如何处理

  一文总结：免疫治疗早期诊断、分层治疗关键点 近几年来，免疫治疗由于在晚期肿瘤患者中的显著疗效而备受瞩目，虽然免疫治疗疗效确切，但是免疫系统涉及器官多，将会导致危及生命的免疫相关不良反应（irAE）。对于肿瘤科医生而言，治疗irAE是临床必须掌握的内容。 “医学界肿瘤频道”特邀复旦大学附属中山医院洪群英教授，为大家总结irAE的治疗策略！ 早期诊断很重要 免疫治疗和传统的化疗、靶向治疗机制有所不同，旨在解除免疫系统抑制状态，通过增强免疫系统功能产生疗效。目前免疫治疗所用药物多为免疫检查点抑制剂，主要针对PD-1/PD-L1和CTLA-4靶点。 据相关统计数据显示，在使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者中，irAE发生率为8%-27%，CTLA-4抑制剂的患者中，irAE的发生率为54%。     洪教授说道，“正所谓成也萧何，败也萧何。正是免疫治疗通过增强淋巴细胞活性，从而提高免疫疗效，将会导致身体各个部位都有可能产生irAE。” 免疫治疗引起的不良反应临床表现复杂，可以引起患者全身多系统、器官产生严重的不良反应。首先，临床上需要提高对于免疫不良反应的认识，早期鉴别非常重要。并且irAE在人体各系统好发时间不尽相同，当临床上遇到不常见irAE，建议采用多学科团队（MDT）协作。 就拿irAE常见不良反应肺炎来说。当影像学提示炎症时，不能单纯的诊断为irAE，还需要和其他疾病进行诊断鉴别。第一，判断是否是肿瘤病情进展所导致，如癌性淋巴管炎。第二，鉴别是否由肺部细菌、病毒感染导致的肺炎。第三，鉴别是否由联合用药如化疗等药物引起的药物性肺炎。在此过程中，包括肿瘤科、呼吸科、影像科以及病理科等在内的多学科专家协作非常重要。 其次，我们还需要提高患者及家属对irAE认识。患者和家属是irAE第一感知者，只有当他们察觉到不适时，及时和医生沟通，才能更好地诊断irAE，及时治疗。 分层治疗 大多数irAE可以通过暂停给药，或加用皮质类固醇激素控制并且可以逆转，不推荐通过药物减量治疗irAE，目前irAE的治疗主要根据CTCAE分级进行治疗。通过临床表现和实验室检查、辅助检查分为4级，不同级别的治疗方案如下图1所示。 图1.免疫相关不良反应的处理原则     同时，洪群英教授强调：“发生irAE后，需要考虑患者是否有必要再次进行免疫治疗，重启免疫治疗需要根据患者irAE严重程度来判断。当irAE为1至2级时，可在密切观察下继续使用免疫治疗；当irAE为3级时，可考虑暂时停用免疫治疗，后续根据患者的风险/获益比讨论是否重启免疫治疗。当irAE为4级时，立即停用免疫治疗，后续不再考虑免疫再挑战。”   常见irAE的具体应对方法 当临床遇到累及不同器官的irAE，临床表现不同，治疗原则也有所区别。 ▌肺炎： 1级：无症状，只有影像学改变，病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累 处理方式：酌情推迟免疫治疗，密切随诊，如若恶化，按2级或3/4级处理 2级：轻中度新发症状（呼吸困难、咳嗽、胸痛），病变累及多于1个肺叶或25%～50%的肺脏受累 处理方式：暂停免疫治疗，积极氧疗及对症支持治疗，糖皮质激素治疗：先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙1～2mg/kg/d。改善后逐渐减量。如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。 3/4级：严重新发症状（新出现缺氧或缺氧加重；危及生命；呼吸困难；ARDS） 处理方法：停止免疫治疗，积极氧疗及对症支持治疗，采用静脉注射甲泼尼龙2-4mg/kg/d，减量时间至少8w。 ▌皮肤毒性：皮疹处理——分级治疗 1级：皮疹＜10%体表面积，伴有或不伴有症状。 处理方式：避免皮肤刺激和暴露，推荐使用局部润肤剂，局部外用激素类软膏（弱效）每天1次，视情况口服抗组胺药，继续免疫治疗。 2级：皮疹覆盖10%~30%体表面积。 处理方式：避免皮肤刺激和暴露，局部外用激素类软膏（中强效）每天1～2次，视情况口服抗组胺药，继续免疫治疗。 3级：皮疹覆盖＞30%体表面积或2级伴随大量症状。 处理方式：停用免疫治疗，局部外用强效激素类软膏，开始激素治疗（轻度：0.5~1mg/kg泼尼松龙每天1次口服使用3天，后逐渐减量；重度：0.5~1mg/kg甲泼尼龙iv，症状改善后改为口服，后逐渐减量），恢复至1-2级后可重新开始免疫治疗。 4级：皮疹蜕皮＞30%体表面积，伴随红斑、紫癜、丘疹等。 处理方式：1~2mg/kg甲泼尼龙iv，协同专科治疗，终止免疫治疗。 ▌甲状腺功能异常 甲减处理方式：甲状腺素0.5-1.5μg/kg，继续免疫治疗。 甲亢处理方式：普萘洛尔或阿替洛尔控制症状，疼痛型甲状腺炎予以泼尼松龙0.5mg/kg缓解症状后减量，如仍感不适，暂停免疫治疗，待症状控制后重新开始。 ▌垂体炎 所有拟诊垂体炎患者都需送检垂体轴功能血液检测，并进行MRI排除脑转移。 轻度症状：轻度乏力，厌食，无头痛。 处理方式：继续免疫治疗，给予适当激素替代治疗。 中度症状：头痛但无视觉障碍；或乏力情绪改变但血流动力学稳定，无电解质紊乱。 处理方式：暂停免疫治疗，随后泼尼松龙0.5-1mg/kg口服治疗。 重度症状：重度肿块压迫症状，如严重头痛、视觉障碍或严重肾上腺机能减退。 处理方式：暂停免疫治疗，随后甲泼尼松龙1mg/kg静脉治疗，必要时可以应用非甾体抗炎药止痛。 ▌肝毒性 1级：ALT或AST＞1-3×ULN 处理方式：继续免疫治疗，1周内复查肝功。 2级：ALT或AST3-5×ULN 处理方式：暂停免疫治疗，并且每周检测2次血清转氨酶和胆红素水平。升高持续超过1~2周，在排除其他致病因素后，使用1mg/kg/d泼尼松龙，改善后减量，可继续使用免疫药物。如果情况未改善，增至2 mg/kg/d泼尼松龙，并且永久停用免疫药物。 […]