禁食

俗话说民以食为天，吃饭这事对每个人来说都是一件大事。每顿饭吃什么，吃多少，都是跟身体的健康息息相关的——吃多了会胖，吃少了营养不良，老吃海鲜容易痛风，红肉吃多了增加肠癌风险等等。   对癌症患者来说，饮食同样重要。无论是使用什么疗法，充足的营养和健康的体魄都是抵御治疗毒副作用的最佳法宝。生酮饮食、地中海饮食等不同的饮食模式，也被认为能起到辅助治疗的作用。   最近，MD安德森肿瘤中心的Goldy C. George等人总结了各种饮食在癌症治疗中的作用[1]，我们一起来看一下。 1 地中海饮食 减轻疲劳和胃肠道毒性   地中海饮食以大量摄入水果蔬菜和鱼肉为特征，油脂上以橄榄油等富含不饱和脂肪的油脂为主，红肉、加工肉类和高脂肪乳制品摄入较少，一直被认为是一种较为健康的饮食模式，尤其可以改善心血管健康。   有一项小规模随机对照研究显示，在接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者中，地中海饮食可以减少癌症相关的疲劳，增加生活质量[2]。   另外一项观察性研究也表明，在接受铂类化疗的妇科肿瘤患者中，地中海饮食与胃肠道毒性减少相关[3]。坚持地中海饮食的患者恶心、胃痛、腹胀等不良反应的发生的频率降低，严重程度也较弱，对日常活动的影响更小。 地中海饮食以蔬果和鱼肉为主 2 短期禁食 增强免疫，减毒增效   禁食会显著身体的能量代谢，比如免疫系统就会在禁食时发生代谢重编程，增强免疫力。而RAS信号、AKT信号等促进种类生长的信号通路，也会受到禁食的抑制。周期性的禁食，或者称为轻断食，也是一种热门的健康饮食模式。   有研究显示，短期禁食可以在接受化疗的妇科肿瘤患者中，减少口腔炎、头痛、虚弱等不良反应的发生[4]。也有证据表明，在结直肠癌治疗期间短期禁食，可以减少伊立替康的副作用[5]。   而且，还有研究显示，周期性的禁食可以解除肿瘤造成的免疫抑制，重塑抗肿瘤免疫[6]，或许也能成为肿瘤免疫治疗的一个减毒增效方法。 间歇性的禁食可以影响许多信号通路   3 生酮饮食 给癌细胞戒糖   生酮饮食是一种低碳水高蛋白高脂肪的饮食模式，迫使人体使用酮体来供能，与轻断食有一定的相似之处。生酮饮食最初是用于控制小儿癫痫，后来又被用来减肥，对二型糖尿病等代谢性疾病也有一定治疗效果。   在许多癌症中，癌细胞哪怕氧气充足，也会高度依靠糖酵解供能，这被称为Warburg效应。Warburg效应对癌细胞的生存十分重要，可以减少癌细胞内的氧化应激水平，增强对放化疗的抵抗能力。   而生酮饮食中极低的碳水摄入，会导致癌细胞难以获得足够的糖来进行糖酵解，被迫靠氧化磷酸化供能，使癌细胞中的氧化应激水平增加，对放化疗更为敏感。有研究表明，在接受放疗的早期乳腺癌患者中，生酮饮食与生活质量更高相关[7]。   但在另一方面，生酮饮食也是一种风险较高的饮食模式，会增加心脑血管风险，造成脂肪肝等健康问题。还有研究认为，生酮饮食中酮体水平的增加，会促进部分肿瘤的生长潜力，可能对癌症治疗造成不利影响。 生酮饮食主要包括各种富含脂肪的肉类和坚果，以及一些低糖蔬菜   目前来说，关于饮食在癌症治疗中作用的研究还较少，研究规模也较小。希望将来能有更多更大规模的研究，明确每种癌症，每种治疗方法，所对应的最佳饮食模式，让癌症患者们获得最佳的治疗效果和最少的毒副作用。 参考文献： [1]. Kim A J, Hong D S, George G C. Dietary influences […]

抗癌就要“饿死癌细胞”！在我们的民间传说中，这样的“土法抗癌”方式尤其多见。 为了达到这个目的，癌症患者们创造了各式各样“饿死癌细胞”的独门绝技：有的患者完全吃素，认为肉是癌细胞生长的关键因素；有的笃信“酸碱理论”，把一些食材冠以莫须有的“酸性”标签，坚决抵制它们（例如酸奶、米饭、鸡蛋等）； 甚至部分患者认为所谓的“辟谷”是“饿死癌细胞”的终极手段，胡乱参加一些所谓的“辟谷研修班”，被骗去钱财不说，往往还会适得其反，反而让癌症有了进展的可趁之机…… 这样做的结果，患者们不但没有控制住癌细胞，反而非常容易把自己的身体搞垮，导致癌症的加速进展，得不偿失。 本期的科普文章中，我们要和大家说说科学禁食对抗癌的帮助。 首先，临床研究给出的结论非常清楚：“饿死癌细胞”是实际存在并且可行的。但是所谓的“饿死癌细胞”，并不能光凭着患者自己想象的野路子，而是要有一套科学的方法，才能真正发挥科学断食的抗癌功效。 “饿死癌细胞”=科学断食？用对这个抗癌绝技，治疗效果直接翻番！   首先，我们要解释的关键问题，就是何谓“科学抗癌”。在临床研究中的定义是：限制热量为标准饮食50%以下，以低水平碳水化合物和蛋白质、相对较高脂肪为特征的模拟禁食饮食（FMD）。   这样的解释听起来非常拗口并且听不明白，我们给大家一个简单易懂的实际操作指南：   癌症患者在日常吃饭时，吃个半饱就足够了。并且饮食结构上尽量减少糖类、碳水化合物（淀粉类食物，例如米饭、馒头、土豆、红薯等）类及高蛋白类食物，适量食用脂肪类食物及绿叶蔬菜等。   这听起来不难，但实际操作起来，要坚持这样的饮食结构还是有一定难度的。关键在于患者们要受得了“饥饿感”的诱惑。   辛辛苦苦“忍饥挨饿”，科学禁食到底对于癌症治疗有多大帮助呢？其中的作用可能远比你想象的大得多。   1 科学断食，大幅提升靶向、化疗药物治疗效果，在人体身上同样有效！   近期，一项发表在《细胞代谢》杂志上的临床成果阐述了科学禁食对抑制癌症的生长有着重要的作用。 研究人员的临床研究首先是从小鼠身上开始的。当研究者们通过科学禁食的手段控制小鼠的饮食，使小鼠的血糖水平明显降低后，研究者们发现在这个状态下的小鼠癌细胞的进展明显缓慢了。通过临床分析，研究者们发现科学禁食能让癌细胞进展的速度明显缓慢，同时转移的速度也大大减缓。 为了验证这一结论，研究者们分析了一组接受化疗的晚期癌症患者数据，发现与血糖水平相对较低的患者（低于100mg/dL）相比，高血糖患者的总生存期显著的缩短了。 图中蓝色代表低血糖水平的癌症患者生存曲线，生存期显著高于高血糖水平患者 随着临床研究的进一步深入，研究者们还发现一个更加有趣的现象： 随着小鼠采取科学断食的方式后，靶向药的疗效与耐药时间大大加强与增长了。根据临床结果，研究者在小鼠中测试了PI3K抑制剂pictilisib、AKT抑制剂ipatasertib和mTOR抑制剂雷帕霉素的效果，发现科学断食能够显著改善这些抑制剂的抗肿瘤活性，而且将三种药物联用再加上科学断食，能够得到最好的效果，有85%的小鼠无进展生存期超过了150天。 红色虚线为科学断食小鼠的生存曲线，明显高于其它小鼠 研究者们还尝试了科学断食与靶向药的序贯治疗，发现科学断食能够显著减少后期出现耐药性的可能，可以更好地实现肿瘤抑制。 2 除了靶向药物，化疗药物也能大幅受益于科学断食！   另一项近期发表的临床研究结果表明模拟禁食对癌症的新辅助化疗同样有很好的促进作用。 在这项研究中，研究者们共招募了131名HER2阴性、无糖尿病史、BMI大于18的2/3期乳腺癌患者。这些患者在每一轮新辅助化疗三天前到当天分别进行科学禁食和正常饮食。相较正常饮食的患者，进行模拟禁食的患者有以下优势： ● 降低化疗副作用； ● 保护免疫细胞受到化疗的不良影响； ● 治疗效果更好。 在临床实验中，不管是治疗有效率，还是Miller&Payne 4/5病理学响应率（即90%以上肿瘤细胞消失），科学禁食组的患者数据都远远好于正常饮食的患者，也就是说，科学饮食能实际增强化疗效果。 模拟禁食增强HER2-乳腺癌患者化疗效果 3 免疫治疗，科学禁食同样不在话下，大幅提高有效率   最近发表在《自然·癌症》杂志上的一篇论文，指出短期饥饿能够与PD-1抑制剂产生协同作用，共同抑制肺癌的进展和转移。这种神奇的作用来源于饥饿可以减少肿瘤中胰岛素样生长因子（IGF-1）和相应受体轴的信号，并进一步增强了效应T细胞的抗肿瘤作用。 也就是说，癌症患者通过饥饿，降低了体内IGF-1的表达，从而提升了PD-1抑制剂的有效率。这样一套复杂的操作，在临床试验中取得了惊艳的效果。 研究者们在小鼠中做了实验，结合PD-1单抗和间歇性禁食来治疗患癌小鼠后，只是少吃几顿饭，治疗效果居然升了一大截：在联合治疗的8只小鼠中，有6只肿瘤消退，4只完全“康复”了。而且值得注意的是，这4只小鼠对肿瘤再激发产生了抗性，说明治疗效果非常持久。 而在PD-1抑制剂有效的人群中，同样观察到IGF-1表达较低的人有着更好的治疗效果。通过短暂断食，我们可以人为降低体内IGF-1的表达。 这几项的临床研究均表明了在癌症治疗的过程中，通过调整饮食结构可能有利于治疗效果。 除了这几项研究以外，最近在《自然》和《癌症细胞》上也都分别发表了关于饮食与癌症治疗的综述文章，总结了大量的临床前研究成果。这些结果都表明合理的饮食调整能够增强癌症治疗的效果。 当然，最后需要提醒一下各位患者的是： 不要轻易自行尝试科学禁食，特别是自行“想当然”的科学禁食。临床试验中的科学禁食都是在专业人士严格监测患者身体状态下进行，并且这些结论均未经过更大规模的临床试验验证。我们期待更加权威的数据出炉，从而指导我们真正有效的增强癌症治疗的效果。  

2期临床试验显示，可促进缓解、减轻副作用

“禁食”这个词在癌症领域并不是一个陌生的词语，到目前为止，还有一些偏方相信能通过禁食“饿死”癌细胞。 禁食到底能不能“饿死”癌细胞呢？ 其实，肯定是饿不死的。不过，“禁食”也可能有它积极的一面。这里说的“禁食”并不是想象中的断食，也不是我们听过的“饥饿疗法”，而是“模拟禁食”，简单来说，就是摄入的热量非常低。 近期发表在科学期刊《自然》和《自然·通讯》上的两项研究揭示了这种“模拟禁食”的饮食调理能够显著提升乳腺癌的治疗效果。 1 模拟禁食增强 乳腺癌抗激素疗法 已有数据表明，约75%的乳腺癌属于雌激素受体或孕激素受体阳性，患者体内的雌激素能够促进这类乳腺癌细胞的生长。 临床上通常使用抗激素疗法治疗这类患者，包括手术后的辅助治疗、手术前的新辅助治疗以及针对复发和扩散患者治疗。然而，抗激素疗法存在原发和继发性的耐药问题。 研究人员早就发现，生长因子介导的下游信号通路能够增强雌激素受体活性，进而导致患者对抗激素疗法产生耐药性。 模拟禁食是一种低热量、低糖、低蛋白以及适量高脂肪的饮食方案，已有研究表明这种饮食方案能够降低血液中胰岛素和类胰岛素生长因子的水平。这为研究人员探索如何增强乳腺癌抗激素疗法提供了灵感。 研究人员首先在小鼠体内进行研究，他们在小鼠体内移植了激素受体阳性的乳腺癌肿瘤，然后对比在不同饮食条件下抗激素疗法的效果。 结果表明：模拟禁食能够显著提高他莫昔芬和氟维司群的抗肿瘤生长效果，这种增强效果来源于模拟禁食能够降低小鼠血清中胰岛素、瘦素和类胰岛素生长因子1的水平。 并且这种饮食还能预防由他莫昔芬引起的子宫内膜增生——一种临床使用他莫昔芬常见的副作用。 更有意思的是，在模拟禁食+抗激素疗法基础上联合帕博西尼（CDK4/6抑制剂）几乎能够使小鼠体内肿瘤停止生长，这种令人振奋的效果源自模拟禁食能够阻止肿瘤对氟维司群+帕博西尼联合治疗产生耐药性（图1）。 图1，模拟禁食显著增强抗激素治疗的抗肿瘤生长效果，a中粉色曲线为模拟禁食+氟维司群+帕博西尼联合治疗，肿瘤几乎不再生长。b图表明模拟禁食能够降低乳腺癌对氟维司群+帕博西尼治疗的耐药性。 为了验证验证模拟禁食+抗激素治疗在患者中是否安全可行，研究人员进行了一项包含36名HR+乳腺癌患者的小型临床试验。这些患者在接受抗激素治疗的同时每3-4周进行一次为期5天的模拟禁食。 结果表明：模拟禁食在这些患者身上没有产生严重不良反应，而且部分患者预后得到改善。同时所有参与试验的患者血清中类胰岛素生长因子和瘦素水平在模拟禁食后发生明显下调，与小鼠体内结果一致（图2）。 图2，a）接受氟维司群+帕博西尼+模拟禁食治疗的患者肿瘤变化；b）进行模拟禁食的患者血清中类胰岛素生长因子和瘦素水平下调。 2 模拟禁食协助 乳腺癌新辅助化疗 除了对乳腺癌抗激素疗法有益，另一项近期发表的临床研究结果表明模拟禁食对乳腺癌的新辅助化疗同样有很好的促进作用。 这项临床研究招募了131名HER2阴性、无糖尿病史、BMI大于18的2/3期乳腺癌患者。这些患者在每一轮新辅助化疗三天前到当天分别进行模拟禁食和正常饮食。相较正常饮食的患者，进行模拟禁食的患者有以下优势： ● 在不使用地塞米松的情况下，与正常饮食并使用地塞米松的患者的化疗副作用相似，表明模拟禁食能降低化疗副作用。 ● 更少的淋巴细胞的DNA损伤，表明模拟禁食能够保护免疫细胞受化疗的不良影响。 ● 影像学完全/部分响应率比正常饮食患者高（OR=3.168），Miller&Payne 4/5病理学响应（即90%以上肿瘤细胞消失）也比正常饮食患者高（OR=4.109），表明模拟饮食能过增强化疗效果（图3）。 图3，模拟禁食增强HER2-乳腺癌患者化疗效果 这两项研究表明癌症治疗的过程中，通过调整饮食结构可能有利于治疗效果。而除了这两项研究，最近在《自然》和《癌症细胞》上也都分别发表了关于饮食与癌症治疗的综述文章，总结了大量的临床前研究成果。 这些结果都表明合理的饮食调整能够增强癌症治疗的效果，而这些结果是否在癌症患者身上也有相同效果则需要未来进一步的临床试验验证。 另外也要提醒一下各位患者不要轻易自行尝试模拟禁食，临床试验中的模拟禁食都是在专业人士严格监测患者身体状态下进行，并且还未经过更大规模的临床试验验证。 参考文献： [1]. Caffa,I. et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancerregression. Nature 583, 620-624, doi:10.1038/s41586-020-2502-7 (2020). [2]. deGroot, […]