局部晚期

刚陪着老伴从海南岛度假回家的傅云盛（化名），拎着大包小包的礼物，兴致勃勃地走亲访友。已经70岁的他，依旧是步履矫健、看起来神采奕奕、精神抖擞，与五年前那个烟不离手、走几步走就喘息得要命的形象，犹如天壤之别。街坊邻居夸他越活越年轻，身体倍儿棒，他笑着回应：“多亏了王长利院长和岳东升主任，将我纳入新药的临床研究中，将我从死神手里抢回来，这5年，每一天都是赚的！” 刚从海南度假归来的傅云盛（化名） 5年前确诊肺癌的傅云盛，到底是如何战胜“死神”的呢？他的故事听起来有点惊心动魄。 “老烟枪”胸口疼还憋气？ 竟然查出肺鳞癌 早在2018年8月中旬，傅云盛和老伴一起到青岛找战友聚会，大家回忆起来当年激情燃烧的岁月，忍不住放声高歌。然而，以前最爱飙高音的傅云盛，那天唱歌却状态不佳，老伴说，“你这哪是唱歌，看憋气憋得脸都变形了！”回天津后，傅云盛就发现自己时不时地右胸口疼，一走路就喘气，到医院检查，做了胸部CT，接诊的医生说：“老傅，你肺上长了点东西，住院查查吧。”傅云盛虽然有些惊讶，但也没多想，就安心住院检查治疗。 平时看着身体挺硬朗的傅云盛，一查身体毛病还挺多，有糖尿病、高血压，偶尔还有心脏不适，加之长期的吸烟史，基础病很多。而且老傅还是过敏体质：因为长期吸烟，需要先改善肺功能，在医院做雾化治疗时，他对氨溴索过敏，浑身长满了皮疹，被迫停了药。 傅云盛后来又做了支气管镜检查，取活检病理后，终于得到了“判决”：病理结果显示肺鳞癌，还伴有可疑淋巴结转移。不仅如此，病灶位置也不理想，肿块处于右上肺叶中央、靠近支气管开口处，占据了“交通要道”，手术难度和风险很大，医生建议转院到手术水平更高的天津医科大学肿瘤医院治疗。 心疼的老伴一边唠叨着他不听话戒烟，一边赶紧和儿女商量，一家人讨论后果断决定：既然还有手术根治的一线希望，就一定要争取一下。一家人分别通过医生和朋友打听，最终将希望寄托在天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科王长利教授和岳东升主任身上。 天无绝人之路 根治良机“从天而降” 转院到天肿后，经过评估，傅云盛的疾病分期已经达到了IIIA期，也就是局部晚期；直接做肺癌根治术不仅手术难度大、复发风险很高，而且很可能要切除一侧全肺，对身体损伤巨大，这对于原本就基础病缠身、肺功能不佳的他无疑是雪上加霜。 正当一家人犹豫着是否要放弃根治的希望，转为保守治疗时，一个意料之外的喜讯却突然传来：时任副院长的王长利教授当时正在主持全球首个肺癌免疫新辅助治疗III期临床研究在中国的开展，而傅云盛的疾病恰好满足入组条件。 王长利教授 天津医科大学肿瘤医院肺癌诊治中心主任 说起免疫治疗，今天的患者可能已经不陌生了，但在当时还是新鲜事物，更不要说把它作为“新辅助治疗”了——通俗地说，就是把免疫治疗用在手术前，通过与化疗联合，起到“1+1>2”的肿瘤杀灭效果，缩减肿瘤、降低手术难度；同时，由于免疫治疗的机制是激活人体自身的免疫系统抗癌，就能不断杀灭体内看不见的微小病灶，降低术后复发风险。 但这些毕竟都只是理论层面的。在当时，这种模式属于绝对的全球医学最前沿领域，几乎没有经验可循。科室里参与了研究的岳东升主任回忆起来，也深有体会：“把免疫治疗放在手术前，我们之前没有人做过，究竟疗效如何、会不会影响手术都是未知的，对我们的挑战和压力可想而知。”不论如何，看到这样一个绝佳的机会摆在眼前，加上对天肿团队的信任，傅云盛和家属还是没有过多地犹豫，表达了希望入组的意愿。   岳东升副主任医师 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科 不过，这项全球大型研究对入组患者的要求非常严格，这也给傅云盛的入组带来了波折。团队内负责的李跃医生回忆起来，也感到十分庆幸：“我们当时很担心他入组不符合条件，主要是怕他身体太差不能耐受治疗，就先让他去胸科医院分别找呼吸内科、心内科专家评估了心肺功能；而且当时特别怕他有冠脉狭窄，还特地做了冠脉造影。检查期间，我们还要求患者戒烟、回家吸氧，改善呼吸道功能。最后经过一条条仔细核对，确认他符合了所有入组标准，才让我们都松了口气。”   李跃医生 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科 就这样，经过慎重评估、签署知情同意后，2018年10月，傅云盛成为了研究的一名入组患者。这是一项随机对照研究，傅云盛被幸运地分到了免疫治疗组，开始接受PD-1抑制剂（免疫治疗）+化疗的新辅助治疗，三个周期后接受手术。 与肺癌的第一次交手 险象环生步步惊心！ 入组后，傅云盛一边住院治疗，一边实在忍不住偷偷地抽烟。被发现后，岳东升主任耐心地教育他：“老傅啊，PET-CT显示你的右肺已经成了絮状，肺功能很差了，必须得戒烟。如果不配合，我们的治疗和努力就没有意义了。”在医生和家人的反复思想动员下，傅云盛总算下决定决心戒烟，告别30多年的“老烟枪”日子。 第一个新辅助治疗周期后，再次进行PET-CT检查，显示傅云盛右肺变清晰了，肺部情况明显好转。这让傅云盛充满了信心，更加积极地配合治疗。但天有不测风云，属于过敏体质的傅云盛，在第二个治疗周期时又遭遇了麻烦：2018年12月底的一个晚上，刚完成第二个治疗周期时，输完液的傅云盛突然出现了较大的过敏反应。好在团队立即给予了紧急处理，没有大碍。 出现了过敏反应，是不是意味着要就此放弃治疗？经验丰富的王长利院长做出判断：过敏应该是化疗药物造成的，团队的应对经验丰富，而且经过了妥善处理，不影响后续治疗；考虑到前两个治疗周期效果显著，应该继续完成全部三个周期的治疗。慎重评估后，傅云盛顺利接受了第三个周期的新辅助治疗，过敏反应果然没有再出现。 2019年1月，经过会诊，确认傅云盛肺癌病灶已经明显缩小，血糖血压控制良好，病情达到可以手术的情况，他终于迎来了接受根治性手术治疗的理想条件。 与肺癌的第二次交手 妙手回春重获新生！ 2019年2月初，经过充分准备，王长利副院长、岳东升主任团队为傅云盛实施了创伤小、恢复快、保留肺功能多的胸腔镜下袖式肺叶切除术，这种术式避免了一侧肺叶全切，主要是将中间的病变肺叶和受累的支气管切除，然后吻合支气管上下端，同时清扫除肺门及纵膈的淋巴结，达到了肺癌根治术的要求。 团队的李跃医生回忆，患者最初肿瘤比较大，位置又处于中央、靠近支气管开口，预计手术难度不小；可由于术前新辅助免疫治疗让病灶大大缩小，和周围组织的边界变得更清晰了，没有太多的组织粘连，手术进行得非常顺利，也没有发生任何意外。   手术中的王长利教授及团队 随后的术后病理结果更是带来了又一个惊喜：原发肿瘤经过新辅助治疗后达到了所有患者和医生梦寐以求的“pCR”，也就是“病理完全缓解”，标本中找不到任何肿瘤细胞，意味着极佳的疗效和极低的复发风险。术后一周，傅云盛就自己走着出院了。 术后，傅云盛也没有再进行后续治疗，每年定期复查，都没有发现任何肿瘤复发的迹象。他现在经常陪着老伴四处旅游，享受幸福的晚年生活。   走出癌症阴影、四处旅游的傅云盛 对于这名已经步入术后第五年无病生存的病例，岳东升主任感慨道：“以往我们对于IIIA期肺癌患者有效的治疗手段不是很多，即使做新辅助治疗，药物也只有化疗，效果也不太理想。这项研究证实了免疫新辅助治疗可以改写整个肺癌外科治疗的格局，更重要的是对肺癌治疗理念带来了的改变。以前不能做手术的患者，接受新辅助免疫治疗后，病灶缩小，病理缓解，分期下降，不仅获得手术机会，甚至实现R0切除；以前需要开胸手术的，现在微创手术就可以。类似傅云盛这样的患者，以前做手术难度很高，而有了免疫新辅助治疗，手术的难度降低了，整体疗效提升了。” “而且就在今年年初，基于傅云盛参与的这项研究，全球首个肺癌免疫新辅助治疗方案在中国获批了，相信未来，越来越多像他这样的肺癌患者能从中获益。”岳东升主任表示，“除了患者，我们医生从这项研究里的收获也是巨大的。这项研究引领了肺癌新辅助免疫治疗的发展潮流，让我们的治疗理念得到了升级。这虽然只是一个个例，但也能看出，及时地把医学上的创新带到临床中，让患者享受到最前沿的科学成果，往往能转化成巨大的切实获益。我们内心也非常期待有更多这样的突破性成果在中国开花结果，不仅造福于广大肿瘤患者，也给中国临床医生带来治疗理念进步和提升的机会。” 编后记： 就在截稿前夕，本文主人公——傅先生参与的临床研究在4月的全球顶级学术会议上公布了中国亚组结果，进一步证实了免疫新辅助治疗对于中国肺癌患者的大幅、全面获益。 不仅如此，这一方案自年初在国内获批后，又在近日宣布推出了国内首个肺癌新辅助免疫治疗患者支持项目*：完成3周期免疫新辅助治疗、接受肺癌根治手术后，患者即可免费获得保险权益；保单生效期间，如果发生疾病复发转移，即可获得后续医疗费用的理赔，帮助患者和家庭分担治疗风险。 相信以上这些伴随而来的喜讯能进一步减少广大患者接受创新治疗的后顾之忧，让傅先生的治愈奇迹有望在更多患者身上得到延续。 *以项目具体实施细节为准  

如果说早期肺癌患者追求的是治愈，晚期肺癌患者追求的是长生存，那么某种程度上来说，局部晚期肺癌的患者就是在“夹缝之中求生存”。因为这群患者，有人能手术，有人不能手术；若手术了，术后治疗方案的选择也较复杂，不早不晚的局部晚期肺癌，究竟怎么治？ “局部晚期”是什么？ 在确诊为非小细胞肺癌（NSCLC）时，有接近三分之一的患者是局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）。大多数患者确诊时已失去了的最佳手术治疗机会，经过同步放化疗后，大多数患者仍会复发，5年生存率仅为15%~25%[1]。 那么哪部分患者是LA-NSCLC？在医学专业上，根据肿瘤的大小位置（T），周围淋巴结的转移情况（N），和远处器官的转移情况（M），也就是TNM分期，LA-NSCLC可分为ⅢA、ⅢB及ⅢC期。根据是否可手术，LA-NSCLC可分为可切除和不可切除LA-NSCLC。目前，LA-NSCLC的治疗模式主要为同步放化疗，但随着免疫时代的到来，有研究发现LA-NSCLC同步放化疗后使用免疫巩固治疗能提高患者的生存率，这为LA-NSCLC治疗拓展了诸多思路。 可切除LA-NSCLC治疗现状： 各方案联合守护 LA-NSCLC的异质性强，自然会导致一个现实的问题——临床治疗方案不好决策。目前，对于术前确诊为ⅢA-N2 期可切除的LA-NSCLC一般采用联合治疗模式，包括新辅助化疗+手术、诱导放化疗+手术、诱导化疗+放疗等手段。 2022年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南》[2]推荐，针对临床IIIA和IIIB期NSCLC患者，可进行手术+辅助化疗或根治性放化疗，也可采取新辅助化疗±放疗＋手术。 值得注意的是，就放疗而言，ⅢA-N2 期 NSCLC 患者即便接受术后辅助放疗，患者仍较易复发，针对此类患者，术后放疗与否，未有明确定论。目前认为术后放疗更适用于多处纵隔淋巴结转移及伴有其他预后不良因素者。 近几年，随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，其在可切除LA-NSCLC中也有着良好的疗效。对于可手术的IIIA期或IIIB（T3N2M0）期NSCLC肺癌患者，分层为T3-4N1或T4N0非肺上沟瘤（侵犯胸壁、主支气管或纵隔），可选择根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗（限PD-L1 TC≥1%）。分层为临床N2，预期无法行根治性切除术的患者，可选择度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗[2]。术后病理检测为EGFR敏感突变型，建议使用辅助靶向治疗，目前奥希替尼和埃克替尼已经获得EGFR敏感突变NSCLC辅助靶向治疗适应症，能够帮助患者改善生存。而对于不可切除IIIA、IIIB、IIIC期的NSCLC患者，建议进行多学科讨论选择适合患者的治疗手段[2]。 不可切除的LA-NSCLC治疗 现状：免疫加持 不可切除的 LA-NSCLC 包括无法切除的ⅢAN2、ⅢB 和ⅢC 期，标准治疗模式为同步放化疗，但经过同步放化疗后，不可切除 LA-NSCLC 患者的局部复发率约为40%，远处转移会出现在近半数甚至更多的患者身上[1]。针对不可手术LA-NSCLC患者，如PS评分为0-1，2022年《CSCO NSCLC诊疗指南》推荐可以用根治性同步放化疗或序贯化疗+放疗。此外，基于PACIFIC研究，PS评分为0-1的人群，推荐PD-L1抑制剂度伐利尤单抗作为同步放化疗后的巩固治疗。对于序贯化放疗或同步放化疗未进展的患者，基于GEMSTONE-301研究，可选择舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗。 PACIFIC[3]研究纳入713例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，经同步放化疗后，将未出现疾病进展的患者按2∶1随机分为两组，用度伐利尤单抗和安慰剂分别维持治疗12个月，该研究最初在2017年《新英格兰医学杂志》报道了无进展生存期（PFS）的数据，免疫治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为 16.8 个月和 5.6 个月，证实了度伐利尤单抗在不可切除LA-NSCLC 根治性放化疗后维持治疗的有效性。PACIFIC研究的成功为III期不可手术切除NSCLC患者带来全新的治疗模式，并且成功延长了生存，改变了临床诊疗实践。 PACIFIC研究5年长期随访数据[4]在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上进行了公布。中位随访34.2个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别是47.5个月 vs 29.1个月，度伐利尤单抗可以显著延长中位OS，度伐利尤单抗组和安慰剂组的5年OS率分别是42.9% vs 33.4%，提示40%以上的度伐利尤单抗治疗患者在5年时仍然长期存活。这种模式能够使这部分患者得到生存获益，获得治愈可能，成为今后值得更多探索的新方向。 GEMSTONE-301是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验[5]，旨在评估舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、局部晚期/不可切除的III期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性。试验结果显示，舒格利单抗作为巩固治疗显著改善盲态独立中心审阅（BICR）评估的PFS，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗将疾病进展或死亡风险降低50%[mPFS: 7.82 vs 4.9 月, HR=0.50 （95% CI: 0.39，0.64），p<0.0001]。 免疫治疗在LA-NSCLC维持巩固的成功，比起传统的放化疗，显著改善Ⅲ期肺癌患者的预后，同时也打开了维持巩固治疗的先河。但每例患者都是单独的个体，不同的患者对生物制剂有不同的反应，临床中要结合患者实际情况进行方案的制定，帮助患者更多获益。   参考文献： [1].闫兰芳，武云，局部晚期非小细胞肺癌治疗现状及展望[J]，癌症进展，2021年10月19 （19） [2].中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南（2022） [3].Antonia SJ, Villegas A, Daniel […]

PACIFIC研究成功改写临床实践，Durvalumab肺癌治疗领域全面开花！

今年过了近一半，中华医学会和中国临床肿瘤学会（CSCO）已经陆续更新了肺癌诊疗指南，在最新的更新中，PD-1/PD-L1等免疫治疗基本全面占领了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。这些成绩并不是一蹴而就，来自于多项重磅临床试验数据的积累。从后线治疗到一线治疗，从PD-1单药到各种联合治疗，从早期临床的客观缓解率提高到III期临床的生存期延长，甚至长期随访中5年生存率的突破，咚咚写过很多的文章，有幸见证了免疫治疗给我们患者带来的一路惊喜。     左右为难的III期患者更需关注   2015年我国新发肺癌病例约为73万，在肺癌的病理类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占80%~85%，其中约30%的NSCLC患者在确诊时已达到Ⅲ期，大多失去最佳手术治疗时机，但是依然有一线治愈机会。所以III期患者处于一个左右为难的境地，不早不晚，治疗上既不像早期那样可以一切了之，也不像晚期有花样翻新的各种靶向治疗、免疫治疗。少数III期患者可以手术，而不可手术的III期患者只有放化疗这个选择。目前不可手术的III期NSCLC的标准治疗是同步放化疗（CCRT），治疗后的5年生存率15%左右，20-30%患者在CCRT后会出现进展，很多患者因为不耐受只能选择疗效稍差的序贯放化疗，甚至直接并入晚期治疗。 当然III期患者毕竟不是有远处转移的晚期患者，接受规范治疗后依然有治愈的希望，而免疫维持治疗的引入则增加了患者治愈的机会。     Ⅲ期肺癌始迎曙光   一项名为PACIFIC的III期临床试验是首个为不可手术III期NSCLC患者提供更多“可愈”希望的免疫治疗研究，凭借其重磅数据，度伐利尤单抗（I药）目前已经成为这个阶段的患者在CCRT治疗后维持治疗的标准方案。 试验招募了713位不可手术切除的III期NSCLC患者，而且是CCRT治疗获益的患者。以2：1的比例分入I药组和安慰剂组，使用12个月的维持治疗。试验结果显示，I药维持治疗的中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月，而安慰剂组只有5.6个月，I药维持治疗的中位OS仍未达到，3年OS率达到57%，而安慰剂组的中位OS为29.1个月，3年OS率为43.5%，安慰剂组的生存数据基本反映了当前Ⅲ期不可切除NSCLC治疗的现状，这提示I药维持治疗有望大幅度提高不可手术Ⅲ期NSCLC的5年生存率。 I药是目前唯一获批用于不可手术III期NSCLC维持治疗的免疫治疗药物，已经在美国、中国、欧洲等多个国家和地区上市，也写入NCCN/CSCO等肺癌指南推荐。 PACIFIC研究打破了近20年来不可切除Ⅲ期NSCLC根治性同步放化疗治疗疗效的瓶颈。同时，临床医生们还在进行更多的探索，让更多肺癌患者享受免疫治疗的获益。     不可手术III期NSCLC免疫治疗再提前   刚刚结束的美国临床肿瘤学会（ASCO20）线上会议中，默沙东首次公布了一项名为KEYNOTE-799的II期临床研究的初步分析，不止将“打击“对象提前到III期NSCLC，更是将免疫治疗提前用于同步放化疗阶段，再用免疫治疗维持；客观缓解率高达67%，而且缓解时间长，安全性好，有望进一步提高III期肺癌的治愈可能。 试验招募了216位不可手术切除的III期NSCLC患者，A组接受K药+紫杉醇+卡铂+放疗，B组接受K药+培美曲塞+顺铂+放疗，两组都是同时接受K药+CCRT，再用1年的K药维持治疗。试验结果显示A组客观缓解率（ORR）高达67.0%，完全缓解率（CR）为2.7%；B组ORR达到了56.6%，CR为3.8%；两组的中位反应持续时间（DOR）均未达到，90%以上的患者的反应持续6个月或更长时间。同时，K药+CCRT的安全性与之前的研究基本一致，3级及以上肺炎不良反应发生率分别为A组8.0%和B组5.5%，在预期范围内。 这次的KEYNOTE-799让免疫治疗覆盖了更多III期NSCLC患者，更早应用免疫治疗提高ORR，探索联合不同化疗方案在III期NSCLC应用的疗效和安全性；且最重要的是验证了K药联合CCRT的安全性，人们对将免疫治疗提前到CCRT阶段的主要顾忌是不良反应，尤其是肺炎，KEYNOTE-799研究中严重肺炎的发生率在预期之内。     继续向前，未来可期   公开的官方资料显示，除了KEYNOTE-799研究展示的K药联合CCRT治疗III期NSCLC的可能性，III期NSCLC免疫治疗的探索还在不断向前，目前一项名为KEYLYNK-012的III期临床研究（NCT04380636）正在开展中，也是K药联合CCRT，后续1年的K药+安慰剂维持，或者K药+奥拉帕利（PARP抑制剂）联合维持，对比目前的维持治疗标准方案：单纯CCRT后1年的度伐利尤单抗维持，以期在未来探索最适合III期患者的免疫疗法。 对于患者来说，“活下去”是最迫切的希望！回顾过去，IV期（晚期）NSCLC的5年生存率仅为5%左右，K药的一线使用将这一数字提高到23.2%。而不可手术III期NSCLC接受CCRT后的5年生存率仅约15%，这意味着免疫治疗在III期NSCLC的治疗上大有可为，KEYNOTE-799和KEYLYNK-012研究向III期NSCLC发起冲击，50~70%的客观缓解率，长达半年以上的缓解时间，令人期待，希望能让更多的患者，更早用上免疫治疗，获得更大的治愈可能！     参考文献： [1]. 原发性肺癌诊疗规范（2018版） [2]. Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识（2019版） [3]. GrayJE, et al. Brief Report: Three-year Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update from PACIFIC. Journal […]

夹在早期和晚期中的阶段，一般被叫做局部晚期（III期）癌症