肾移植

近几年来，免疫治疗在癌症中狂飙突进，拿下一个又一个癌种。国产的免疫治疗药物也遍地开花，让价格不再成为癌症患者使用免疫治疗的障碍。但依然有些患者，被自身特殊的情况拦住，无法享受免疫治疗。   比如说，器官移植的患者，使用免疫治疗就有可能引发严重的排异反应，得不偿失。我们也曾介绍过，4例国内移植患者在PD-1治疗后，2人明确发生急性排异反应，经过复杂的激素和手术治疗才控制排异。（参考：移植患者的双刃剑：PD-1/CTLA-4抑制剂的抉择）   最近，移植患者使用PD-1的禁忌被打破了。澳大利亚的皇家阿德莱德医院Robert P Carroll等人发现，中低排异风险的肾移植患者只要在接受免疫治疗时不减少抗排异治疗的剂量，就可以把排异反应的发生率控制在可接受的水平，同时获得不错的疗效。   接受治疗的17位肾移植实体瘤患者中，4人完全缓解，5人部分缓解，只有1位完全缓解的患者和1位部分缓解的患者出现了排异反应，加强抗排异治疗后部分缓解的患者还保住了移植的肾脏。     自上世纪50年代美国医生Joseph Murray进行首例成功的肾移植手术之后，器官移植已经挽救了无数人的性命，但接受器官移植的人也始终生活在癌症的阴云之下。据统计，接受实体器官移植的人，患癌风险是一般人的2倍以上[2]。癌症也是肾移植患者的首要死亡原因。   这是因为，为了避免排异反应，接受器官移植的人往往要长期服用抗排异药物，抑制自身免疫力，这也给了癌细胞可乘之机。相反，肿瘤的免疫治疗是要激活患者的免疫力，在器官移植的患者中就有可能引起排异反应。据统计，在肝移植和肾移植的癌症患者中，O药的治疗分别可导致1/3和一半左右的患者丢失移植的器官[3]。   不过这么高的器官丢失率也不一定全都是免疫治疗的锅。根据以往对有器官移植史的癌症患者的治疗经验，除了常规的手术放化疗外，减少抗排异药物一直是提高患者生存率的一个常用策略[4]，而接受免疫治疗的患者也大多沿用了这一策略，减少了抗排异药物[5]。   以往研究中，免疫治疗后移植物丢失率很高   如果在有器官移植史的癌症患者中，不减少抗排异药物剂量，直接使用免疫治疗，能否可以在治疗效果和器官丢失间找到平衡呢？Carroll等人对此进行了研究。   研究人员首先根据患者血清中供体HLA分子特异性抗体浓度，对患者的排异风险进行了分类。在排除高排异风险的患者后，共有17位肾移植的实体瘤患者接受了试验治疗，其中13人按照试验计划使用O药，2人因体能状况恶化退出研究，但继续使用O药，还有2人使用了其它免疫治疗药物。所有17名患者都被纳入了最后的分析。   中位随访28个月后，有4位患者完全缓解，5位患者部分缓解，客观缓解率53%，与历史数据相近。但研究中只有2人出现了明显的排异反应，包括一位完全缓解的患者和一位部分缓解的患者，远低于历史数据。   17位患者的无进展生存曲线   在使用抗胸腺细胞球蛋白（同时使用西替利嗪、扑热息痛和氢化可的松防止输液反应）加强抗排异治疗后，部分缓解的患者保住了移植的肾脏，完全缓解的患者重新开始透析。   另外，研究中还有一位部分缓解的膀胱癌患者，在膀胱切除术中发生严重的肾实质出血，不得不切除了移植的肾脏。而未获得缓解的患者中，无一因免疫治疗引起排异反应。   事后分析显示，两位发生排异反应的患者，O药的血液浓度随着每次注射持续增加，而其它患者的血药浓度保持稳定。或许在器官移植的癌症患者的免疫治疗中，持续监测血药浓度还可以可以进一步降低排异反应的发生率。   其中一位发生排异反应的患者，血药浓度不断增加 参考文献： [1]. Carroll R P, Boyer M, Gebski V, et al. Immune checkpoint inhibitors in kidney transplant recipients: a multicentre, […]

文章来源：基因药物汇     我们都知道，不同的癌症患者治疗的难度也不一样。 很多时候，如果患者的基本情况比较好，那么一线就可以从多药联合方案开始尝试，获得比较好的疗效，甚至在这一线就将癌症“击退”；但如果患者的基本情况比较差，或者多发转移、多线耐药等等，那么治疗方案的选择会越来越局限，甚至于到最后没有方案可选，只能采取姑息治疗手段。 但近些年，随着靶向治疗的发展，越来越多的新药已经能够“承接”得了这些多线耐药患者的后续治疗，精准性提升、副作用减少，并且发挥出相当不错的疗效。 被誉为“生物导弹”的抗体-药物偶联物（ADC）就是这样一种“比靶向药物更具靶向性”的靶向治疗新药。越来越多的新药、临床试验以及现实世界应用数据正在证明，这类药物能够为癌症患者带来超越靶向药物的巨大益处。 让我们一起来看一看以下这位曾经接受2次肾移植、长期进行血液透析和免疫抑制治疗、多发转移且多线耐药的患者的治疗经历，看看她究竟是怎样从癌症的魔爪中“抢”到了整整2年的完全缓解的。   肾移植/多线耐药/多发转移/免疫抑制，末线治疗完全缓解2年！[1] 对于人类的一生来说，47年仅仅是一半的时光，远远未达终点。但是这位女士已经经历了超乎我们想象的挫折与磨难，与病痛顽强地抗争了三十多年。 她在十几岁的时候因为双侧肾萎缩，不得不接受了肾移植。新的肾支撑了差不多二十年，在1992年的时候，因为肾脏的部分功能逐渐衰竭，这位女士开始接受血液透析和免疫抑制治疗。2011年9月，移植来的肾终于支撑不住，出现了非常严重的慢性肾小球病，她不得不又移植了另一颗新肾。 仅仅大半年以后的2012年6月，47岁的她确诊了乳腺癌。同步发现的还有大量的淋巴结转移、肝转移和骨转移。 癌症的发生和她长期以来的肾脏疾病会有一些关联吗？我们无从得知。但可以肯定的是，接受了免疫抑制治疗的她的免疫系统，在面对时时刻刻都在产生的癌细胞时是无力阻拦的。这样的患者容易发生癌症，而且非常容易发展成转移性的癌症，甚至是多发转移的癌症，就像这位患者一样。 当然，不幸之中的万幸，她罹患的是HER2阳性乳腺癌。这是乳腺癌当中，相对比较容易治疗的一个类型。 2012年7月，患者开始接受曲妥珠单抗+多西他赛的一线治疗，完成了6个周期后，肝脏病灶达到了完全缓解，骨转移病灶控制稳定；此后患者继续接受曲妥珠单抗治疗至2013年9月。 2013年9月，患者接受CT复查，发现肝脏疾病进展，于是更换为卡培他滨+拉帕替尼的二线治疗方案。但患者对这一方案的耐受性并不太好，出现了严重的胃肠道毒性、3级腹泻，因此将拉帕替尼更换为曲妥珠单抗。2014年1月，再次因严重的胃肠道毒性而将卡培他滨更换为长春瑞滨。至2014年7月，患者复查显示肝脏病灶达到了完全缓解，骨转移病灶控制稳定。 但这种稳定并没能维持太久。很快，在2014年8月，CT检查发现患者的腹膜出现了新的转移病灶。 一线二线治疗均失败，患者只能转至三线治疗。这一次，医生为她选择了一款2013年才获批上市的ADC药物——T-DM1。从2014年9月到2014年12月，仅仅3个月的治疗，骨转移病灶和腹膜转移病灶就完全消失了！ T-DM1是一款基于曲妥珠单抗而研发的抗体-药物偶联物（ADC），靶向性更强，对于多线耐药患者仍然有非常出色的治疗潜力。这位患者在接受治疗期间，ECOG评分（这是一种用来判断患者活动能力以及体力状况的评分标准，分数越低越好）一直保持在0分，她的生活与正常状态几乎无异。 T-DM1的治疗持续了整整2年，最终患者在2016年9月因其它疾病的恶化而死亡。直到2016年9月的最后一次CT复查，她的骨转移和腹膜转移都保持着完全缓解。 纵观这位患者的整个治疗过程，最后一线的T-DM1治疗不仅突破了原本的曲妥珠单抗方案耐药，且患者在这一线治疗中的耐受性远远超过先前的联合用药方案，体力更好，几乎完全恢复了正常的生活。 ECOG评分标准 0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异； 1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动； 2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动； 3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅； 4分：卧床不起，生活不能自理； 5分：死亡。 上表为ECOG评分的标准，患者在T-DM1治疗期间为0分，属于体力比较好的状态，能够自理，生活质量明显会超过反复经历副作用的治疗时期。 值得注意的是，患者的基础状态存在非常严重的肾功能损害，但仍然顺利地接受了治疗。早期研究的分析，T-DM1并不依赖患者的肾功能，在轻度和中度肾功能不全的患者中，疗效与肾功能正常的患者基本无异。尽管尚无针对严重肾功能不全患者的大样本量研究，但这位患者的经历仍可以成为其它患者的参考。 在这位患者的治疗过程中，ADC药物展现出了超越常规靶向治疗药物的疗效与适应症范围。因为这样的特点，ADC又被誉为癌症治疗的“生物导弹”。   什么是ADC？“生物导弹”引领精准治疗新时代！ 从结构上来说，抗体-药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。 图片来源为参考资料[2] 其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境（即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位）之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物（化疗药物或靶向药物），对癌细胞造成有效的杀伤。 这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时降低了副作用。 作为一种比靶向药物更有“靶向性”的全新药物类型，ADC药物的“竞争对手”通常是一些已经上市、疗效的得到充分认可的靶向药物，比如最经典的HER2抑制剂之一曲妥珠单抗。 目前已经获得FDA批准上市的两款HER2靶点的ADC药物Enhertu和T-DM1都已经进行了不同规模的头对头试验，对比这两款药物与曲妥珠单抗之间的疗效差距。结果非常明确，不论是在一线治疗，还是在后线治疗或耐药后的治疗当中，ADC药物都能展现出比靶向药物更好的疗效。 可以说，这类被誉为“生物导弹”的新型抗癌药物，正在引领着一个癌症精准治疗的新时代。 01 T-DM1：显著改善生存质量，3年无侵袭生存率88.3% 在上述病例中，拯救了这位治疗中“困难重重”的患者的T-DM1，是最经典的两款HER2靶点ADC之一。 根据Ⅲ期KATHERINE试验的结果，接受T-DM1辅助治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，3年无侵袭性疾病生存率88.3%，3年无远处转移生存率为89.7%，显著高于接受曲妥珠单抗治疗的患者的77.0%和83.0%。 此外，在Ⅲ期KAMILLA试验中，使用T-DM1治疗经治的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，全部患者的中位无进展生存期为7.7个月，中位总生存期为30.0个月；脑转移患者的整体缓解率为21.4%，中位无进展生存期5.5个月，中位总生存期18.9个月。   02 Enhertu：治疗乳腺癌，整体缓解率约60% Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS-8201）同样是一款基于曲妥珠单抗的ADC，目前已经获批或已经取得了一定的临床研究成果的适应症，包括乳腺癌、肺癌、胃癌等。 根据既往研究结果，在HER2表达水平较高（ICH3+）的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率可以达到约60%（Ⅰ期试验59.5%，Ⅱ期试验60.9%），并持续14~20个月以上（Ⅰ期试验20.7个月，Ⅱ期试验14.8个月）；在HER2表达水平较低（ICH1+或2+）的患者中，整体缓解率仍然可以达到44%。   03 ARX788：HER2阳性乳腺癌临床试验招募中！ […]