诺贝尔奖

2019年，William Kaelin、Sir Peter Ratcliffe和Gregg Semenza三位科学家共享了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们发现细胞是如何感知和适应氧气供应的[1]。 2021年，根据他们研究成果开发的一类新的抗癌药——缺氧诱导因子抑制剂belzutifan诞生，FDA批准其用于VHL综合征相关的肾细胞癌、中枢神经系统成血管细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤[2]。 近日，更进一步的研究证实，belzutifan可与多靶点抗癌药卡博替尼联用，治疗免疫治疗耐药的肾透明细胞癌[3]。在52名接受过免疫治疗的肾透明细胞癌患者中，belzutifan+卡博替尼的组合让1名患者完全缓解，15名患者部分缓解，客观缓解率达30.8%。 癌症是基因突变导致的一种疾病，许多癌症都有其特征性的基因突变，比如90%以上的胰腺癌都具有KRAS突变。而肾癌中最具特征的基因突变类型就是VHL基因的丢失，大约90%的肾透明细胞癌都缺失这一基因[4]。 VHL基因突变，也被称作VHL综合征，是一种常染色体显性遗传病发病率大约1/35000。除了肾透明细胞癌外，VHL综合征还跟中枢神经系统的成血管细胞瘤、内耳的嗜铬细胞瘤和内淋巴囊瘤、附睾和阔韧带的囊腺瘤，以及胰岛细胞瘤有关[5]。 与VHL突变有关的肿瘤 氧气是我们生存所必需的一种气体，几乎全身每一个细胞都需要它。而我们体内也有一种调节氧气分配的方式：HIF-2α等乏氧诱导因子在正常情况下会被蛋白酶体降解，但在缺氧时稳定[6]。它们一边激活糖酵解等无氧供能途径，增强细胞对缺氧环境的耐受，一边上调血管生成因子VEGF的表达，促进血管生成，增加氧气供应。 VHL这个基因介导了有氧气时蛋白酶体对HIF-2α的降解[7]。而肿瘤中，由于肿瘤的快速生长，经常处于一个血供相对不足的缺氧状态。VHL基因突变失活后，肿瘤中HIF-2α始终高水平存在，假装自己十分缺氧，疯狂生成血管给肿瘤提供营养，还增强肿瘤对缺氧的耐受能力。 和VHL突变关系最为密切的肾透明细胞癌，也是所有上皮肿瘤中VEGFA表达最高的[8]。 Belzutifan是一种HIF-2α抑制剂，它可以与HIF-2α结合，阻止其诱导下游靶基因的表达，拆穿癌细胞的把戏，让肿瘤中高水平的HIF-2α不起作用。 血液中数量众多的红细胞就是用来运输氧气的 本次II期临床研究共纳入了52名局部晚期或转移性肾透明细胞癌患者，中位年龄63岁，男性占73%，所有患者都接受过两线先前治疗，其中包括一次免疫治疗。入组患者每日口服belzutifan（120mg）和卡博替尼（60mg）。 研究中，共有16名患者的病情得到不同程度的缓解，包括1例完全缓解和15例部分缓解。另外，还有32名患者病情稳定。在接受过免疫治疗的肾透明细胞癌患者中，belzutifan+卡博替尼的组合获得了30.8%的客观缓解率和92.3%的临床获益率。 中位随访24.6个月后，有9名患者仍持续缓解，其中也包括最初获得完全缓解的那名患者。全部52名患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别达到13.8个月和24.1个月。 9名患者仍持续缓解，并继续接受治疗 安全性上，51位患者发生过治疗相关不良事件，33位患者发生过3~4级的治疗相关不良事件。常见的3~4级治疗相关不良事件包括贫血、疲劳和高血压。有13名患者因belzutifan造成的贫血接受了输血治疗。共有14位患者因不良反应减少belzutifan剂量，30名患者曾暂停使用belzutifan。 从2019年的诺奖到如今肾癌新疗法，HIF-2α抑制剂belzutifan打开了一个全新的治疗领域。在将来，belzutifan或许还将进一步用到肾癌的二线乃至一线治疗之中，为我们带来更好的疗效。 参考文献： [1]. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/ [2]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-belzutifan-cancers-associated-von-hippel-lindau-disease [3]. Choueiri T K, McDermott D F, Merchan J, et al. Belzutifan plus cabozantinib for patients with advanced clear cell renal cell carcinoma previously treated with immunotherapy: an open-label, […]

在电视剧《西游记续》中有这样一个画面，一个女妖在与孙悟空交手后元气耗尽，备显老态，喝了碗年轻人的血后又立马重焕青春。   西游记只是神话传说，但年轻人的血液中，确实有一些神秘的“年轻”因子，亚精胺正是其中之一。 最近，日本科学家本庶佑研究发现，亚精胺简直可以说是免疫系统的“十全大补丸”。它不但能给衰老的免疫系统恢复元气，让年老体弱、免疫治疗无效的癌症小鼠对免疫治疗重新敏感，还可以不断为T细胞提供充足能量，防止PD-1阻断下T细胞不断干活被活活累死[1]。 这个本庶佑不是别人，正是他发现了PD-1分子，并因此获得了2018年的诺奖。这次，本庶佑算是给自己开创的肿瘤免疫治疗找到了一个最佳搭档，而且这个搭档还很便宜，作为膳食补充剂，一天只要8块钱。 亚精胺膳食补充剂 2005年，斯坦福大学的几位科学家做了个“可怕”的试验——把一只年轻老鼠的血管和另一只年老老鼠的血管接了起来，一老一小两只老鼠共享血液循环。一个月后，神奇的事情发生了，年老的老鼠返老还童，活动变敏捷了，肌肉、肝脏等组织受损后的修复速度也堪比年轻小鼠[2]。 这个试验极大的激发了人们对血液中神秘的“年轻因子”的热情，甚至在2017年就有一家美国公司迫不及待地出手年轻人的血浆用于输液，售价高达每升8000美元。这一行为很快就被FDA以缺乏临床证据为由叫停，但关于血液中“年轻因子”的研究一直没有停止。 亚精胺就是被人们找到的一种血液“年轻因子”。研究显示，老年小鼠血液中的亚精胺浓度显著降低，而补充亚精胺不但可以延长小鼠寿命，还能降低心血管疾病、神经退行性疾病等一系列年龄相关疾病的发病率[3]。 癌症也是一种跟年龄相关的疾病，总体来说年纪越大，患癌风险就越高。这里面一方面是细胞中的基因突变不断积累，越来越容易癌变，另一方面还跟衰老后免疫力下降，对体内癌变细胞的监控减弱有关。甚至于在一些年老体弱患者中，由于自身的免疫力太差，哪怕用上了“抗癌神药”PD-1抑制剂也难以激活抗癌免疫，消灭肿瘤。 而本庶佑等人发现，在抗癌后备军——幼稚的CD8+T细胞中，老年小鼠的亚精胺浓度也远低于年轻小鼠，几乎只有年轻小鼠的一半。似乎亚精胺的减少也是免疫系统衰老的关键因素之一。 为了测试亚精胺在免疫系统衰老中的作用，研究人员尝试用亚精胺治疗了老年的癌症小鼠，结果十分有趣，单独使用亚精胺对癌症并没有治疗效果，但在与PD-L1抑制剂联用时，亚精胺却能让那些年老体弱、免疫治疗无效的小鼠对免疫治疗重新敏感。 单独使用亚精胺无治疗效果，但亚精胺可让老年小鼠对免疫治疗重新敏感 而且本来PD-1阻断疗法虽能激活T细胞的抗癌功能，但也会让T细胞十分“劳累”，更容易进入衰竭状态，T细胞的寿命也会明显缩短。但有了亚精胺，T细胞却可以在PD-1阻断下持久的保持抗癌活性和增殖能力，堪称T细胞的“十全大补丸”。 进一步研究显示，亚精胺可以直接结合线粒体三功能蛋白，增强其脂肪氧化酶的活性，让T细胞线粒体的脂肪氧化活性快速提高，促进T细胞的代谢重编程，产生类似于禁食的效果。而线粒体脂肪氧化活性的提高，也让T细胞有了充足的备用呼吸能力，可以提供充足的能量，避免T细胞在PD-1阻断时不断干活而被活活累死。 同时，线粒体脂肪氧化活性的提高也是形成记忆细胞所必需的，亚精胺和PD-L1抑制剂联用时小鼠肿瘤的引流淋巴结中，记忆细胞数量明显提高，将亚精胺和PD-1阻断疗法联用或许还能提高持久的抗癌能力。 不过目前这一研究还只局限于小鼠，亚精胺在人类患者上是否能起到同样的效果，还要看临床研究的结果。希望能有科学家尽快进行亚精胺联合免疫治疗的临床试验，让癌症患者们多一种便宜好用的抗癌药物。 参考文献： [1]. Al-Habsi M, Chamoto K, Matsumoto K, et al. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice[J]. Science, 2022, 378(6618): eabj3510. [2]. Conboy I M, Conboy M J, Wagers A J, et al. Rejuvenation […]

2020 年 10 月 5 日，2020 年诺贝尔生理学或医学奖授予 Harvey J. Alter, Michael Houghton 和 Charles M. Rice，以表彰他们「对于丙型肝炎病毒的发现」（图片来源：www.nobelprize.org）   2020 年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间 10 月 5 日下午 5 点 30 分公布，今年的获奖者是 Harvey J. Alter、Michael Houghton 以及 Charles M. Rice 三位科学家。   他们在与血源性肝炎的斗争中做出了决定性的贡献，最终发现了一种全新的病毒——丙型肝炎病毒。有不少人说，我国是“乙肝大国”。但大家不知道的是，其实病毒性肝炎有五种：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎。   而引起丙型肝炎的丙型肝炎病毒（HCV）被正式发现并命名，就离不开刚刚斩获诺贝尔生理学和医学奖的三位病毒学家的努力。   这份诺奖可以说是实至名归。在人类传染病学史上，肝炎是传播范围最为广泛，造成影响最深远的一种慢性感染疾病，肝炎-肝硬化-肝癌三部曲的现象在全世界，特别是中国尤为突出。   关于三位病毒学家与丙肝病毒的故事大家在今天的新闻中应该已经或多或少了解了，我们今天想聊的同样与肝炎有关，这是一个关于善意的故事，它同样是我心中诺贝尔奖的“无冕之王”。            瓦杰洛斯的礼物       这是个关于肝炎防治的故事。 详细说来，这是关于乙肝疫苗的故事。首先，我们从乙肝这个疾病本身说起。 严格的说，乙肝应该被称呼为乙型病毒性肝炎，它是由于患者感染乙肝病毒而导致的传染性疾病。到目前为止，乙肝都是世界上最严峻的传染疾病之一，截止2016年，我国共有近一亿人感染了乙肝病毒。 […]

每9名男性中，就有1人会在一生中罹患前列腺癌

招招制敌

抗癌自噬抑制剂的“复兴”

希望更多人了解并铭记陈教授在PD-1治疗领域的突出贡献