还真不知道,不知道是不是肿瘤周围的健康细胞释放了什么物质,还是怎么着,就导致肿瘤细胞程序性死亡了。不过可以确定的是,健康细胞的这种作用,不是通过靶向癌细胞的Hippo通路实现的。而是通过一种叫做“细胞竞争”的方式互相影响的。

怎么讲呢?

因为,研究人员发现,肿瘤能否顺利生长,不取决于肿瘤细胞中Hippo通路的激活程度,而是取决于肿瘤细胞和周围健康细胞中,Hippo通路的相对激活程度

简单来说,肿瘤这一方的激活状态优于周围健康组织的话,肿瘤就生长。而且,相对于健康组织,Hippo通路激活的越厉害,肿瘤就生长的越快。

从肿瘤周围健康组织的角度来讲也是如此,如果健康组织的Hippo通路激活占上风,肿瘤细胞就遭殃,就只能程序性死亡

这种神奇的“细胞竞争”机制,最开始是在果蝇中发现的[8,9],不过近来也在哺乳动物体内发现了这一现象[10,11]。因此,这也从一方面佐证了Halder团队的这一发现。

“在传统意义上被认为是促进肿瘤的基因,换个场所表达,竟然就成了抗癌基因。”做完这个研究,论文的第一作者Ivan M. Moya发表了一番自己的感慨[12],“这完全改变了我们对癌症基因,及其在正常组织中功能的看法。”

谁说不是呢,本奇点糕也是大跌眼镜。

最后,我再来总结一下。这个研究或许会开辟一个治疗癌症的全新方向。不过也给目前开发靶向Hippo通路药物的企业提个醒,贸然扰乱肿瘤和健康组织之间的Hippo通路平衡,有可能不抗癌反促癌

总之,还是期待Halder团队深入研究,搞清楚背后的分子机制,这样利用起来也便宜一些。

参考资料:

[1].Moya I M, Castaldo S A, Van den Mooter L, et al. Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice[J]. Science, 2019, 366(6468): 1029-1034.

[2].Harvey K F, Zhang X, Thomas D M. The Hippo pathway and human cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2013, 13(4): 246.

[3].Moroishi T, Hansen C G, Guan K L. The emerging roles of YAP and TAZ in cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2015, 15(2): 73-79.

[4].Johnson R, Halder G. The two faces of Hippo: targeting the Hippo pathway for regenerative medicine and cancer treatment[J]. Nature reviews Drug discovery, 2014, 13(1): 63-79.

[5].Marti P, Stein C, Blumer T, et al. YAP promotes proliferation, chemoresistance, and angiogenesis in human cholangiocarcinoma through TEAD transcription factors[J]. Hepatology, 2015, 62(5): 1497-1510.

[6].Zhang N, Bai H, David K K, et al. The Merlin/NF2 tumor suppressor functions through the YAP oncoprotein to regulate tissue homeostasis in mammals[J]. Developmental cell, 2010, 19(1): 27-38.

[7].Wang X, Valls A F, Schermann G, et al. YAP/TAZ orchestrate VEGF signaling during developmental angiogenesis[J]. Developmental cell, 2017, 42(5): 462-478. e7.

[8].de la Cova C, Abril M, Bellosta P, et al. Drosophila myc regulates organ size by inducing cell competition[J]. Cell, 2004, 117(1): 107-116.

[9].Moreno E, Basler K. dMyc transforms cells into super-competitors[J]. Cell, 2004, 117(1): 117-129.

[10].Nagata R, Igaki T. Cell competition: Emerging mechanisms to eliminate neighbors[J]. Development, growth & differentiation, 2018, 60(9): 522-530.

[11].Maruyama T, Fujita Y. Cell competition in mammals—novel homeostatic machinery for embryonic development and cancer prevention[J]. Current opinion in cell biology, 2017, 48: 106-112.

[12].http://www.vib.be/en/news/Pages/Encouraging-normal-liver-cells-to-fight-cancer.aspx

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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