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无冕之王陈列平:他为癌症治疗带来的,远比一座诺贝尔奖杯更重要

作者:小D|2018年10月08日| 浏览:3.66万

2018年 10月1号,瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布,将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国和日本的两位免疫学家James Allison教授与本庶佑教授(下图),以表彰他们在癌症免疫治疗领域(CTLA-4和PD-1靶点)做出的卓越贡献。

 

 

毫无疑问,以PD-1抗体为代表的癌症免疫治疗,是最近十年肿瘤治疗领域最大的突破,让全世界人民看到了“治愈”癌症的希望。

 

癌症免疫治疗:持续一个世纪的探索

 

100多年前,免疫治疗先驱者-威廉·科利发现:极少数癌症患者,在被细菌或病毒意外感染的时候,肿瘤会缩小甚至消失。为此,他制作了最早的癌症疫苗—— “科利毒素”,期望通过“主动感染”的方式治疗癌症。在临床实践中,他确实治好了部分患者,据他女儿整理发现,可能有数百名癌症患者受益于“科利毒素”。

不过,由于当时科学界对免疫系统的有限认知及其它原因,这些探索没有引起足够的重视。但是,依然有部分“追随者”相信他的研究方向,坚持不懈地探索“免疫系统和癌症”的奥秘。

终于,在经过近一个世纪摸爬滚打之后,科学家们终于找到了免疫系统控制癌症发生的奥秘——CTLA-4和PD-1分子,并开发出了对应的CTLA-4和PD-1抗体药物。目前,CTLA-4和PD-1抗体药物已经被全球几十万人使用,拯救了无数晚期无药可用的癌症患者。

这其中,PD-1抗体是癌症免疫治疗最杰出的代表,它带来了横跨多个癌种的历史性突破:部分患者实现了长期生存,甚至实现了临床治愈,意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者,可以活过5-10年。

PD-1抗体有多牛,我们直接用数据来说话:

2017年2月,在ASCO-SITC会议上,研究人员经过分析后发现[1]:

针对PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者,使用PD-1抗体Keytruda治疗后,预计五年生存率将达到21%-25%,而接受传统治疗只有3%-4%。

 

 

2018年6月,在全球最权威的美国临床肿瘤学年会(ASCO)上,研究人员公布了一组重磅研究成果[2]:

经过长达5年的随访,晚期恶性黑色素瘤患者经过PD-1抗体Keytruda治疗后,五年生存期率实现了数倍的提升,达到了34%,而传统治疗只有12%-16%。

 

 

这些临床数据,堪称肿瘤治疗史上最大的进步,让部分癌症患者实现了五年的长期生存。

目前,PD-1抗体药物Keytruda和Opdivo已经在中国上市,咚咚肿瘤科也及时进行了信息分享,感兴趣的患者可以参考下面的链接获取详细信息:

 

PD-1抗体K药来了:售价和赠药政策同时公布,全球最低!

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癌症免疫疗法获诺奖,陈列平教授功不可没

 

在癌症免疫治疗的基础和临床研究中,诺奖获得者James Allison与本庶佑教授做出了卓越贡献,但另一位做出了突出贡献的陈列平教授被遗漏,实属遗憾。为此,多位华人科学家为陈教授声援,质疑诺奖委员会的公平性,其中就包括美国科学院院士王教授:

 

 

我们不可能改变诺奖的结果,但是,希望更多人了解并铭记陈教授在PD-1治疗领域的突出贡献:

“抗癌神药”的背后,有一位科学家为此付出了几十年的努力,从基础研究推进到临床研究,将科学发现真正造福于人类健康,这才是真正的科学家,其贡献远比诺奖这个称谓更重要!

下面是PD-1/PD-L1抗体药物研发的关键节点,大家可以自行判断陈教授工作的重要性,感谢王俊博士提供的相关资料。

 

1.  1990年代初,陈列平提出肿瘤微环境存在特异性的免疫逃逸关键分子的假说。

2.  1990~1991年,BMS 科学家Peter Linsley发现B7配体、CD28和CTLA-4受体的相互作用。(PNAS, 1990; JEM,1991)

3.  1992年,陈列平第一次将B7共刺激分子引入到肿瘤领域,验证了共刺激分子在肿瘤免疫领域的巨大潜力。(Cell,1992)

4.  1992年,日本科学家Tasuku Honjo(本庶佑)克隆了PD-1分子,并一直认为这是一个参与B细胞调节,跟凋亡相关的分子。本庶佑教授的研究兴趣一 直在于自身免疫领域,所以他在PD-1分子的工作,多年来一直局限在B细胞以及自身免疫方面。(EMBO J, 1992)

5.  1997年,陈列平发现4-1BB抗体活化T细胞从而介导超强的抗肿瘤功能,使这一途径成为肿瘤免疫研究的热点。(Nature Medicine, 1997)

6.  1999年,陈列平首次克隆并鉴定了人类B7-H1的T细胞调节功能(Nature Medicine, 1999) ,在后面的几年内,又陆续鉴定了B7-H2,B7-H3,B7-H4等免疫调节分子。

7.  1999年,Honjo教授发现PD-1敲除小鼠具有多器官的轻微自身免疫症状,这一工作清楚阐述了PD-1基因的免疫抑制功能,并揭示有可能参与自身免疫性疾病的发生发展。(Immunity, 1999)

8.  2000年,Gordon Freeman在陈列平发现B7-H1之后,证明了B7-H1/PD-1的相互作用,并将这一分子改名为PD-L1。(JEM, 2000)

9.  2002年,陈列平首次证明了B7-H1(PD-L1)途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制。B7-H1在多种人类肿瘤组织而非正常组织中高表达,并且其表达主要由干扰素来调节。重要的是,用抗体在体外或体内阻断该途径均可以恢复T细胞的免疫功能来攻击肿瘤。(Nature Medicine,2002)

10.  2004年,陈列平发现B7-H1(PD-L1) 敲除小鼠并没有明显的自身免疫表型,只是在肝脏有一定的免疫活化,这一工作进一步验证了B7-H1作为免疫负调分子的作用,并且验证了这一途径作为药物靶点的安全性。(Immunity,2004)

11.  2005年,陈列平发现抗体阻断B7-H1(PD-L1)或者PD-1途径均可以提高抗肿瘤免疫反应。(Cancer Research, 2005)

12.  2005年,Rafi Ahmed 通过LCMV慢性病毒感染模型验证了PD-L1/PD-1途径介导T细胞功能衰竭(exhaustion)的机制。不过这一慢性病毒感染模型和肿瘤有一定区别,所以这一发现在肿瘤领域的涵义此后争议不断。(Natue,2005)

13.  2006年,陈列平、Suzanne Topalian等开始在约翰霍普金斯大学医院倡导开展anti-PD-1抗体的首次临床试验。

14.  2012年,约翰霍普金斯大学医院,耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展anti-PD-1抗体首次临床试验结果发表。(NEJM,2012)

15.  陈列平研究组很早就开发出PD-L1的肿瘤染色方法,于2012年首次发表PD-L1肿瘤阳性率可以反映anti-PD1/PD-L1抗体临床效果的结果;并完善了PD-L1/PD-1途径的肿瘤免疫调节机制:介导肿瘤局部的获得性免疫逃逸 (adaptive resistance mechanism of immune escape in the tumor site)。(Science translational medicine, 2012)

16.  2013年,肿瘤免疫治疗被Science评为当年的科学突破之首。

17.  2014年,anti-PD-1抗体(Opdivo&Keytruda)得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。

 

幸运的是,早在2016年,咚咚有幸专访陈列平教授,具体采访内容如下,强烈建议咚友再仔细看几遍,2年前陈教授对PD-1治疗的发展的预测全部应验:

 

我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

  

拓展阅读:更多关于PD-1抑制剂的科普资料

 

PD-1对哪些肿瘤患者效果特别好,怎么预测,怎么用,副作用有哪些,请看关于PD-1使用的十大问题

在过去的2017年,PD-1抑制剂有哪些前沿进展,参考PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”!

如果不是低保,想免费使用PD-1抑制剂或者其他新药,参考临床招募 丨 神药天价?25个更高效的临床新药免费用,这几类癌症不容错过!

 

参考文献:

1.http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9011

2. http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.7_suppl.77

 

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