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解锁8个改变,将冷肿瘤变成“热”!

解锁8个改变,将冷肿瘤变成“热”!

肺癌患者杨大哥确诊后,医生推荐他接受免疫治疗。可在医生解释和网络搜索后,他仍不能完全了解免疫治疗是什么,反而还听说如果自己的肿瘤是“冷”肿瘤,效果并不好,让他更加一头雾水。 今天我们就来详细聊聊“冷肿瘤”和“热肿瘤”,为像杨大哥一样的患者伙伴们解惑! 什么是“冷/热”肿瘤? 小编查阅资料后,发现没有明确冷/热肿瘤的定义。其实,这里的“冷”和“热”指的是肿瘤微环境的状态。为了更好的理解这个概念,需简单了解一下肿瘤免疫。 肿瘤免疫 通常情况下,人体的免疫细胞对体外细菌、体外病毒、癌细胞等异常组织有杀伤和记忆的能力,能够自动追踪并清除这些异物。但是癌细胞非常“狡猾”,能通过各种方式躲避免疫细胞的攻击,针对此,科学家利用免疫检查点抑制剂(ICIs,一种免疫治疗)重建免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。 在此基础上,就引入了冷肿瘤和热肿瘤,可简单的做如下区分。 冷肿瘤:肿瘤微环境中免疫细胞少,或免疫细胞难以渗透。 热肿瘤:肿瘤微环境中有很多如T淋巴细胞等的抗肿瘤免疫细胞浸润。 冷肿瘤对治疗有何影响? 如上所述,冷肿瘤周围免疫细胞较少或呈惰性,即对肿瘤“不感兴趣”。相反,热肿瘤周围的免疫细胞更兴奋。 在免疫治疗时,热肿瘤周围的免疫细胞向肿瘤浸润,开始杀伤肿瘤细胞;而冷肿瘤周围或存在较少免疫细胞或因免疫细胞的惰性,并不能成功调动其杀肿瘤作用。 宏观角度看,冷肿瘤的免疫治疗效果远不如热肿瘤。 如何判断冷肿瘤还是热肿瘤? 目前临床上尚未明确冷热肿瘤的鉴别,但有研究通过PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)将实体瘤分为4肿瘤类型,分别是TMIT I~IV。 从理论上来看,TMIT II和IV型这两种肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂的有效率可能较低,而热肿瘤中TMIT I型具有较高的PD-L1表达,更能响应PD-1/PD-L1治疗。 研究对14种肿瘤进行了分型的对比,发现不同肿瘤的这4种分型占比不同。但共通点是,14种肿瘤中有8种(肺鳞癌、肺腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌和皮肤黑色素瘤)的I型与新抗原增加相关。总而言之,TMIT I型更可能从抗PD-1/PD-L1治疗中获益。 冷肿瘤可以变成热肿瘤吗? 将肿瘤从“冷”变“热”是科学家们一直在探索的,也有很多进展和突破。免疫反应本质是抗原引起的有发热症状的炎症反应,那么将冷肿瘤变热也就是要提高肿瘤免疫炎症反应。 目前常见的放化疗联合免疫治疗能提高免疫检查点抑制剂的治疗效果,从原理上看也是将肿瘤从“冷”变“热”的途径。 许多患者对放疗和化疗有一定的误解,认为放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时,也损伤了正常细胞,降低了体内的免疫反应。实际上,一些化疗药物和放疗能一定程度上激活肿瘤周围的抗肿瘤免疫反应细胞,并发挥针对肿瘤的炎症反应。 另外,研究人员还从以下8个方面改变冷肿瘤的免疫状态: 使用增加肿瘤抗原表位的疫苗,来刺激免疫反应; 对各种免疫反应因子进行干预; 使用白介素-15等刺激细胞来杀灭效应T细胞; 通过表关遗传调节药物等诱导细胞杀灭效应T细胞在肿瘤周围的募集; 破坏肿瘤对免疫的耐受性; 使用微卫星不稳定剂-MLH1抑制剂等诱导免疫原性; 放化疗等诱导细胞死亡释放; 利用溶瘤病毒等辅助免疫反应。 这些方法虽然听起来比较深奥,但已经逐步应用到临床治疗,也有很多肿瘤患者从免疫治疗中获益。相信随着医学的发展,越来越多像杨大哥一样的患者都能在肿瘤治疗后长期生存。 参考文献 [1]Yang Z, et al. Fighting Immune Cold and Reprogramming Immunosuppressive Tumor Microenvironment with Red Blood Cell Membrane-Camouflaged Nanobullets. ACS […]

半夏
如何使用免疫组合疗法治疗“冷肿瘤”和“热肿瘤”?

如何使用免疫组合疗法治疗“冷肿瘤”和“热肿瘤”?

“冷肿瘤”和“热肿瘤”有什么区别?对它们的治疗方法有什么不同?

小D
“冷肿瘤”逆转“热肿瘤”,新药CMP-001实力逆转PD-1耐药!

“冷肿瘤”逆转“热肿瘤”,新药CMP-001实力逆转PD-1耐药!

虽被称为抗癌神药,PD-1起效后依然有15%-35%的概率耐药。道高一尺魔高一丈,全新抗癌药CMP-001有望克服PD-1耐药。 毫无疑问,这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1抗体药物,它开启了全新的肿瘤治疗模式,“治愈”肿瘤不再是梦。 在欧美,PD-1/PD-L1抗体已经被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胃癌和肝癌等多种实体肿瘤,治愈了美国前总统卡特;在中国,PD-1抗体也即将上市,国内患者很快就能在家门口用上最先进的抗癌药了。 PD-1/PD-L1抗体最吸引患者朋友以及最令学术界兴奋的,是治疗有效的病人,疗效大多可以长期保持,已经有病人维持了5年、甚至10年! 权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年,实现了临床“治愈” 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平   PD-1起效后,15%-35%的患者也会耐药 但是,并不是所有的病人,都如此幸运。PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年,也就是说10年前,世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些最早的病例,临床医生发现: 经过PD-1治疗,大约10%-20%的晚期肿瘤病人可以活过5年,实现临床治愈;不过,PD-1治疗有效的病人,大约15%-35%的患者出现了疾病的复发,也就是耐药了。 2016年4月份,权威的JAMA杂志发表了一份临床数据:205名使用Keytruda有效的恶黑患者,经过21个月的随访,74%的患者依然有效,耐药的比例在26%。 2016年7月份,全世界最权威的《新英格兰医学杂志》发表了关于PD-1耐药的研究成果:42名PD-1有效的恶黑患者,经过长期随访,有15名发生了耐药,耐药比例在35%。 那么,问题就来了,PD-1耐药之后该怎么办?   针对PD-1耐药,抗癌新药CMP-001崭露头角   正在召开的美国癌症研究协会年会(AACR)上,一个全新的抗癌新药-CMP-001吸引了全世界的关注,初期临床数据显示:对于PD-1无效或者耐药的患者,使用CMP-001联合PD-1抗体,有效率高达22%,包括部分患者肿瘤完全消失。 CMP-001是一种Toll样受体9(TLR9)的激动剂,能够跟TLR9结合,激活不成熟的pDC细胞,让它们产生大量的细胞因子,促使免疫系统更好的识别肿瘤,从“冷肿瘤”变成“热肿瘤”,是一个全新抗癌机理的药物。不过,跟一般的药物不同,CMP-001使用的时候需要直接注射到肿瘤中。 这个临床试验一共招募了85名PD-1治疗无效或者复发的恶黑患者,同时使用CMP-001和PD-1抗体Keytruda治疗。注意,一半的患者都接受过至少两种系统治疗,包括PD-1抑制剂,属于重度难治的肿瘤患者。 在可评估的69位患者中,15位患者肿瘤明显缩小,客观有效率高达22%,其中包括2位患者肿瘤完全消失。值得一提的是,在部分患者中,不但接受注射的肿瘤缩小,未接受注射的部位以及淋巴结、肝脏和脾脏的转移瘤也会缩小。具体数据如下: 下面,我们再来看两位患者的例子: ‍第一位患者,头上有个很大的肿瘤,确诊之后首先使用了PD-1抗体Keytruda治疗无效,接下来参加了Keytruda+CMP-001的临床试验,可以清楚的看到:经过三个月的治疗,肿瘤明显缩小;经过六个月的治疗,头部肿瘤完全消失了。 第二位患者,先后使用过PD-1抗体、靶向药Aflibercept、白介素2、CTLA-4抗体治疗,最终肿瘤还是转移到了双肺,经过Keytruda+CMP-001治疗48周之后,肿瘤明显缩小。   重要提醒   1:CMP-001也是出于临床试验阶段的药物,并没有上市,只有通过临床试验才有机会使用。 2:PD-1抗体并不是万能神药,即使有效了也是有可能会耐药的,现在大家也都在积极探索对应的策略,期待有更多的临床数据。   参考文献: [1] Ribas, A., et al., Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 2016. 315(15): p. 1600-9. [2] […]

小D
靶向药耐药的癌友:TIL高的,试一试PD1

靶向药耐药的癌友:TIL高的,试一试PD1

‍自从2014年9月在欧美和日本,陆陆续续上市以来,PD-1抑制剂所向披靡。目前已经被批准用于十多种晚期癌症,同时逐步挺进根治性手术、根治性放化疗后的辅助治疗领域。然而,有那么几个实体瘤,是PD-1抑制剂进展颇为不顺的:胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌。 除非是MSI-H(TMB高)的胰腺癌,单独使用PD-1抑制剂几乎无效; 而PD-1抑制剂用于前列腺癌,几乎没有大宗的数据报道,而且越来越多的研究指向,应该将PD-1抑制剂联合其他调节肿瘤免疫微环境的药物(比如有报道称卡博替尼,XL184,可以阻断髓源性免疫抑制细胞)一起用; 至于乳腺癌,70%是激素受体阳性的,15%是HER2扩增的,基本都有很好的内分泌治疗、靶向治疗,对PD-1抑制剂是不敏感的,剩下的15%左右的三阴性乳腺癌,有部分数据提示,PD-1抑制剂联合化疗会是一个出路,但是临床试验数据阴阴阳阳、时好时坏……   但是,医学就是这样曲曲折折中进步的。最近几天,全球最著名的乳腺癌学术会议(美国圣安东尼奥乳腺癌大会)正在如火如荼地召开,会上宣布了一个积极的阳性结果。 这是一项入‍组HER2阳性的、对赫赛汀或T-DM1治疗耐药的晚期乳腺癌患者的Ib/II期临床试验。从2015年2月到2017年4月,研究者共筛查了146位初步符合条件的患者,其中68位(53.5%)患者PD-L1阳性。最终一共入组了58位患者:6位PD-L1阳性的患者在Ib期临床试验,40位PD-L1阳性的患者和12位PD-L1阴性的患者在II期临床试验部分。Ib期临床试验部分,患者接受PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗;II期临床试验部分,所有患者接受K药联合赫赛汀治疗。 中位随访了13.6个月,依然有3位患者还在继续接受治疗,46位患者已经停止治疗。患者的平均年龄为50.5岁,56.9%的患者雌激素受体阴性,入组的时候所有的患者接受过多种化疗和赫赛汀治疗已经耐药。 全部58位患者,治疗的有效率(肿瘤缩小超过30%)为15.2%,其中46位PD-L1阳性患者的疾病控制率为24%。 在Ib期部分,也就是单独使用K药,PD-L1阳性的患者,有效率为17%,其中1位患者疾病完全缓解。‍ 在II期临床试验部分,PD-L1阳性的病友,有效率为15%,其中包括1位患者完全缓解,5位患者部分缓解,7位患者疾病稳定。PD-L1阴性的患者,没有1例患者疾病客观缓解,只有2位患者疾病稳定。 此外,研究者发现肿瘤‍组织中浸润性淋巴细胞(TIL)的多少,直接影响了疗效。肿瘤组织中浸润淋巴细胞TIL比例大于5%的病友(这部分病友其实就是我们所谓的热肿瘤病友,这部分病友占41%),治疗的有效率为39%,疾病控制率为47%;而TIL比例低于5%的病友,治疗的有效率只有5%,疾病控制率也只有5%——相差近8-9倍! 全体PD-L1阳性的患者,中位疾病控制的时间为11.1个月。截止到目前,有5位患者疗效一直保持,其中的3位患者疗效保持的时间已经超过了2年。PD-L1阳性的患者,1年无疾病进展生存率为13%;而PD-L1阴性的患者,1年无疾病进展生存率为0%。PD-L1阳性的患者,1年总生存率为65%;而PD-L1阴性的患者,1年总生存率为12%——这一组数字,再次证实了PD-L1染色对于接受PD-1抑制剂治疗患者的区分作用。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumabtrastuzumab-active-in-her2positive-breast-cancer [2]Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive advanced breast cancer: results from the PANACEA study (IBCSG 45-13/BIG 4-13/KEYNOTE-014). Presented at: 2017 San […]

小D
PD-1联合溶瘤病毒有效率62%,然后呢?

PD-1联合溶瘤病毒有效率62%,然后呢?

  最近,不少癌友的朋友圈和微信群都被一个震撼性的消息刷屏: 日前,国际顶尖学术杂志《cell》(这个杂志绝对是所有搞生物医药研究的科学家,公认的最严谨和最具有公信力的学术杂志)发表了: ‍PD-1抗体K药(静脉注射),联合溶瘤病毒T-VEC(瘤内注射)治疗局部晚期和复发难治的恶性黑色素瘤的Ib期临床试验结果——疗效惊人,有效率62%,其中33%(如果算上未确认的病友,一共是38%)的病友肿瘤完全消失,而副作用不大。 这样一个消息,的确是轰动性的。但是,萝卜医生希望各位病友懂的更多,因此今天给大家再讲一讲这个临床试验,以及从这个临床试验中获得的宝贵经验。 ‍PD-1抗体:pembrolizumab(K药)治疗局部晚期或晚期恶性黑色素瘤的有效率大约是30%-40%;其中,对PD-L1阳性、对肿瘤组织中有较多免疫细胞尤其是淋巴细胞浸润的热肿瘤,有效率更高。这是基本常识了。 T-VEC:是目前欧美国家上市的第一个溶瘤病毒,在若干表浅或者较为方便的病灶内注射,可以激活全身的抗癌免疫反应,从而诱导全身的病灶(包括注射过药品和没有注射过药品的病灶)消退,有效率大约也在20%-30%。T-VEC是一个疱疹病毒,通过基因改造的方式加入了一个刺激免疫细胞,尤其是天然免疫免疫增殖和活化的重要细胞因子,GM-CSF。因此,从理论上讲,T-VEC瘤内注射以后,一部分癌细胞凋亡,释放了抗原,而天然免疫细胞又被激活,可以很好地完成抗原呈递,从而接力传导到适应性免疫反应中,激活更多的T细胞、B细胞等抗癌斗士,从而把一部分原来是冷肿瘤的病人,改造了热肿瘤;为后续PD-1抗体等免疫检查点抑制剂,发挥疗效创造良好的条件。 上述设想和背景,是读懂这个震撼新闻的“预习资料”。正是基于这样的理念,这个临床试验是这样设计的: 第1周先注射低剂量的溶瘤疫苗,同时留取基线的穿刺活检标本; 第4周注射第一次大剂量的溶瘤疫苗; 第6周开始,以后每隔2周注射一次大剂量溶瘤疫苗和K药(剂量是200mg),同时在第6周留取第二份穿刺活检标本; 在第30周,留取第三份穿刺活检标本。 这个临床试验一共入组了21名患者,疗效数据开头就说过了:完全缓解率33%,有效率62%,疾病控制率76%,而且疗效持续的时间非常持久。从下图可以看到,起效的病人中,在该论文发表的时候,大部分人疗效一直维持: 不仅如此,更重要的是。这一次,因为在注射溶瘤病毒前、注射溶瘤病毒又没有注射PD-1时、同时注射了溶瘤病毒和PD-1后,这三个时期,分别留取足够多的活检标本;经过详细的免疫学分析,我们第一次在病人标本里,实实在在地看到了——溶瘤病毒让一部分冷肿瘤变成了热肿瘤,也就是让一部分原来没有免疫细胞浸润的肿瘤,变成了有免疫细胞浸润的肿瘤;从而提到了PD-1抗体的有效率。 下图就是3个典型的病人,在三个不同时间段的活检标本中,肿瘤组织里的免疫细胞。图中红色的点点就代表免疫细胞,红色越密、越多,代表肿瘤组织中免疫细胞越多,越对免疫治疗有效。 单独使用PD-1抗体的有效率大约是30%-40%,这一次联合治疗有效率提高到了60%-70%,尽管是小规模数据,但是依然鼓舞人心。 而且,更为重要的是,一部分一开始没有免疫细胞浸润、PD-L1阴性的肿瘤,在接受了溶瘤病毒处理后,变成了有免疫细胞浸润、PD-L1阳性的肿瘤,而且的确也证明了这个联合疗法有很好的疗效。 ‍ 让我们共同祝愿,正在招募病人的三期临床试验(PD-1抗体联合T-VEC VS PD-1抗体联合安慰剂),取得成功! 参考文献: [1]Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 170, 1109–1119 [2]Sharma, P., and Allison, J.P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56–61.

小D
冷肿瘤VS热肿瘤:抗癌免疫也有“温度”

冷肿瘤VS热肿瘤:抗癌免疫也有“温度”

  最近发现咚咚肿瘤科的病友们,水平增长很快;为了看病,大家都是用尽了洪荒之力开始学习最前沿的抗癌资讯和治疗理念,真是非常令人赞叹和佩服。 有一个概念,被多次提及——那就是所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”。 什么,肿瘤还有冷热之别?难道要拿个温度计去测一测肺里的肿瘤,多少度?! 非也,这里所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”,是肿瘤免疫治疗领域的一个旧概念。之所以说是旧概念,那是因为几年前,就被学术界提及了。比如CTLA-4抗体的发现者和推动者,James Allison教授,早在2015年4月就在顶尖权威杂志《science》上提出了这样的分类,不过人家毕竟是有望拿诺贝尔奖的大教授,怎么也得用点高级词汇: 有免疫源性的肿瘤(immunogenic tumor) VS 无免疫源性的肿瘤(non-immunogenic tumor) 所谓“有免疫源性的肿瘤”(也就是热肿瘤),就是一块肿瘤组织取下来,拿到显微镜底下仔细看,发现在癌细胞的周围和附近,已经聚集了不少免疫细胞:比如,T细胞、B细胞、巨噬细胞等;当然这些免疫细胞,有的是能抗癌的免疫细胞,有的则是助纣为虐的坏的免疫细胞。但是无论如何,已经有这么多免疫细胞聚集在肿瘤组织里了,很有可能这里曾经发生过免疫细胞与癌细胞的殊死搏斗,只不过癌细胞“魔高一尺”,免疫细胞由于种种原因暂时失下阵来了。但是,毕竟这里曾经发生过战斗,战场还“火热”着呢。 对于这些病人,我们只需研究,为何免疫细胞没有杀灭癌细胞,为何癌细胞反而占了上风——有可能是由于癌细胞表达了PD-L1、IDO等免疫抑制分子呀,那就直接用PD-1/PD-L1抗体、IDO抑制剂就好了呀——对于热肿瘤而言,我们需要关注的重点是详细地分析肿瘤组织里的免疫细胞以及免疫反应的真实状态,然后相应地予以纠正;也就是对那些暂时处于下风的免疫细胞,给予一定的支援,很可能这场抗癌免疫大战,我们就赢了,患者就有可能获得很好的疗效,疗效还能长期维持。 一个具体的例子就是,对于那些PD-L1高表达的热肿瘤,单独使用PD-1/PD-L1抗体的有效率一般就很好,生存期就很长了。归纳起来,主要是三点意思: 这类病人,对免疫治疗,总体而言是比较敏感的。 这类病人,也不是全部都适合PD-1/PD-L1抗体治疗,还需要进一步分析肿瘤微环境中的免疫细胞类型和功能状态,从而来决定最佳的免疫治疗方案。比如一个病人万一是IDO高表达,那么似乎IDO抑制剂是必须要用的了;比如一个病人巨噬细胞特别多,那么似乎巨噬细胞的阻断剂是必须要用的了;比如一个病人PD-L1表达是低的,但是免疫细胞上LAG-3是高表达的,那么似乎LAG-3抑制剂是更合适的。 目前,对于如何检测自己的肿瘤是不是热肿瘤,尚缺乏公认的最佳的指标。一般的医院病理科,免疫组化测一下CD3、CD4、CD8等蛋白的表达,其实是不够的。 然后,反过来,来说说“无免疫源性的肿瘤”(冷肿瘤),那就是肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞。 一般认为,这类病人单独使用免疫治疗,疗效是不佳的,需要联合一些其他治疗来让肿瘤组织中聚集免疫细胞(也就是所谓的让冷肿瘤变成热肿瘤)。而炒热肿瘤的办法,有联合放疗、联合化疗、联合溶瘤病毒、联合肿瘤疫苗、联合免疫细胞治疗、联合恰当的靶向治疗等多种。 目前来看,联合放化疗,联合溶瘤病毒、联合个性化的肿瘤疫苗等已经有不俗的数据。如下是Allison教授列举的一些合适的联合治疗的分子靶点和治疗手段:   参考文献: Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-61. doi: 10.1126/science.aaa8172

小D
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