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港真,就因为少了这些个TP53基因,你可能活得还不如大象!

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近期,美国犹他大学(The University of Utah)Schiffman博士和他的研究小组以大象为实验动物,研究了TP53基因与癌症发作之间的关系。

我们知道,人类癌症死亡率为11%-25%,而大象兄弟只有4.81%。为什么人类的癌症死亡率会比大象高这么多?Schiffman博士发现大象有38个额外的修饰拷贝或等位基因编码的TP53基因,而人类只有两个等位基因。

那么问题来了,TP53到底是什么?它会发生怎样的突变?目前有哪些药物可以治疗TP53突变引起的癌症?各位看官,请接着往下看。

 

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TP53基因是什么

 

TP53基因又称为P53,是一种抑癌基因,该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质。细胞中抑制癌变的基因TP53会判断DNA变异的程度,如果变异较小,这种基因就促使细胞自我修复;如果DNA变异较大,TP53就会诱导细胞凋亡。

比如,夏天去海边游泳,或晒日光浴,背上的皮肤容易被晒伤,晒伤的皮肤就会蜕皮,实际上这就是一个细胞凋亡的过程。 因为太阳光过度照射皮肤,其中的紫外线会引起许多细胞里面的许多个基因被破坏。

这时,TP53会监控这些受损细胞,启动凋亡过程,让这些细胞“自杀”,使这些细胞在变成肿瘤之前就先死掉,从而发挥了抑癌作用。

 

 

TP53作为人体重要的抑癌基因,不仅可以阻止肿瘤细胞分裂、诱导肿瘤细胞凋亡,还可以修复正常DNA的损伤,因而被称作人体的“基因警察”。

据统计数据显示,75%的癌症患者都存在TP53基因突变。TP53变异与近一半以上的癌症发生有关,包括肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌等多种癌症。

 

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TP53基因的突变情况

 

TP53基因的错义突变、插入或缺失造成的失活突变非常常见。TP53的基因突变形式、突变的位点非常复杂,也非常多样性,不大可能完全一致,错义突变更多的降低TP53基因的功能,而无义突变则可能把TP53基因完整地废掉了。

上面也提到了TP53基因可以在多种肿瘤里发生,不同类型的肿瘤中TP53基因的突变频率不同,最高的是子宫癌肉瘤,肺腺癌居中,也达到了60%。TP53基因在约90%的小细胞肺癌(SCLC)和约50%的非小细胞肺癌(NSCLC)中发生改变。

 

TP53基因在不同癌症中的突变频率,n为检测的样本数目

 

我们再来看看以中国人群为对象的相关性研究。

2009年,南京医科大学的一个课题组对23篇文献进行了汇总分析,结果显示TP53基因变异可增加亚洲人患肺癌的风险,但是却与欧洲人的患肺病风险无关。

2010年,浙江大学研究了中国人群中500例宫颈癌患者和800例正常妇女TP53多态性基因型分布,结果发现TP53基因变异会增加中国人患宫颈癌的风险。

2010年,第二军医大学对11篇文献进行汇总分析后发现,TP53基因变异可增加总人群食管癌的患病风险,并且在亚组分析后发现,TP53基因变异与亚洲人群食管癌的患病风险关系同样显著。

2012年,昆明理工大学对14篇文献进行了汇总分析,结果显示TP53基因变异可增加亚洲人患膀胱癌的风险,而与欧洲人的患膀胱癌风险无关。

2014年,南京医科大学对15篇文献进行了汇总分析,结果发现TP53基因变异可增加亚洲人和欧洲人患肝癌的风险。

需要提醒大家着重注意的是,这些TP53基因突变和预后的研究都是关联性分析研究,其实没有探索清楚里面的机制,权作参考。

 

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为什么抑癌基因的

靶向药物开发难

 

TP53基因突变的靶向药世界仍然是空缺,如果真的有药,我估计能拿诺贝尔奖,因为基本解决了世界50%以上的肿瘤存在TP53基因突变的难题,而且可能成为准“救世主”。

但当前世界各类优秀杰出的药研人员均在此TP53突变药物面前停顿不前, 遭遇的困难多大可想而知。

影响肿瘤发生的基因分为两类:

一种是原癌基因,如EGFR、ALK、KRAS等。这些基因发生了激活突变,驱动了肿瘤的增殖。可以将它们比作是汽车的油门,正常情况下是轻微踏上,但突变的癌细胞却是一直踏着的,而且松不开,因此需要使用相应的靶向药物去阻断,达到抗肿瘤的目的。

一般原癌基因的突变只是在特定的点发生突变才能使得蛋白具有更强的活性。如EGFR的19del、L858R这些位点,这样这些位点的特定突变形式才能造成EGFR蛋白特定的构象改变,蛋白持续激活。针对这些特定的突变位点开发靶向药物会稍微容易些。

 

原癌基因(汽车油门),抑癌基因(汽车刹车)

 

第二种是抑癌基因,如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等,她们负责调控肿瘤细胞的增殖,就像是汽车的刹车一样。

需要注意的是抑癌基因的突变是比较随机的,只要突变导致该基因失去功能或者功能降低,都可能影响到肿瘤的发生。这就导致针对某个抑癌基因开发直接的靶向药物非常困难。

打个比方,一个提前终止导致的抑癌基因突变,也就是说已经没有了这个基因翻译的功能蛋白了,还能有什么药物能够去阻断呢?现在更多的是在信号通路的上下游想办法,找相应的药物靶点。

 

TP53作用机制示意图

 

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针对TP53基因突变的药物

 

目前,FDA没有批准任何针对TP53的靶向药物,针对TP53突变的基因疗法、靶向肿瘤疫苗和抗癌药物正处于临床试验早期,这些药物包含APR-246(PRIMA-1 MET)、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。此外,还有研究携带TP53突变的癌细胞对Aurora A激酶抑制剂Alisertib敏感,该药用于治疗非小细胞肺癌的研究正处于临床II期研究中。

TP53基因相关的靶向药物

 

 

以上的靶向药物仅限于参考,但是需要明确的是,目前TP53基因突变确实是没有靶向药物,即便是临床药物,也是针对不同的位点。

如APR-246是针对TP53基因的三个热点突变R273、R175和R248,如果是一个失活突变,或者不是这三个位点,那么选择参加这种药物的临床试验收益可能会打折扣。当然MK-1775这个药物是这对TP53基因失活突变的。

对于这些药物,我们一起期待它们的临床试验结果,及早上市。

 

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本文由来源 医药时间,由 小D 整理编辑!

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