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6大常见免疫治疗不良反应如何处理?专家支招!

|2022年11月02日| 浏览:2873

 

一文总结:免疫治疗早期诊断、分层治疗关键点
近几年来,免疫治疗由于在晚期肿瘤患者中的显著疗效而备受瞩目,虽然免疫治疗疗效确切,但是免疫系统涉及器官多,将会导致危及生命的免疫相关不良反应(irAE)。对于肿瘤科医生而言,治疗irAE是临床必须掌握的内容。
“医学界肿瘤频道”特邀复旦大学附属中山医院洪群英教授,为大家总结irAE的治疗策略!
早期诊断很重要

免疫治疗和传统的化疗、靶向治疗机制有所不同,旨在解除免疫系统抑制状态,通过增强免疫系统功能产生疗效。目前免疫治疗所用药物多为免疫检查点抑制剂,主要针对PD-1/PD-L1和CTLA-4靶点。
据相关统计数据显示,在使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者中,irAE发生率为8%-27%,CTLA-4抑制剂的患者中,irAE的发生率为54%。
   

洪教授说道,“正所谓成也萧何,败也萧何。正是免疫治疗通过增强淋巴细胞活性,从而提高免疫疗效,将会导致身体各个部位都有可能产生irAE。”

免疫治疗引起的不良反应临床表现复杂,可以引起患者全身多系统、器官产生严重的不良反应。首先,临床上需要提高对于免疫不良反应的认识,早期鉴别非常重要。并且irAE在人体各系统好发时间不尽相同,当临床上遇到不常见irAE,建议采用多学科团队(MDT)协作。
就拿irAE常见不良反应肺炎来说。当影像学提示炎症时,不能单纯的诊断为irAE,还需要和其他疾病进行诊断鉴别。第一,判断是否是肿瘤病情进展所导致,如癌性淋巴管炎。第二,鉴别是否由肺部细菌、病毒感染导致的肺炎。第三,鉴别是否由联合用药如化疗等药物引起的药物性肺炎。在此过程中,包括肿瘤科、呼吸科、影像科以及病理科等在内的多学科专家协作非常重要。
其次,我们还需要提高患者及家属对irAE认识。患者和家属是irAE第一感知者,只有当他们察觉到不适时,及时和医生沟通,才能更好地诊断irAE,及时治疗。

分层治疗

大多数irAE可以通过暂停给药,或加用皮质类固醇激素控制并且可以逆转,不推荐通过药物减量治疗irAE,目前irAE的治疗主要根据CTCAE分级进行治疗。通过临床表现和实验室检查、辅助检查分为4级,不同级别的治疗方案如下图1所示。

图片

图1.免疫相关不良反应的处理原则
   

同时,洪群英教授强调:“发生irAE后,需要考虑患者是否有必要再次进行免疫治疗,重启免疫治疗需要根据患者irAE严重程度来判断。当irAE为1至2级时,可在密切观察下继续使用免疫治疗;当irAE为3级时,可考虑暂时停用免疫治疗,后续根据患者的风险/获益比讨论是否重启免疫治疗。当irAE为4级时,立即停用免疫治疗,后续不再考虑免疫再挑战。”

 

常见irAE的具体应对方法

当临床遇到累及不同器官的irAE,临床表现不同,治疗原则也有所区别。
肺炎:

1级:无症状,只有影像学改变,病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累
处理方式:酌情推迟免疫治疗,密切随诊,如若恶化,按2级或3/4级处理
2级:轻中度新发症状(呼吸困难、咳嗽、胸痛),病变累及多于1个肺叶或25%~50%的肺脏受累
处理方式:暂停免疫治疗,积极氧疗及对症支持治疗,糖皮质激素治疗:先静脉给药,改善后口服,如甲泼尼龙1~2mg/kg/d。改善后逐渐减量。如不能排除合并感染,建议加用抗感染治疗。
3/4级:严重新发症状(新出现缺氧或缺氧加重;危及生命;呼吸困难;ARDS)
处理方法:停止免疫治疗,积极氧疗及对症支持治疗,采用静脉注射甲泼尼龙2-4mg/kg/d,减量时间至少8w。
皮肤毒性:皮疹处理——分级治疗

1级:皮疹<10%体表面积,伴有或不伴有症状。
处理方式:避免皮肤刺激和暴露,推荐使用局部润肤剂,局部外用激素类软膏(弱效)每天1次,视情况口服抗组胺药,继续免疫治疗。
2级:皮疹覆盖10%~30%体表面积。
处理方式:避免皮肤刺激和暴露,局部外用激素类软膏(中强效)每天1~2次,视情况口服抗组胺药,继续免疫治疗。
3级:皮疹覆盖>30%体表面积或2级伴随大量症状。
处理方式:停用免疫治疗,局部外用强效激素类软膏,开始激素治疗(轻度:0.5~1mg/kg泼尼松龙每天1次口服使用3天,后逐渐减量;重度:0.5~1mg/kg甲泼尼龙iv,症状改善后改为口服,后逐渐减量),恢复至1-2级后可重新开始免疫治疗。
4级:皮疹蜕皮>30%体表面积,伴随红斑、紫癜、丘疹等。
处理方式:1~2mg/kg甲泼尼龙iv,协同专科治疗,终止免疫治疗。
甲状腺功能异常

甲减处理方式:甲状腺素0.5-1.5μg/kg,继续免疫治疗。
甲亢处理方式:普萘洛尔或阿替洛尔控制症状,疼痛型甲状腺炎予以泼尼松龙0.5mg/kg缓解症状后减量,如仍感不适,暂停免疫治疗,待症状控制后重新开始。
垂体炎
所有拟诊垂体炎患者都需送检垂体轴功能血液检测,并进行MRI排除脑转移。
轻度症状:轻度乏力,厌食,无头痛。
处理方式:继续免疫治疗,给予适当激素替代治疗。
中度症状:头痛但无视觉障碍;或乏力情绪改变但血流动力学稳定,无电解质紊乱。
处理方式:暂停免疫治疗,随后泼尼松龙0.5-1mg/kg口服治疗。
重度症状:重度肿块压迫症状,如严重头痛、视觉障碍或严重肾上腺机能减退。
处理方式:暂停免疫治疗,随后甲泼尼松龙1mg/kg静脉治疗,必要时可以应用非甾体抗炎药止痛。
肝毒性
1级:ALT或AST>1-3×ULN
处理方式:继续免疫治疗,1周内复查肝功。
2级:ALT或AST3-5×ULN
处理方式:暂停免疫治疗,并且每周检测2次血清转氨酶和胆红素水平。升高持续超过1~2周,在排除其他致病因素后,使用1mg/kg/d泼尼松龙,改善后减量,可继续使用免疫药物。如果情况未改善,增至2 mg/kg/d泼尼松龙,并且永久停用免疫药物。
3级:ALT或AST5-20×ULN
处理方式:永久停用免疫药物,并且使用激素治疗,初始剂量1~2mg/kg/d泼尼松龙或其他等效药物。
4级:ALT或AST>20×ULN
处理方式:永久停用免疫药物,并且使用激素治疗,初始剂量2mg/kg/d泼尼松龙或其他等效药物。

胃肠道毒性
不伴有严重腹泻的患者接受抗腹泻治疗、补液及补充电解质治疗,可继续应用免疫治疗。
每日持续腹泻水样便次数>4-6次,或伴有腹痛、血便,应该暂停免疫治疗,停用免疫治疗,同时接受全身糖皮质激素治疗(静注甲泼尼松龙1~2mg/kg/d)。
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