酒精性肝病

  肝脏是人体解毒的“总部”，然而，因为人们护肝知识、理念的欠缺，不良生活方式以及药物等诸多因素的影响，在我们生活日益变好的同时，肝脏却变得越来越脆弱，各类肝病、肝癌的发病率也有升高趋势。 一 “三肝”盯上了中国人 说到肝病，很多人会一下子想到肝炎、肝癌。其实，除了这两种肝病外，“三肝”以及并发症也应受到人们的同等重视。 所谓三肝，是我们对脂肪肝、酒精肝和药物性肝损伤的统称。“三肝”在我国非常常见。有数据显示： 中国脂肪肝患者约一亿两千万，脂肪肝已超过乙肝，成为中国第一大肝病； 酒精性肝病逐年增多，近7年间，我国因大量长期饮烈性白酒造成酒精中毒的患者上升了28.5倍； 就药肝而言，一般人群中10%的肝炎为药物性肝损害，老年人群中40%的肝炎为药物性肝损害。 中国肝病的现状是，传染性肝病逐步被控制，而三肝却随着人们生活水平提高及各种慢性病发病率的提高，离每个普通人越来越近了。 三肝的发病机理各有不同。 脂肪肝是由于高脂饮食、缺乏运动等引起； 酒精肝是“喝出来的”； 药肝则是长期吃药或滥用”补药“导致的药物性肝损伤。 在治疗机理上，三肝也不尽相同。但共同点是，药物治疗的同时进行保肝治疗，可以得到“1+1>2”的效果，既巩固了肝病本身的治疗，还使肝脏处于较好的状态，减少肝硬化、肝纤维化等恶性并发症的发生，使治疗进入“良性循环”。　　 二 好日子带来脂肪肝 　　 作为国人的头号肝病，脂肪肝令读者们耳熟能详。脂肪肝的起因主要是因为肝细胞的变性和脂肪的沉积，进而造成肝脏细胞的病理性改变。 脂肪肝的高危人群为：男性大于40岁、女性大于50岁及腹型肥胖者。脂肪肝的可怕之处在于，它往往“祸不单行”，通常会合并高血压、2型糖尿病、高脂血症等一系列慢性病。在西方国家，每5个人中就有1个脂肪肝患者，这种疾病还有向青少年蔓延的趋势，在医院中，十来岁的脂肪肝小患者屡见不鲜。 脂肪肝的治疗主要是注意生活方式和服用药物，饮食控制十分重要，保持适当的营养但不能过度，特别是高脂肪、高胆固醇食物更要限制，要绝对戒酒，因为酒精能加重脂肪肝。 此外，应该适当增加体力活动，控制体重，但不要盲目减肥。如患有慢性肝炎，在肝功能异常时不要过分补充营养，因为慢肝患者由于不适当的“食补”，会诱发或加重脂肪肝病变。 西医对脂肪肝的治疗，主要是改善肝细胞代谢，保护肝功能，常用维生素E、C等。虽然在单纯性脂肪肝的阶段可以不用药物，但许多患者就是因为没有听医生的话，忽略了基础治疗而致使病情加重。 三 药肝，千万别大意 肝脏是人体最大的解毒器官，如果吃药多了，药力重了，肝脏也有喘不过气的时候。所谓的吃药伤肝，我们称为药物性肝损伤。所有的药物都是经过肝脏代谢，肝脏自然是药物性损伤的“重灾区”。 可能伤肝的药物中，有非甾体类解热镇痛药、抗结核药物、化疗药物等。 某些中草药，比较常见的有：何首乌、雷公藤、蜈蚣粉、斑蝥、雄黄、冬青叶、四季青、黄芩、石榴皮、苍耳子、虎杖、石榴皮、黄药子、马兜铃、汉防己等。 此外，滥用保健品、减肥药以及一些治疗关节炎、乳腺增生的药物，也可能“伤肝”。 有慢性病需要大量服药的人群、孕妇、儿童、老人以及本身就有肝脏病变的人，都是药肝的高危人群。 治疗药肝： 停用导致肝损伤的药物是第一原则，许多患者停药后肝功能可自行恢复； 有多种可疑药物不能确定时，根据病情轻重采取不同的停药方法； 重症药肝患者应全部停药； 轻症患者可按照引起肝损害可能性的大小，逐渐停药以区分肝损害的药物； 对治疗原发疾病重要的、不能随意停用的药物，可改用无肝损伤或肝损伤较小的药物。 一旦出现肝中毒迹象，要立即停用一切药物，并到医院接受检查治疗。 四 酒精肝，头号“应酬病” 所谓“酒逢知己千杯少”，人们在一次次觥筹交错中，喝出了交情，喝出了买卖，却也不知不觉喝走了健康。而酒精肝，正是喝出来的“应酬病”。饮酒过量对健康不利，其毒性作用累及全身主要脏器，对肝脏影响尤其大。 据统计，中国目前白酒消费群大约3亿人，年实际消费量在400万吨左右。但专家的观点是，中国人对白酒是“糊涂的爱，说也说不清楚”。 酒精在体内10%自肠胃排出，90%则在肝中代谢； 如果每日饮酒量含80克以下酒精时，一般不会发生酒精性肝病； 如果每日摄入80-100克酒精时，则酒精性肝病的危险性增加5倍； 如果每日摄入超过160克则增加25倍； 如果持续饮酒8年，每日平均消耗酒精227克，则33%嗜酒者发生酒精肝炎，14%发生酒精性肝硬化。而这些病人会有一部分转化为肝癌。 越来越多的“酒精肝”已经呻吟着证明：酒精摄入过度时，很难根治，后悔晚矣。 酒精肝治疗主要遵循三个原则： 戒酒； 饮食营养治疗； 运用抗炎药物和保肝药物治疗。 戒酒是最根本的措施，并且越早越好。饮食治疗主要包括限制脂肪摄入，增加必需氨基酸、B族维生素、抗氧化剂等营养物质的摄入。轻中度酒精肝临床常用甘草酸制剂，具有类激素样作用，抑制肝脏炎症，促进肝功能恢复。此外，还应配合选择保肝药物进行治疗。

HCC是一种恶性肿瘤，主要发生在由乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)等病毒引起的基础肝炎或肝硬化。肝癌的其他危险因素包括非病毒性肝硬化、男性、老年、饮酒、吸烟、肥胖、脂肪肝和糖尿病。抗病毒治疗的最新进展和对HBV和HCV的良好控制已经导致病毒性病因的HCC病例减少。另一方面，伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患者比例正在上升。 肝细胞癌目前有数十种药物/方案可用于全身治疗，但缺乏可靠的数据支持需要根据病因选择药物。在大多数试验中，只对HBV、HCV和非病毒病因进行亚组分析。非病毒性病因包括各种肝病，包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎等。 根据病因个别药物的治疗效果 01 索拉非尼 在一项III期安慰剂对照研究(SHARP试验)中，索拉非尼是第一种在HCC患者中显示延长生存期的药物。HBV病因患者总生存期(OS)的风险比[HR]为0.76(95%CI，0.38 1.50)， HCV病因患者总生存期(OS)的HR为0.50 (95%CI, 0.32 0.77)。HBV病因患者无进展生存期(PFS)的HR为1.03 (95%CI, 0.52 ~ 2.04)， HCV病因患者的HR为0.43 (95%CI, 0.25 ~ 0.73)。对以往III期研究的分析表明，索拉非尼对HCC合并HCV患者最有效。 02 仑伐替尼  一线仑伐替尼与索拉非尼在OS(主要终点)方面的非劣效性已在III期REFLECT试验中得到证实。OS对比索拉非尼的HR为0.92 (95%CI, 0.79-1.06)。亚组分析显示，HBV病因患者OS的HR为0.83 (95%CI, 0.68 1.02)， HCV病因患者OS的HR为0.91 (95%CI, 0.66 1.26)，酒精病因患者OS的HR为1.03 (95%CI, 0.47 2.28)。HBV病因组PFS的HR为0.62 (95%CI, 0.50 0.75)， HCV病因组PFS为0.78 (95%CI, 0.56 ~ 1.9)，酒精病因组PFS为0.27 (95%CI, 0.11 0.66)。对中国亚组的分析显示预后极好，表明仑伐替尼可能对乙肝相关HCC患者最有效。 03 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗  在IMbrave 150的III期临床试验中，一线阿替利珠单抗加贝伐珠单抗优于索拉非尼。OS对比索拉非尼的HR为0.58 (95%CI, 0.42-0.79)。亚组分析显示，HBV病因患者OS的HR为0.58 (95%CI, 0.40-0.83)，HCV病因患者OS的HR为0.43 (95%CI, 0.25-0.73)，非病毒病因患者OS的HR为1.05 (95%CI, 0.68-1.63)。HBV病因组PFS的HRs为0.51 (95%CI, […]

有一天，医院里来了一位奇怪的患者。这位患者说，他时不时地会出现像醉酒一样的症状，然而之前根本没有喝过酒。 图片来源：Pixabay   本文来源：e药环球 并且这位患者还有严重的肝损伤，就像长期酗酒者的肝脏一样。但这位患者平时并不喝酒，说他患了酒精性肝病未免有点冤枉。 见多识广的医生知道，有一种病叫做自身酿酒综合征（简称“ABS”），患者在吃了不含酒精的高糖食物后会变得像喝醉酒一样。这种情况与酵母菌感染有关，酵母菌会在肠道中产生酒精并导致中毒。 “我们最初认为这位患者也是酵母菌感染，但他的检测结果是阴性。”首都儿科研究所的袁静博士介绍，“抗酵母菌的药也没有用，所以我们怀疑他的病可能是由别的问题引起的。” 通过分析患者的粪便，医生发现，他的肠道中有一种细菌——肺炎克雷伯菌，能产生大量的酒精。肺炎克雷伯菌是一种常见的肠道共生细菌，很多正常人肠道里都有。然而，从这位患者肠道分离的菌株可以产生的酒精，比健康人群中的菌株多3到5倍。 高明的医生，看到一位患者，就能想到更多类似的患者。袁静博士和同事们就想了，有一种病叫做非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是由于酒精以外的因素导致的肝脏脂肪堆积，会不会这种NAFLD就是因为肠道细菌酿的酒导致的？ 要知道，NAFLD影响了全球约四分之一的成年人口，但它的原因至今还不是非常清楚。所以袁静博士和同事们在这个想法的基础上，开始了研究。 研究团队对来自43名非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者和48名健康人的肠道微生物群进行了采样调查。他们发现，大约60％的NAFLD患者肠道内携带有能产生大量或中等量酒精的肺炎克雷伯菌，而只有6％的健康对照者携带这些菌株。 为了研究肺炎克雷伯氏菌是否会引起脂肪肝，研究人员把从ABS患者中分离出的高产酒精的肺炎克雷伯菌，给无菌小鼠喂食了3个月。这些小鼠在第一个月后开始发生脂肪肝。到2个月时，他们的肝脏出现疤痕迹象，这意味着肝脏已经受到长期损伤。这些小鼠的肝病进展情况与用酒精喂养的小鼠相似。 这还不算完。当研究团队给细菌喂养的小鼠使用杀死肺炎克雷伯菌的抗生素时，它们的病情又发生了逆转。 到这里，研究人员就可以比较有把握地说，NAFLD与在肠道内产生大量酒精的肺炎克雷伯菌有关。他们的研究结果于9月19日发表在《细胞代谢》（ Cell Metabolism）杂志上。这个研究结果将有助于开发非酒精性脂肪肝的早期筛查诊断和治疗方法。 “我们对细菌可以产生如此多的酒精感到惊讶。”袁静博士说，“这些细菌产生的酒精了超过身体负荷，不能被分解时，即使你不喝酒也会导致脂肪肝。” “这些细菌会像酒精一样损害人的肝脏，而且你没有选择。” 图片来源：Pixabay 不过，袁静博士指出，NAFLD可能有很多原因，这项研究发现的肺炎克雷伯菌很可能只是其中之一。但是，仍然不知道为什么有些人的肠道中会具有高产酒精的肺炎克雷伯菌株，而其他人则没有。 “这些特殊的细菌很可能通过环境中的一些载体进入人体，如食物。”共同作者、中国科学院的刘翟博士表示，“但我认为这些载体并不是很普遍——否则NAFLD的发生率会更高。有些人的肠道环境可能由于遗传因素，比其他人更适合肺炎克雷伯氏菌的生长和定植。我们不明白哪些因素会使某些人更容易具有这些特殊的肺炎克雷伯菌，而这正是我们接下来想要寻找的。” 袁静博士表示，这一发现也有助于诊断和治疗细菌相关的NAFLD。因为肺炎克雷伯菌是用糖来产生酒精，所以携带这些细菌的患者在饮用葡萄糖溶液后，其血液中就会含有可检测到的酒精。“在早期阶段，脂肪肝是可逆的。如果我们能够更快地确定原因，我们就可以治疗甚至预防肝损伤。”   参考资料 [1] Alcohol-producing gut bacteria could cause liver damage even in people who don’t drink. Retrieved Sep 20, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-09/cp-agb091219.php [2] Yuan, et al. (2019). Cell Metabolism, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413119304474?via%3Dihub#!