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PD-1联合溶瘤病毒有效率62%,然后呢?

作者:小D|2017年09月27日| 浏览:5160

 

最近,不少癌友的朋友圈和微信群都被一个震撼性的消息刷屏:

日前,国际顶尖学术杂志《cell》(这个杂志绝对是所有搞生物医药研究的科学家,公认的最严谨和最具有公信力的学术杂志)发表了:

PD-1抗体K药(静脉注射),联合溶瘤病毒T-VEC(瘤内注射)治疗局部晚期和复发难治的恶性黑色素瘤的Ib期临床试验结果——疗效惊人,有效率62%,其中33%(如果算上未确认的病友,一共是38%)的病友肿瘤完全消失,而副作用不大。

这样一个消息,的确是轰动性的。但是,萝卜医生希望各位病友懂的更多,因此今天给大家再讲一讲这个临床试验,以及从这个临床试验中获得的宝贵经验。

PD-1抗体:pembrolizumab(K药)治疗局部晚期或晚期恶性黑色素瘤的有效率大约是30%-40%;其中,对PD-L1阳性、对肿瘤组织中有较多免疫细胞尤其是淋巴细胞浸润的热肿瘤,有效率更高。这是基本常识了。

T-VEC:是目前欧美国家上市的第一个溶瘤病毒,在若干表浅或者较为方便的病灶内注射,可以激活全身的抗癌免疫反应,从而诱导全身的病灶(包括注射过药品和没有注射过药品的病灶)消退,有效率大约也在20%-30%。T-VEC是一个疱疹病毒,通过基因改造的方式加入了一个刺激免疫细胞,尤其是天然免疫免疫增殖和活化的重要细胞因子,GM-CSF。因此,从理论上讲,T-VEC瘤内注射以后,一部分癌细胞凋亡,释放了抗原,而天然免疫细胞又被激活,可以很好地完成抗原呈递,从而接力传导到适应性免疫反应中,激活更多的T细胞、B细胞等抗癌斗士,从而把一部分原来是冷肿瘤的病人,改造了热肿瘤;为后续PD-1抗体等免疫检查点抑制剂,发挥疗效创造良好的条件。

上述设想和背景,是读懂这个震撼新闻的“预习资料”。正是基于这样的理念,这个临床试验是这样设计的:

  • 第1周先注射低剂量的溶瘤疫苗,同时留取基线的穿刺活检标本;
  • 第4周注射第一次大剂量的溶瘤疫苗;
  • 第6周开始,以后每隔2周注射一次大剂量溶瘤疫苗和K药(剂量是200mg),同时在第6周留取第二份穿刺活检标本;
  • 在第30周,留取第三份穿刺活检标本。

这个临床试验一共入组了21名患者,疗效数据开头就说过了:完全缓解率33%,有效率62%,疾病控制率76%,而且疗效持续的时间非常持久。从下图可以看到,起效的病人中,在该论文发表的时候,大部分人疗效一直维持:

不仅如此,更重要的是。这一次,因为在注射溶瘤病毒前、注射溶瘤病毒又没有注射PD-1时、同时注射了溶瘤病毒和PD-1后,这三个时期,分别留取足够多的活检标本;经过详细的免疫学分析,我们第一次在病人标本里,实实在在地看到了——瘤病毒让一部分冷肿瘤变成了热肿瘤,也就是让一部分原来没有免疫细胞浸润的肿瘤,变成了有免疫细胞浸润的肿瘤;从而提到了PD-1抗体的有效率。

下图就是3个典型的病人,在三个不同时间段的活检标本中,肿瘤组织里的免疫细胞。图中红色的点点就代表免疫细胞,红色越密、越多,代表肿瘤组织中免疫细胞越多,越对免疫治疗有效。


单独使用PD-1抗体的有效率大约是30%-40%,这一次联合治疗有效率提高到了60%-70%,尽管是小规模数据,但是依然鼓舞人心。

而且,更为重要的是,一部分一开始没有免疫细胞浸润、PD-L1阴性的肿瘤,在接受了溶瘤病毒处理后,变成了有免疫细胞浸润、PD-L1阳性的肿瘤,而且的确也证明了这个联合疗法有很好的疗效。

让我们共同祝愿,正在招募病人的三期临床试验(PD-1抗体联合T-VEC VS PD-1抗体联合安慰剂),取得成功!


参考文献:
[1]Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 170, 1109–1119
[2]Sharma, P., and Allison, J.P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56–61.

本文仅供医学药学专业人士阅读

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