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肾移植/多线耐药/多发转移/免疫抑制,末线治疗完全缓解2年!这类抗癌靶向药凭什么被称为“生物导弹”?

作者:半夏|2021年08月04日| 浏览:999

文章来源:基因药物汇

 

 

我们都知道,不同的癌症患者治疗的难度也不一样。

很多时候,如果患者的基本情况比较好,那么一线就可以从多药联合方案开始尝试,获得比较好的疗效,甚至在这一线就将癌症“击退”;但如果患者的基本情况比较差,或者多发转移、多线耐药等等,那么治疗方案的选择会越来越局限,甚至于到最后没有方案可选,只能采取姑息治疗手段。

但近些年,随着靶向治疗的发展,越来越多的新药已经能够“承接”得了这些多线耐药患者的后续治疗,精准性提升、副作用减少,并且发挥出相当不错的疗效。

被誉为“生物导弹”的抗体-药物偶联物(ADC)就是这样一种“比靶向药物更具靶向性”的靶向治疗新药。越来越多的新药、临床试验以及现实世界应用数据正在证明,这类药物能够为癌症患者带来超越靶向药物的巨大益处。

让我们一起来看一看以下这位曾经接受2次肾移植、长期进行血液透析和免疫抑制治疗、多发转移且多线耐药的患者的治疗经历,看看她究竟是怎样从癌症的魔爪中“抢”到了整整2年的完全缓解的。

 

肾移植/多线耐药/多发转移/免疫抑制,末线治疗完全缓解2年![1]

对于人类的一生来说,47年仅仅是一半的时光,远远未达终点。但是这位女士已经经历了超乎我们想象的挫折与磨难,与病痛顽强地抗争了三十多年。

她在十几岁的时候因为双侧肾萎缩,不得不接受了肾移植。新的肾支撑了差不多二十年,在1992年的时候,因为肾脏的部分功能逐渐衰竭,这位女士开始接受血液透析和免疫抑制治疗。2011年9月,移植来的肾终于支撑不住,出现了非常严重的慢性肾小球病,她不得不又移植了另一颗新肾。

仅仅大半年以后的2012年6月,47岁的她确诊了乳腺癌。同步发现的还有大量的淋巴结转移、肝转移和骨转移

癌症的发生和她长期以来的肾脏疾病会有一些关联吗?我们无从得知。但可以肯定的是,接受了免疫抑制治疗的她的免疫系统,在面对时时刻刻都在产生的癌细胞时是无力阻拦的。这样的患者容易发生癌症,而且非常容易发展成转移性的癌症,甚至是多发转移的癌症,就像这位患者一样。

当然,不幸之中的万幸,她罹患的是HER2阳性乳腺癌。这是乳腺癌当中,相对比较容易治疗的一个类型。

2012年7月,患者开始接受曲妥珠单抗+多西他赛的一线治疗,完成了6个周期后,肝脏病灶达到了完全缓解,骨转移病灶控制稳定;此后患者继续接受曲妥珠单抗治疗至2013年9月。

2013年9月,患者接受CT复查,发现肝脏疾病进展,于是更换为卡培他滨+拉帕替尼的二线治疗方案。但患者对这一方案的耐受性并不太好,出现了严重的胃肠道毒性、3级腹泻,因此将拉帕替尼更换为曲妥珠单抗。2014年1月,再次因严重的胃肠道毒性而将卡培他滨更换为长春瑞滨。至2014年7月,患者复查显示脏病灶达到了完全缓解,骨转移病灶控制稳定

但这种稳定并没能维持太久。很快,在2014年8月,CT检查发现患者的腹膜出现了新的转移病灶。

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一线二线治疗均失败,患者只能转至三线治疗。这一次,医生为她选择了一款2013年才获批上市的ADC药物——T-DM1。从2014年9月到2014年12月,仅仅3个月的治疗,骨转移病灶和腹膜转移病灶就完全消失了

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T-DM1是一款基于曲妥珠单抗而研发的抗体-药物偶联物(ADC),靶向性更强,对于多线耐药患者仍然有非常出色的治疗潜力。这位患者在接受治疗期间,ECOG评分(这是一种用来判断患者活动能力以及体力状况的评分标准,分数越低越好)一直保持在0分,她的生活与正常状态几乎无异。

T-DM1的治疗持续了整整2年,最终患者在2016年9月因其它疾病的恶化而死亡。直到2016年9月的最后一次CT复查,她的骨转移和腹膜转移都保持着完全缓解。

纵观这位患者的整个治疗过程,最后一线的T-DM1治疗不仅突破了原本的曲妥珠单抗方案耐药,且患者在这一线治疗中的耐受性远远超过先前的联合用药方案,体力更好,几乎完全恢复了正常的生活。

ECOG评分标准

0分:活动能力完全正常,与起病前活动能力无任何差异;

1分:能自由走动及从事轻体力活动,包括一般家务或办公室工作,但不能从事较重的体力活动;

2分:能自由走动及生活自理,但已丧失工作能力,日间不少于一半时间可以起床活动;

3分:生活仅能部分自理,日间一半以上时间卧床或坐轮椅;

4分:卧床不起,生活不能自理;

5分:死亡。

上表为ECOG评分的标准,患者在T-DM1治疗期间为0分,属于体力比较好的状态,能够自理,生活质量明显会超过反复经历副作用的治疗时期。

值得注意的是,患者的基础状态存在非常严重的肾功能损害,但仍然顺利地接受了治疗。早期研究的分析,T-DM1并不依赖患者的肾功能,在轻度和中度肾功能不全的患者中,疗效与肾功能正常的患者基本无异。尽管尚无针对严重肾功能不全患者的大样本量研究,但这位患者的经历仍可以成为其它患者的参考。

在这位患者的治疗过程中,ADC药物展现出了超越常规靶向治疗药物的疗效与适应症范围。因为这样的特点,ADC又被誉为癌症治疗的“生物导弹”。

 

什么是ADC?“生物导弹”引领精准治疗新时代!

从结构上来说,抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。

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图片来源为参考资料[2]

其中,抗体负责“精准制导”,抵达特定的环境(即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂,释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物),对癌细胞造成有效的杀伤。

这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性,能够将更高的药物浓度集中于靶部位,一方面提升了对癌细胞的杀伤能力,一方面减少了药物对正常细胞的伤害,在提升疗效的同时降低了副作用

作为一种比靶向药物更有“靶向性”的全新药物类型,ADC药物的“竞争对手”通常是一些已经上市、疗效的得到充分认可的靶向药物,比如最经典的HER2抑制剂之一曲妥珠单抗。

目前已经获得FDA批准上市的两款HER2靶点的ADC药物EnhertuT-DM1都已经进行了不同规模的头对头试验,对比这两款药物与曲妥珠单抗之间的疗效差距。结果非常明确,不论是在一线治疗,还是在后线治疗或耐药后的治疗当中,ADC药物都能展现出比靶向药物更好的疗效

可以说,这类被誉为“生物导弹”的新型抗癌药物,正在引领着一个癌症精准治疗的新时代。

01

T-DM1:显著改善生存质量,3年无侵袭生存率88.3%

在上述病例中,拯救了这位治疗中“困难重重”的患者的T-DM1,是最经典的两款HER2靶点ADC之一。

根据Ⅲ期KATHERINE试验的结果,接受T-DM1辅助治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者,3年无侵袭性疾病生存率88.3%,3年无远处转移生存率为89.7%,显著高于接受曲妥珠单抗治疗的患者的77.0%和83.0%。

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此外,在Ⅲ期KAMILLA试验中,使用T-DM1治疗经治的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者,全部患者的中位无进展生存期为7.7个月,中位总生存期为30.0个月;脑转移患者的整体缓解率为21.4%,中位无进展生存期5.5个月,中位总生存期18.9个月。

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02

Enhertu:治疗乳腺癌,整体缓解率约60%

Trastuzumab Deruxtecan(Enhertu,DS-8201)同样是一款基于曲妥珠单抗的ADC,目前已经获批或已经取得了一定的临床研究成果的适应症,包括乳腺癌、肺癌、胃癌等。

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根据既往研究结果,在HER2表达水平较高(ICH3+)的HER2阳性乳腺癌患者中,Enhertu治疗的整体缓解率可以达到约60%(Ⅰ期试验59.5%,Ⅱ期试验60.9%),并持续14~20个月以上(Ⅰ期试验20.7个月,Ⅱ期试验14.8个月);在HER2表达水平较低(ICH1+或2+)的患者中,整体缓解率仍然可以达到44%。

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03

ARX788:HER2阳性乳腺癌临床试验招募中!

ARX788是一款由华人背景深厚的公司Ambrx Inc.研发的新药,已经在中国患者的临床试验中取得了非常出色初步数据。

根据2020年底的圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上公开的、以中国患者为受试群体的临床试验数据,共计42例病灶可评估的受试转移性三阴性乳腺癌患者接受了ARX788治疗,整体缓解率为31%;且每3周接受1.3 mg/kg剂量治疗的患者缓解率更高,达到了42%。

早期公布的19例患者小型试验数据则显示,患者ARX788治疗的整体缓解率为74%,疾病控制率达到了100%。

 

04

维迪西妥单抗:首个国研ADC,获批胃癌适应症

而迄今为止首个上市的我国自主研发ADC,是HER2靶点的维迪西妥单抗(RC48-C014)。这款药物首先获批的适应症为至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌。

根据2020年ASCO会议上公开的Ⅱ期试验的结果,使用维迪西妥单抗治疗,24.6%的患者达到了临床缓解,患者的中位无进展生存期为4.1个月,中位总生存期为7.5个月。

2021年ASCO会议上的更新结果中囊括了127例患者,包括了46.5%的曾经接受过3种或以上方案(包括曲妥珠单抗)治疗的患者。结果显示,所有患者的整体缓解率为18.1%;曾经接受过2种方案治疗的患者整体缓解率为19.4%,3种或以上方案的患者为16.9%。整体来说,111例曾经接受过不少于2个周期治疗的患者整体缓解率为20.7%。

这是我国获准上市的首款国产ADC药物,不仅代表着多线耐药的HER2阳性胃癌患者拥有了全新的后线、末线治疗选择,也标志着我国的癌症精准治疗进入了一个全新的时代。

 

 

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