抑癌基因

TP53基因，编码免疫组化可检测的P53蛋白的“上级指挥官”，究竟是何方神（妖）圣（孽）？本文基于大家经常在病友交流群看到的对话，来做一下TP53基因相关的系统梳理。 1 区分三种基因： 驱动基因、抑癌基因、“乘客”基因 驱动基因 顾名思义，这个基因的产物原本就是“推动”细胞的生长和繁殖的。正常情况下，驱动基因的产物产量有限，还配有相应的水解酶，但是当驱动基因发生“激活”方面的异常变异——某些突变、融合、扩增等，就会造成原本不该表达的基因表达了（例如肺部、结直肠腺体细胞的EGFR基因、KRAS基因、BRAF基因激活突变）、无法被水解（例如MET-14跳跃突变）、不听“指令”过度“推动”繁殖（例如ALK、ROS1、RET融合）、产物太多水解不过来（例如乳腺、消化道、肺部细胞的HER-2、MET扩增），这就是驱动基因发生驱动类型变异，是目前已知癌变的重要原因之一。 抑癌基因 抑癌基因，同样也可以根据字面意思理解，通过其产物，抑制可能造成癌变的细胞发生不利于机体生存的改变。 抑癌基因分为两类： 一种是修复受损的DNA，使其恢复原本的状态，如ERCC、BECA、PARP等基因； 另一种是监测到细胞要无序繁殖了，启动“自毁程序”，诱发细胞凋亡，如TP53、TUSC2等，摧毁无可救药的细胞。 “乘客”基因 至于“乘客”基因，指的是个别发生变异不具有直接致癌作用的基因，目前暂没有发现在肿瘤的发生、发展过程中起到驱动或抑癌的明显作用。但是在众多患者的基因检测中又频繁看见相关的变异，目前有肿瘤突变负荷（TMB，即发生变异的基因总量，包括驱动、抑癌和“乘客”）与免疫治疗获益的研究，这些“乘客”基因变异当前还没有直接的针对性治疗药物的研究设计。 2 什么是靶向药？ 一句话概括，靶向药是某个基因产物的抑制剂，不让这个基因产物发挥作用。而“这个基因”，就是恶性肿瘤的驱动基因。 这里要注意，靶向药不是作用在基因上，而是针对目标基因的产物，抑制其活性。当然，人体的部分其他位置的正常细胞也有相关基因表达，会被药物抑制，最典型的情况就是EGFR靶向药引发的皮疹、溃疡。EGFR在表皮细胞里发现的，只不过，发生EGFR突变的肺癌、肠癌等细胞，表达EGFR用力过猛，依赖EGFR主导生存比较明确，又脱离了人体的调节体系，被抑制的就明显没法“兴风作浪”了，而正常体细胞部分表达EGFR基因则是“有礼有节”的，被抑制之后虽然受些损伤，但是得益于人体的自我调节和其他副作用对症处理的帮助，能够尽可能地恢复正常功能或者让同伴替代自己的功能。同时，靶向药的剂量选择也是在绝大部分患者副作用能耐受的范围里（最小有效剂量与最大耐受剂量之间）。 3 “修复类”抑癌基因变异可以用靶向药吗？ 在了解了靶向药阻止驱动基因激活变异的产物“兴风作浪”的原理之后，可以说，目前没有靶向药针对抑癌基因的失活变异的直接作用药物。对于肿瘤细胞来说，“成也抑癌失位，败也抑癌失位”，比如发生BRCA1失活突变的患者，在治疗中选择添加PARP抑制剂。怎么来理解呢？大家都写过作文吧，或者现在需要辅导孩子写作文。写作文的时候自己会无意中写错字，修复受损的DNA这种机制就相当于交作文之前检查一下是否有错字，孩子可以自己检查，最好再让家长检查一遍。当抑癌基因中，起到修复作用的基因发生失活变异，就是某一个检查环节的失位，我们姑且比作家长在加班工作吧，然后，发生变异导致细胞癌变，这时有损伤DNA的药物进入细胞，例如铂类（顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂等）、氮芥类（环磷酰胺等）、抗肿瘤抗生素（阿霉素、表阿霉素等），损伤了DNA就相当于写错字是既成事实，原本另一种纠错机制也可以启动的，但是现在用一种药物把仅剩的纠错机制也办掉了，相当于游戏的诱惑让孩子不想再自己检查一遍，坏了，错字没人来改，就这么交上去了。如果错的位置恰好是表述关键信息的词语，也就是细胞调控的关键位置，整体就变味了。 图1：修复功能正常，化疗药可能效果受影响 图2：修复功能异常，联合PARP抑制剂可能为化疗增效 4 基因检测报告里的TP53对应的靶向药是怎么回事？ 同样是写作文的，TP53不看错字这种小事，看是不是写跑题了，跑了，直接零分…… 对于已经发生癌变的细胞来说，以TP53为名气最大代表的抑癌基因很可能是发生了失活变异的，以至于笔者经常被人问到：是不是肺癌的发生一定伴随着TP53突变？既然是监管跑题与否的人彻底失位，想要管管这个事应该是把人喊回来干活，也就是说，当TP53发生失活突变的时候，现在应该用某种治疗修复发生突变的TP53基因，让TP53基因发挥作用，肿瘤细胞可以在没有外部杀伤性药物的情况下自我瓦解。也就是说，不能用靶向药（抑制剂）把已经失活的TP53基因本就不干正事的产物再抑制一下。 可是，很多朋友会看到自己的基因检测报告上，TP53突变的后面对应治疗药物里，写着一个“AZD1775（D级）”。不是说没有靶向药吗？这怎么解释呢？我们要看看这个药是干什么的。 在研药物AZD1775目前还没有拉丁通用名，是一种Wee1蛋白抑制剂，目前在妇科肿瘤中的研究进度相对较快，头颈部肿瘤也有开临床。如前文所说，抑癌基因的相关靶向药都不是直接对某个发生变异的抑癌基因起作用，PARP抑制剂用于BRCA1突变是干掉同一环节的另一条路径，而AZD1775在TP53失活突变的患者中使用是根据TP53失活突变容易出现的细胞生物周期的特性，专门针对TP53失活突变细胞的繁殖关键环节发力。 以下是AZD1775的作用机理： （1）TP53突变的肿瘤细胞较高概率有细胞周期G1检查点缺陷，而且，对DNA损伤更敏感（自身变异或化疗药造成） （2）在DNA复制或损伤修复过程中，更依赖G2/M检查点 （3）Wee1蛋白是G2/M检查点的关键因子，DNA损伤时被激活 （4）Wee1基因失活变异，或Wee1蛋白被抑制，扩大细胞毒药物杀伤性 如果这部分文字有阅读障碍，可以把这个作用机理理解为你写作文的时候想到某个词，但是想不起来字怎么写了（G1检查点缺陷），只好用另一个词替代（更依赖G2/M检查点），这时，来了个命令——你想到的替代词被设定为禁用词汇（AZD1775抑制Wee1蛋白）。理解了Wee1蛋白抑制剂的作用机理，这里还要提醒大家，在当前的研究中，并不是单独使用AZD1775，而是联合化疗使用。药物的推荐等级为D级，即临床前证据级别，还需要进一步验证。所以大家不要自己找特殊的药物途径来轻易尝试了，如果将来国内开临床试验，也会大概率的和化疗联合进行。 5 TP53突变会导致靶向药更容易耐药吗？ 对于这个问题，认为“会”的言论在网上非常流行，而且言之凿凿。但是，截止笔者写下本文的时间，目前并没有看到什么重磅文章揭示TP53会导致癌种众多、靶向药纷繁集体趋向耐药更早的结论，一些小范围研究的结果差异很大，很多报道都和TP53突变的检出率不符[1]，对此，我们暂且不要纠结，先回归一个本质的问题：已经发生的变异只能接受事实、当前也不涉及TP53的针对性药物选择的情况，那么和别人比是不是有TP53、是不是容易耐药有何意义？ 以上就是关于TP53基因失活突变在肿瘤治疗中相关问题的梳理，如果你有相关的疑问，欢迎在文章下方留言。 参考文献 [1]https://www.sohu.com/a/545631707_120597840    

TP53基因与癌症发作之间有什么关系？

  P53（也称TP53，一回事）基因，是最著名的抑癌基因；在超过60-70%，甚至更高比例的实体瘤患者中，该基因均为突变型。 此外，在正常细胞中，正常P53基因合成的正常P53蛋白质，其实是很少的；而在癌细胞中，突变以后的P53基因，会合成大量的功能异常的P53蛋白质。 正因为如此，上个世纪七八十年代，科学家刚刚发现这个基因的时候，还闹了一个笑话。因为，从肿瘤组织中能观察和检测到的，大部分其实是已经突变以后的P53基因、已经变异以后的异常P53蛋白质，科学家就想当然的以为这是“正常的”、“本来样子”，因此还把这个基因一开始当成了癌基因。这个错误一度维持了近十年，直到约翰霍普金斯大学和麻省理工大学的教授联手才“拨乱反正”，纠正了这个错误。 正因为P53是一个抑癌基因，靶向这个基因的新药、新技术非常困难。三四十年过去了，进展有限。最近几年，有几个靶向药略显身手，比如AZD1775（详见：放一个大招：千年难题，P53突变的肿瘤，有药了！！！）；此外，设计靶向P53的肿瘤疫苗，最近也非常热门，比如p53MVA，一种基因改造以后的牛痘病毒（详见：P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂：最具潜力的治疗联合，两个月完全缓解的奇迹）。 近期，一项使用P53MVA疫苗治疗铂类化疗抵抗的、难治性卵巢癌的临床试验结果公布，亮点十足。对含有铂类的化疗方案抵抗的卵巢癌，是最难治的一种卵巢癌，吉西他滨是最常用的备选方案，其有效率大约是15%，中位无疾病进展生存时间大约仅有3-5个月。 从2014年12月到2016年12月，招募了12位铂类方案化疗抵抗的难治性卵巢癌志愿者，其中11位患者完成了治疗。中位年龄为59岁，大多数为高级别浆液性癌。入组该临床试验后，接受吉西他滨+P53疫苗治疗。3周为1个疗程，每个疗程的第1、第8天打吉西他滨，第15天打P53疫苗。 结果显示：11名患者接受上述治疗后，5名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD4 T细胞，6名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD8 T细胞，这些细胞在体外均具有一定程度的抗癌能力。而外周血中帮倒忙的免疫抑制细胞，Treg以及MDSC细胞的比例和数量，在大多数患者体内都是明显下降的。更重要的是，相比于那些未能激活抗癌T细胞免疫反应的患者，那些成功激活T细胞免疫反应的病友，生存期明显更长，相差3倍以上——这从侧面说明，P53疫苗具有初步的疗效。未来需要开展更大规模的，随机对照试验来进一步检验它的疗效和安全性。   参考文献： [1]p53-reactive T cells are associated with clinical benefit in patients with platinum-resistant epithelial ovarian cancer after treatment with a p53 vaccine and gemcitabine chemotherapy. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2709