辅助化疗

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，严重危害女性健康。对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗可以降低肿瘤细胞对雌激素的利用及患者的复发风险。绝经前女性的体内雌激素主要来自卵巢，卵巢功能抑制（OFS）辅助治疗能够抑制雌激素的生成，降低循环中雌激素水平，因而成为内分泌治疗的重要手段[1]。并且随着研究数据的不断披露，具备哪些临床病理特征的患者能从OFS治疗中获益逐渐达成共识，而这些病理特征也是既往接受辅助化疗患者的重要指征。 国内外指南中OFS获益人群的临床病理特征 对于绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，辅助内分泌治疗中加入OFS可以显著改善患者预后，国内外权威指南/共识对其应用价值均予以了肯定，并且针对OFS获益人群的临床病理特征作了具体阐述。 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）[2]：1. 转移淋巴结阴性且ER/PR阳性，同时具备以下条件：pT≤2 cm；组织学I级；LVI阴性；HER2阴性；年龄≥35岁；Ki67≤20%或实验室中位值的低危患者，或者HER2阴性且不满足上述条件，但多基因检测低危的患者，若存在SERM禁忌证，推荐OFS单药或者OFS+AI治疗。2. 不符合低/高危定义的其他情况，推荐联合OFS的内分泌治疗。3. 1-3枚阳性转移淋巴结且ER/PR阳性，具备以下条件之一：组织学Ⅲ级；pT>5 cm；HER2阳性；多基因检测高危的患者，或者不考虑转移淋巴结，而ER/PR阴性的高危患者，或者≥4枚阳性转移淋巴结的高危患者，推荐联合OFS的内分泌治疗。 2021年St. Gallen共识[3]中，考虑推荐OFS的因素包括：高复发风险（年龄<40岁、淋巴结阳性、高Ki67、Luminal B型、中危或高危基因组标记）接受化疗后仍处于绝经前状态，临床分期Ⅱ期乳腺癌且年龄≤40岁，临床分期Ⅱ期乳腺癌。 2016年的美国临床肿瘤协会（ASCO）关于OFS的指南[4]：较高危患者应当接受含OFS的内分泌治疗，低危患者则不需要使用含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅱ或Ⅲ期应接受辅助化疗的患者，推荐接受含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅰ或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者，考虑含OFS的内分泌治疗。 既往接受辅助化疗且化疗后未绝经的患者从OFS治疗中获益更多 OFS在绝经前激素受体阳性乳腺癌中治疗地位的奠定与系列临床研究成果密不可分。2014年的SOFT研究[5]，5年随访结果显示，OFS联合他莫昔芬对比他莫昔芬单药在总体人群中没有显著获益。但在接受化疗的亚组中，他莫昔芬单药组、OFS联合他莫昔芬组与OFS联合AI组的5年无乳腺癌生存率分别为78.0%、82.5%和85.7%，绝对获益分别为4.5%和7.7%，乳腺癌发生风险分别降低了22%和35%；在年龄<35岁的年轻患者中，他莫昔芬单药组、OFS联合他莫昔芬组与OFS联合芳香化酶抑制剂组的5年无乳腺癌生存率分别为67.7%、78.9%和83.4%，5年无乳腺癌生存绝对获益分别为11.2%和15.7%；在未化疗的亚组中，3个治疗组的无乳腺癌生存率都在95%以上。 2018年新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine，NEJM）发表的SOFT 8年随访结果则进一步显示了整体人群获益[6]，OFS[1]联合他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高DFS（83.2% vs 78.9%）及OS（93.3% vs 91.5%）。OFS联合AI相较于他莫昔芬单药在整体人群中显著提高DFS（85.9% vs 78.9%）。未化疗亚组和化疗亚组患者的DFS获益趋势未见异质性。化疗亚组OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的DFS分别为76.7% 和 71.4%，绝对获益为5.3%；未化疗亚组，8年的DFS分别为90.6%和87.4%，绝对获益为3. 2%。在小于35岁的人群中，OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的DFS分别为73%和64.3%，绝对获益为8.7%。且在亚组分析中显示，HER2状态并不影响OFS的疗效。 2019年韩国乳腺癌研究小组公布的ASTRRA研究中[7]，纳入了雌激素受体阳性、年龄小于45岁、既往接受过（新）辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，评估他莫昔芬（5年）+OFS[2]（2年）对比他莫昔芬（5年）的疗效。该项研究在最后一次化疗后3个月内进行卵巢功能基线评估，并每6个月进行一次卵巢功能评估，持续2年，当评估为绝经前患者时进行随机。对化疗诱导闭经的患者先给予口服他莫昔芬。结果显示，OFS联合他莫昔芬相比他莫昔芬单药用于化疗后未绝经或月经复潮的乳腺癌辅助内分泌治疗，能显著降低疾病复发风险高达31.4%（两组的5年DFS 率分别为91.1%和87.5%），并显著降低死亡风险高达69%（两组的5年OS率分别为99.4%和97.8%）。此外ASTRRA研究结果还发现，约90%的患者在化疗结束2年内卵巢功能得到恢复。该研究充分提示对于接受化疗序贯雌激素受体调节剂（SERM）单药辅助治疗的早期乳腺癌患者，如果2年内判定为“非绝经后患者”，建议在SERM的基础上联合OFS治疗。 既往辅助化疗治疗指征与OFS获益人群的临床病理特征具有一致性 在临床病理特征方面，国内外指南需要综合考量年龄、淋巴结、肿瘤大小、ki67、瘤种脉管侵犯、ER、PR、HER2、组织学分级等因素，如下一项或多项中高危因素的患者，如年龄≤35岁，pT＞2 cm，淋巴结阳性，组织学分级≥2级，均需要考虑使用OFS，对于部分高危而处在围绝经期的患者，应该根据患者化疗后具体的月经状态选择。 而对于激素受体阳性患者，若符合以下治疗指征：1. 淋巴结≥4个阳性，或淋巴结1-3个阳性并伴有其他复发风险的高复发风险患者。2. 符合以下危险因素之一：淋巴结1-3个阳性；ki67高表达（≥ 30）；pT＞2 cm；年龄<35 岁的较低复发风险患者，均推荐辅助化疗[8]。 由此可以看出，既往接受辅助化疗方案的绝经前激素受体阳性患者的治疗指征与国内外指南/共识推荐的考虑使用OFS治疗的患者的临床病理特征存在一致性。这可能在一定程度上解释了上述研究中辅助化疗后的未绝经患者接受OFS联合他莫昔芬或AI治疗相比他莫昔芬单药能获得更好的生存获益。 总结 OFS是有效降低绝经前激素受体阳性乳腺癌患者复发风险的重要手段，已经应用于乳腺癌治疗数十年，在针对绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗领域占据着重要治疗地位，受到了国内外指南/共识的一致推荐。并且结合循证医学研究以及临床实践数据分析等，可以筛选出能从OFS辅助治疗中获益的患者，从而为临床决策提供参考依据。 专家简介   唐军 教授 博士，主任医师，博士生导师 中山大学肿瘤防治中心乳腺科行政副主任 中国医促会乳腺癌分会青年委员会副主委 中国医促会乳腺癌分会常委 中国整形美容协会肿瘤整复分会常委 中国南方临床协作组SWOG常委 […]

今天简单介绍下胃癌患者术后的辅助化疗能有多少获益，文笔有限，能写一些尽量写一些，希望可以帮助胃癌病人及家属解答一些心中的疑惑。 通常情况，胃癌的患者家属对术后是否接受辅助化疗更纠结，比结直肠癌患者家属纠结的多，为什么呢？因为胃癌手术对消化道的完整性破坏以及创伤更大，术后恢复慢、经常合并各种症状，比如：消瘦、食欲差、进食后腹胀、倾倒综合征、乏力和贫血等等，就导致患者的体力状态比较差，人看着虚弱，我曾见过胃癌术后患者体重从180斤降到120斤，整整60斤。所以，胃癌术后的恢复比肠癌整体差多了，需要很精心的照料。 如果胃癌患者术后恢复的不错，大多数胃癌还是需要进行术后化疗减少转移复发，我以前已经在《胃癌的标准治疗模式介绍以及推荐的术后辅助化疗方案》一文中写了胃癌术后到底应该怎么治疗，本文就以最常用的S-1（替吉奥）和XELOX（奥沙利铂联合卡培他滨）方案举例，来说明化疗对比不化疗会给胃癌术后患者带来多少获益。此外，关于“不要轻易放弃化疗和治疗”，我会再写一篇文章专门进行讲述。   一 胃癌术后S-1辅助化疗对比不化疗   结果来源于III期临床试验(ACTS-GC)：纳入超过1000例以上的胃癌术后II期和III期的患者，手术后随即按照1:1的比例分入S-1组和不化疗组。 从整体上看：胃癌II期及III期患者术后可以获益，5年生存率71.7%对比61.1%，5年无复发生存率65.4%对比53.1%，提高了大约10个百分点的绝对值（见下图）。                                                 对于II期胃癌：5年生存率84.2%对比71.3%，5年无复发生存率79.2对比64.4%。属于S-1获益最明显的人群，见下图。 对于IIIA期胃癌：5年生存率67.1%对比57.3%，5年无复发生存率61.4%对比50.0%。也显著获益，见下图。 对于IIIB期胃癌，很遗憾，获益很低：5年生存率50.2%对比44.1%，5年无复发生存率37.6%对比34.4%。见下图 二 胃癌术后XELOX辅助化疗对比不化疗 结果也是来源于大型III期临床试验(Classic)，简单地说，5年总生存率78%对比69%，增加了9%，5年无病生存率68%对比53%， 增加了15%，并且在各个分期II期、III期均能够获益。 还有，依据RESOLVE研究结果，SOX方案整体略优于XELOX，但SOX方案并没有和不化疗对比过，所以具体获益不详，但可以理解为在XELOX的获益基础上增加数个百分点。   最后，再强调下，如果胃癌患者术后恢复的极差，体力状况通过ECOG评分是2分甚至更高（以前也写过），谨慎选择双药化疗，必要时考虑单药替吉奥。还有重要的一点，胃癌术后建议查MMR蛋白，如果dMMR，不建议进行常规化疗，因为无法获益。而PMMR的II期和III期胃癌患者建议进行辅助化疗。  

‍来自NCCN指南的最新消息，NCCN结肠癌化疗指南自2004年以来的最大修改：根据国际辅助化疗持续时间评估协作（IDEA）的最新研究成果，低风险III期结肠癌术后含奥沙利铂方案的辅助化疗时间从6个月缩短至3个月，且疗效不变，副作用大幅度降低。此结果即将发表在国际最权威的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上。 IDEA随机入组了12834名患者，根据医生/患者选择去接受3个月或6个月的化疗。 化疗方案为含有奥沙利铂的FOLFOX方案或CAPEOX方案。这两种目前都是III期结肠癌术后的标准化疗方案。 FOLFOX方案：奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶 CAPEOX方案即XELOX方案：奥沙利铂+卡培他滨（希罗达） 根据三年无病生存期这一疗效分析，虽然并没有完全达到统计学上的非劣效要求，但是与会的临床专家们一致认为3个月的化疗方案不比6个月的差。 对于使用奥沙利铂的患者而言，外周神经毒性是患者最为苦恼的副作用，很多患者甚至无法坚持下来6个月的全疗程使用。 这次结果显示，3个月方案比6个月方案显著减少了神经毒性的发生率： FOLFOX：17%（3个月） vs. 48%（6个月）； CAPEOX：15%（3个月） vs. 45%（6个月）。 而3级以上外周神经毒性3个月方案同样明显低于6个月方案： FOLFOX：3%（3个月） vs. 16%（6个月）； CAPEOX：3%（3个月） vs. 9%（6个月）。 NCCN修改后的指南[1,2]： 低风险III期的定义是：病理分型T1-3N1。对于这些患者，推荐CAPEOX化疗3个月，或FOLFOX化疗3到6个月。 高风险III期的定义是：病理分型T4N1-2，和T1-4N2。对于这些患者，推荐使用CAPEOX化疗3到6个月，或FOLFOX化疗6个月。 我们从统计数据[3]以及上图可以看出，卡培他滨加奥沙利铂的CAPEOX 3个月方案比FOLFOX 3个月方案效果更好（三年无病生存率 75.9% vs. 73.6%）。 所以，胃肠肿瘤治疗的国际权威专家，来自乔治城大学医院的John Marshall教授呼吁：医生们，如果你手里有III期肠癌化疗的病人，从现在起就改变治疗方案，卡培他滨加奥沙利铂3个月适用于大多数III期病人，只有少数高风险III期病人（T4N2）考虑用FOLFOX 6个月方案[4]。   参考文献： [1] National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 23rd Annual Conference. Presented March 22, 2018. [2] https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf [3] American Society of Clinical […]

  对于手术后进行巩固治疗的病友，化疗到底要不要做，到底做几个疗程，是一个非常现实的问题。 ‍ 由于肿瘤已经切干净，身体内并无可见的肿瘤，连拍片子都看不到肿瘤了，化疗打上去到底有没有疗效是一个未知数，但是开销和或多或少会有的副作用是一定的。 因此，一直以来，围绕‍术后辅助性质的化疗到底打多久，是一个颇富争议的热门话题。 同理，对于晚期患者，也有类似的问题。假如某方案相对比较有效，肿瘤是稳定甚至是有所缩小的，那么化疗药一直打下去么，打几个疗程最合适？打的多了，副作用太大，扛不住；打的少了，又担心很快反弹…… 世界上没有完美的事，到底怎么做最好，最终还是要靠严谨的试验和大宗的数据说话。今年的欧洲肿瘤学年会上，有两项这方面的研究，非常惹眼。   III期肠癌：术后化疗，3个月还是6个月 III期的肠癌患者，除非是身体条件不允许等特殊原因，否则术后都要接受辅助化疗，这是没商量的事；值得研究的是，到底化疗打3个月，还是打半年。这差别很大，很值得研究。 一项由6个大型国际多中心三期临床试验数据汇总而来的，史上最大规模的研究为我们带来了答案。 从2009年5月到2014年5月，来自国际多中心的129家医院的2022名患者对随机分到了3个月组和6个月组。其中2010名患者至少接受过1次化疗（其他病友入组了但是拒绝了化疗或者因为其他各种各样的原因没能用上化疗），这部分是分析的总人群；其中有1757名患者完成了既定的化疗方案（3个月组的患者完成了3个月，6个月组的患者完成了至少5个月，这才能算完成了既定的方案），这部分是分析的核心人群。 平均随访了4.3年，3个月组和6个月组的无疾病进展生存率分别为72%和76%（在总人群中分析），或分别为72%和78%（在核心人群中分析）。如果按照TNM分期，把III期的肠癌进一步分成两类： 一类是相对比较轻的，T1-3N1的病人； 一类是比较重的病人，T4或者N2的病人。 在病情相对较轻的前者中，3个月化疗 VS 6个月化疗的生存率差别很小（81% vs 83%，多打了3个月化疗，生存率只提高了2%）； 而在病情较重的患者中，多打3个月化疗，似乎是值得的，生存率分别是58% VS 66%（相差8个百分点）。3个月和6个月长期的神经毒性发生率，分别是2.8%和7.4%。 基于这样的结果，综合生存获益和神经毒性：对于病情较轻的T1-3N1的肠癌患者，打3个月的化疗，或许是更好的安排；而对于病情较重的T4、N2的肠癌患者，打6个月的化疗，似乎是值得的。   II期胃癌：术后化疗，4周期还是8周期 根据指南推荐，术后病理分期为II期的胃癌，应该接受8个疗程的替吉奥化疗，一般以替吉奥连续吃4周、休息2周为1个疗程（也就是6周为1个疗程），8个疗程也就是48周，快1年了！ 部分患者，实在是不愿意坚持吃药吃这么久，患者依从性不高。因此，学术界也有一部分医生心里有些动摇，因此想做一个严谨的对比试验，看看是不是吃4个疗程，也就是24周就够了。 于是，一帮国际著名的专家发起了一个多中心临床试验，预计入组1000名左右的患者，来对比4个疗程的化疗和8个疗程的化疗的生存期。结果试验做到一半，独立审查委员会就叫停了试验——虽然才入组了590名患者，但是结果已经出来了，试验结束吧。 啥结果：4疗程化疗与8疗程化疗相比，明显是更差的。3年的无疾病进展生存率，分别是88.9%与95.3%（相差4.4%），3年总生存率分别为91.7%与97.7%（相差6%）——每年几十万名II期的胃癌患者，如果都少打4个疗程的化疗，3年随访下来要多牺牲6%，也就是几万条生命！ 所以，在胃癌这个例子里，化疗还是要保质保量的完成！