达克替尼

有人说，“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。 EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。 我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是：女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。 肺癌EGFR突变的靶向药物主要的EGFR-TKIs，不同的EGFR突变对应有不同的药物。 根据FDA、NMPA批准和《CSCO指南：非小细胞肺癌（2022）》、《NCCN 临床实践指南：非小细胞肺癌（2022.V3）》指南推荐整理出非小细胞肺癌的EGFR靶向用药表，如下： 表中的EGFR-TKIs可以根据药物特性分为一代、二代、三代。 一代EGFR-TKIs药物特点：药物与靶点的结合并不牢固，是可逆的，药物存在脱靶情况，药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。 二代EGFR-TKIs药物特点：是不可逆的，可以与靶点永久结合。对于某些靶点，二代TKI比一代更有效，如 G719X，L861Q 和 S768I；另外二代比一代的作用靶点更为广泛，不仅可以抑制 HER1（EGFR），还可以抑制 HER2。二代的药物有阿法替尼、达克替尼。 三代EGFR-TKIs药物除了与常见的敏感靶点及罕见靶点以外，还作用于特定的耐药基因突变。使用一、二代 EGFR-TKI 一段时间后，往往会发生获得性耐药，其中最主要的原因是 EGFR 基因上发生 T790M 突变，而三代药物如奥希替尼可以克服 T790M 导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代 EGFR-TKI 的敏感位点也同样有效。目前已经获批的三代EGFR-TKI药物有奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。 四代EGFR-TKIs药物，EGFR 基因上出现 C797S&T790M 顺式突变，可导致奥希替尼耐药。目前四代 TKI 如 EAI045、TQB3804 正在临床试验中，初步结果显示有一定疗效。 靶向药耐药后如何治疗？ 第一代EGFR抑制剂耐药处理： EGFR 20外显子T790M突变：使用三代TKI，AZD9291(奥西替尼)；MET扩增：联合克唑替尼治疗。 第三代EGFR抑制剂耐药处理： 1) 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙。如果C797S突变是顺式突变，预后较差，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗， 2) MET扩增，可以AZD9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。 3)基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。 4)当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。 5)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。

江湖上一直流传着肺癌的EGFR靶向药物——PF-299804药物的传说。 PF-299804是第二代EGFR靶点药物达克替尼的代号，这个药物以入脑效果较好而为大家所知。 最近关于这个药物的报道比较少，在《Lung cancer》的一篇报道上关于该药在肺癌患者一线治疗的临床研究。这一研究由吴一龙教授牵头，《肿瘤药讯》为大家及时编译了这一研究，以供大家参考和学习。 先说重点：相比吉非替尼，达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效更好，而且降低剂量使用达克替尼也不影响患者的获益情况。 一、相比一代药，达克替尼的优势极为明显 这是一项代号为ARCHER1050的III期临床研究，入选的都为EGFR基因阳性突变的非小细胞肺腺癌患者，有中国、日本、韩国、波兰、意大利和西班牙多个国家参加。这些患者之前没使用过系统治疗，他们被分为两组分别使用第二代靶向药物达克替尼和第一代靶向药物吉非替尼。临床试验的主要研究终点为无进展生存期。 1. 达克替尼的用药剂量为：45毫克每天；如果出现与治疗相关的不良反应则可以调整药物剂量。最多可以准许降低两次，如果每天15毫克达克替尼不能耐受则停止达克替尼的治疗。 2. 吉非替尼的用药剂量为：250毫克每天； 这一临床试验共计入组了346名患者，其中有170名患者分配至达克替尼用药组，176名患者分配至吉非替尼用药组。结果表明相比吉非替尼，达克替尼用药组的无进展生存期获得了明显改善。但两组患者对治疗的应答率类似分别为77.1%和72.7%，达克替尼略高一点但不明显。 图1 达克替尼和吉非替尼治疗EGFR阳性肺癌的治疗应答情况 达克替尼的中位无进展生存期PFS为16.5个月，而吉非替尼的中位无进展生存期为9.3个月。在总生存期方面达克替尼也显著优于吉非替尼，达克替尼的中位总生存期OS为37.7个月，而吉非替尼治疗组的中位总生存期为29.1个月。 图2 达克替尼与吉非替尼一线治疗肺癌PFS数据 有一个问题是达克替尼具有比较强的不良反应，很多患者往往不能耐受每天45毫克的剂量，因此他们可能会调整剂量。临床研究表明在逐步减少达克替尼剂量的情况下（降低剂量至每天30毫克或15毫克）。患者仍然可以从治疗中获益。 图3 降低达克替尼的用药剂量不影响总生存期 根据用达克替尼的剂量来划分，一直使用45毫克达克替尼的中位总生存期OS为22个月，如果患者后面调整剂量到每天30毫克则中位总生存期为37.7个月，如果患者最后调整剂量到15毫克每天，目前中位总生存期没有达到。也就是调整达克替尼用药剂量，反而患者总生存期更加长了。 使用达克替尼的患者最为常见的不良反应包含腹泻（概率达到90.6%）、甲沟炎（64.7%），唑疮性皮肤炎（56.5%），口腔炎（51.2%）。在达克替尼和吉非替尼的患者中，有9.4%和4.5%的患者出现了严重的与治疗相关的不良事件。 二、启示 达克替尼是EGFR靶点的第二代靶向药物，对EGFR蛋白具有不可逆抑制的作用。从一定程度来讲，EGFR突变的患者，使用达克替尼的疗效更优，比一代靶向药物吉非替尼更好这个还好理解。 但是因为不良反应，而将药物剂量降低，患者反而获益更好了。这个有点让人意外，不过这可能也给使用这个药物的患者一个定心丸，如果药物不良反应大，想降低剂量就降低吧。没有什么关系。 其次需要提醒大家注意的是，达克替尼没有EGFR基因的T790M突变位点，因此不能将达克替尼用来替代三代靶向药物。 很高兴，我们能看到达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效数据，也很欣慰因剂量降低还能维持患者获益的情况，这样病友们就多了一种抗击肿瘤的利器。 关注我们，不错过防癌抗癌的最新资讯。 参考文献 Cheng Y, et al., Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial […]

通过剂量调整和合并用药，可控制大多数达克替尼相关的不良事件

总生存时间（OS）是评价抗癌药疗效的金标准

针对罕见基因突变，到底哪些靶向药可能会有效呢？

期待更多的抗癌新药上市，让国内肿瘤患者有更多更好的选择

介绍一种肺癌中大家尚不熟悉但是势头十足的TKI靶药达克替尼

达克替尼（804）获批作为一线疗法，治疗携带EGFR基因外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者

  9月底，在为祖国母亲庆祝生日之前，中国顶尖的肿瘤学家先聚集在厦门开了一个学术年会，发布和讨论了众多抗癌的新药和新进展。 会上有4个靶向药，特别亮眼。咚咚肿瘤科一网打尽，给大家讲解一下。 乐伐替尼：亚洲人群，新的肝癌首选靶向药 乐伐替尼挑战多吉美保持了十多年的晚期肝癌首选靶向药的霸主地位，在全球多中心三期临床试验中，已经证明提高了有效率和无疾病进展生存期（乐伐替尼（E7080）：再传抗癌新战绩）。这一次，秦叔逵教授专门把亚洲人群的数据仔细重新分析了一遍。 288例病例，乐伐替尼PK多吉美，治疗晚期、未接受其他全身治疗的初治的肝癌患者。 有效率：21.5% vs 8.3% 无疾病进展生存期：9.2个月 vs 3.6个月 总生存期：15.0个月 vs 5.0个月 副作用：基本相当 这数据，就说明了一切——这是第一次，肝癌中有靶向药做出了总生存期延长的数据，还延长了近5个月；大写的服气！ 达克替尼：一个姗姗来迟的第二代EGFR抑制剂 EGFR突变晚期肺癌，已有“太多”靶向药了。第一代：易瑞沙、特罗凯、凯美钠；第二代：阿法替尼；第三代：奥希替尼……这些都是已经上市的，还有至少十几个等待上市的。 这一次，达克替尼又出来抢风头了。452名未接受其他治疗的晚期EGFR突变的肺癌患者，一组接受达克替尼，一组接受易瑞沙。 无疾病进展生存期：14.7个月 VS 9.2个月，延长了5.5个月！ 这个数据本身非常好，证实了第二代靶向药的确是优于第一代靶向药；但是，现在第三代靶向药奥希替尼AZD9291都出来很久了，而且9291直接用于初治的EGFR突变的晚期肺癌，无疾病进展生存期，三期临床试验数据，是18.9个月。 第一代药：9-11个月；第二代药：14-16个月；第三代药：18-20个月——首选哪一个，问问袋子里的铜板吧。 安罗替尼：晚期非小细胞肺癌三线治疗新标准 截止到目前，国内尚无标准的晚期非小细胞肺癌三线治疗的方案。也就是第一套方案、第二套方案都失败以后，第三套方案到底用什么，还用不用，目前学术界是有极大的争议，指南是没有推荐药物的。 这一次，安罗替尼给出了一个答案。 437例至少2套方案治疗失败的患者，接受安罗替尼或者安慰剂治疗。 有效率：9.2% vs 0.7%（这很有趣，服用安慰剂的病人也不是100%无效的，存在千分之一左右的病人，即使不治疗，肿瘤也会明显缩小，或许是佛祖显灵了吧）。 疾病控制率：81% vs 37% 无疾病进展生存期： 5.4个月 vs 1.4个月 总生存期： 9.6个月 vs 6.3个月 安全性也不错。 这个答卷，应该说，还是非常不错的。有理由相信，近期内安罗替尼就有可能会上市；而且安罗替尼是国产的，由正大天晴公司研发和生产。 呋喹替尼：为肠癌三线治疗，增添中国面孔 肠癌的一线、二线治疗，一般是由爱必妥或贝伐联合化疗（氟尿嘧啶+奥沙利铂或者氟尿嘧啶+伊立替康）构成的。三线治疗可选的有瑞戈非尼、TAS-102等。瑞戈非尼今年年初刚刚在国内上市，目前国产的呋喹替尼也跃跃欲试，希望分一杯羹。 416例患者，三期临床试验。 有效率：4.7% vs 0% 控制率：62.2% vs 12.3% 无疾病进展生存期：3.7个月 […]