颠覆认知！PD-1挑战器官移植「禁区」，移植患者客观缓解率达53%！

近几年来，免疫治疗在癌症中狂飙突进，拿下一个又一个癌种。国产的免疫治疗药物也遍地开花，让价格不再成为癌症患者使用免疫治疗的障碍。但依然有些患者，被自身特殊的情况拦住，无法享受免疫治疗。

 

比如说，器官移植的患者，使用免疫治疗就有可能引发严重的排异反应，得不偿失。我们也曾介绍过，4例国内移植患者在PD-1治疗后，2人明确发生急性排异反应，经过复杂的激素和手术治疗才控制排异。（参考：移植患者的双刃剑：PD-1/CTLA-4抑制剂的抉择）

 

最近，移植患者使用PD-1的禁忌被打破了。澳大利亚的皇家阿德莱德医院Robert P Carroll等人发现，中低排异风险的肾移植患者只要在接受免疫治疗时不减少抗排异治疗的剂量，就可以把排异反应的发生率控制在可接受的水平，同时获得不错的疗效。

 

接受治疗的17位肾移植实体瘤患者中，4人完全缓解，5人部分缓解，只有1位完全缓解的患者和1位部分缓解的患者出现了排异反应，加强抗排异治疗后部分缓解的患者还保住了移植的肾脏。

 

 

自上世纪50年代美国医生Joseph Murray进行首例成功的肾移植手术之后，器官移植已经挽救了无数人的性命，但接受器官移植的人也始终生活在癌症的阴云之下。据统计，接受实体器官移植的人，患癌风险是一般人的2倍以上^[2]。癌症也是肾移植患者的首要死亡原因。

 

这是因为，为了避免排异反应，接受器官移植的人往往要长期服用抗排异药物，抑制自身免疫力，这也给了癌细胞可乘之机。相反，肿瘤的免疫治疗是要激活患者的免疫力，在器官移植的患者中就有可能引起排异反应。据统计，在肝移植和肾移植的癌症患者中，O药的治疗分别可导致1/3和一半左右的患者丢失移植的器官^[3]。

 

不过这么高的器官丢失率也不一定全都是免疫治疗的锅。根据以往对有器官移植史的癌症患者的治疗经验，除了常规的手术放化疗外，减少抗排异药物一直是提高患者生存率的一个常用策略^[4]，而接受免疫治疗的患者也大多沿用了这一策略，减少了抗排异药物^[5]。

 

以往研究中，免疫治疗后移植物丢失率很高

 

如果在有器官移植史的癌症患者中，不减少抗排异药物剂量，直接使用免疫治疗，能否可以在治疗效果和器官丢失间找到平衡呢？Carroll等人对此进行了研究。

 

研究人员首先根据患者血清中供体HLA分子特异性抗体浓度，对患者的排异风险进行了分类。在排除高排异风险的患者后，共有17位肾移植的实体瘤患者接受了试验治疗，其中13人按照试验计划使用O药，2人因体能状况恶化退出研究，但继续使用O药，还有2人使用了其它免疫治疗药物。所有17名患者都被纳入了最后的分析。

 

中位随访28个月后，有4位患者完全缓解，5位患者部分缓解，客观缓解率53%，与历史数据相近。但研究中只有2人出现了明显的排异反应，包括一位完全缓解的患者和一位部分缓解的患者，远低于历史数据。

 

17位患者的无进展生存曲线

 

在使用抗胸腺细胞球蛋白（同时使用西替利嗪、扑热息痛和氢化可的松防止输液反应）加强抗排异治疗后，部分缓解的患者保住了移植的肾脏，完全缓解的患者重新开始透析。

 

另外，研究中还有一位部分缓解的膀胱癌患者，在膀胱切除术中发生严重的肾实质出血，不得不切除了移植的肾脏。而未获得缓解的患者中，无一因免疫治疗引起排异反应。

 

事后分析显示，两位发生排异反应的患者，O药的血液浓度随着每次注射持续增加，而其它患者的血药浓度保持稳定。或许在器官移植的癌症患者的免疫治疗中，持续监测血药浓度还可以可以进一步降低排异反应的发生率。

 

其中一位发生排异反应的患者，血药浓度不断增加

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参考文献：

[1]. Carroll R P, Boyer M, Gebski V, et al. Immune checkpoint inhibitors in kidney transplant recipients: a multicentre, single-arm, phase 1 study[J]. The Lancet Oncology, 2022.

[2]. Engels E A, Pfeiffer R M, Fraumeni J F, et al. Spectrum of cancer risk among US solid organ transplant recipients[J]. Jama, 2011, 306(17): 1891-1901.

[3]. Kumar V, Shinagare A B, Rennke H G, et al. The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: a case series and systematic review of literature[J]. The Oncologist, 2020, 25(6): 505-514.

[4]. Hope C M, Krige A J, Barratt A, et al. Reductions in immunosuppression after haematological or solid organ cancer diagnosis in kidney transplant recipients[J]. Transplant International, 2015, 28(11): 1332-1335.

[5]. Abdel-Wahab N, Safa H, Abudayyeh A, et al. Checkpoint inhibitor therapy for cancer in solid organ transplantation recipients: an institutional experience and a systematic review of the literature[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2019, 7(1): 1-10.