钻石突变

前不久，肺癌领域备受关注的“钻石突变”——间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性小细胞肺癌（NSCLC）迎来两件大事。 其一，ALK阳性NSCLC迎来了新药：新一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）洛拉替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，给中国ALK阳性NSCLC患者带来了更多治疗选择。 其二，一项新的记录被创造：在刚刚结束的2022年美国癌症研究学会（AACR）肿瘤年会上公布了洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新随访结果，其超过三年的一线中位无进展生存期（PFS）及较高的颅内（IC）活性开创了ALK领域一线治疗的新纪录。 洛拉替尼究竟为何有着如此优异的成绩，CROWN研究的意义何在，洛拉替尼将对ALK阳性NSCLC的治疗格局产生怎样的影响，为临床实践者和患者带来哪些切实的改变。带着这些问题，医学界肿瘤频道有幸与首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授进行了深入交流。 匠心独具，结构创新——大环酰胺结构带来强效抑制 虽然同样是ALK-TKI，但各种ALK-TKI从结构开始便大有不同，这也从根源上导致了AlK-TKI疗效的不同。 张树才教授表示，一代ALK-TKI克唑替尼，在疗效方面有一定的局限性，其激酶抑制力不足，进而导致PFS结果不够出色。与之相比，二代ALK-TKI虽然延长了PFS，但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高；且与一代ALK-TKI耐药情况不同的是，二代ALK-TKI耐药更多表现为基因突变性耐药，且耐药普更为广泛，耐药后更为难治，后续治疗效果有限。 为了探索疗效更优、入脑效果更好，同时可以解决二代ALK-TKI耐药的药物，三代ALK-TKI洛拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是，洛拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新，引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心[1]。“从结构上看，洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构，以及更小的分子量，提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统（CNS）穿透性，且IC50值更低，抑制性和选择性更强。”张树才教授说道。 图1. ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋中的ALK-TKI *A：TAE684；B：克唑替尼 ；C：塞瑞替尼 ；D：阿来替尼；E：洛拉替尼 ；F：布格替尼 此外，与一代/二代ALK-TKI相比，洛拉替尼优化了亲脂性，减少了 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，且洛拉替尼不是 P-gp 的底物，血脑屏障透过率高，能够更有效地控制颅内病灶[2]。 无限生机，创造奇迹——CROWN研究中位PFS创ALK领域新纪录！ 洛拉替尼的大环酰胺结构优势在CROWN研究得到了很好的验证。CROWN研究[3]是一项国际多中心、随机、Ⅲ期研究，目前仍在进行中，共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg QD；n=149）或克唑替尼（250 mg BID；n=147）治疗，同时按照是否存在中枢神经系统（CNS）转移及不同种族对患者进行分层。该研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS。 虽然目前CROWN研究中洛拉替尼的一线中位PFS结果尚未达到，但已突破性延长至36.7个月以上，而克唑替尼组的一线中位PFS仅为9.3个月，因此张树才教授用“相差悬殊”一词形容了洛拉替尼组与克唑替尼组的中位PFS差距。此外，结合当前各二/三代ALK-TKI已发表的一线中位PFS数据来看，目前各二代ALK-TKI经BICR评价的一线治疗的中位PFS约为25个月左右，而三代ALK-TKI洛拉替尼的一线中位PFS在超过36.7个月的同时，PFS曲线并未见下行趋势，尚不可估量，实现了ALK一线治疗的新突破[3-6]。 图2. CROWN研究PFS数据 从另一个角度分析，在CROWN研究中，洛拉替尼与克唑替尼的中位PFS风险比（HR）值为0.27。从HR值来看，张树才教授认为，PFS的HR值越小，意味着治疗组相对于对照组的PFS获益程度越高，因此，HR值的高低可在一定程度上反应不同ALK-TKI的PFS的获益程度。与克唑替尼相比，洛拉替尼能够使ALK阳性NSCLC患者疾病进展或死亡的风险下降了73%，这一数据是目前上市ALK-TKI中最优数据，体现了洛拉替尼卓越的疗效。 强势入脑，直击脑转——洛拉替尼带来深度颅内完全缓解 脑转移是肺癌患者的噩梦，《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》[7]指出，肺癌脑转移患者的治疗应以治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间为目标。因此，脑转移治疗过程中更应该关注能够体现颅内病灶得到深度控制的疗效指标，如完全缓解（CR）。张树才教授指出，对脑转移的控制是目前临床用药中重要的考量因素。 CROWN研究中，在基线有可测量脑转移的患者中，洛拉替尼组颅内客观缓解率（ORR）达83.3%，对照组为23.3%。洛拉替尼脑转移亚组CR率高达72.2%，对照组仅7.7%，张树才教授表示，洛拉替尼对于ALK阳性NSCLC颅内病灶的控制能力令人惊艳[3]。 值得注意的是，对112例基线无脑转移的患者随访3年时，仅1例出现颅内进展，3年无颅内进展生存率高达99.1%，也就是说，未伴脑转移患者的颅内进展比例不足1%。 张树才教授总结道：“洛拉替尼治疗意向治疗人群以及伴或未伴脑转移患者的至颅内进展时间（IC-TTP）均优于克唑替尼，这进一步表明洛拉替尼具有阻止脑转移发展以及颅内的保护作用。” 安全可控，权威推荐——洛拉替尼安全性良好，获权威指南一线优选推荐 对于能够高效入脑的药物，在治疗过程中不可避免会出现CNS反应，其CNS反应会成为医生关注的焦点。张树才教授表示，洛拉替尼的中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件，可以通过暂停用药和减量得到有效控制。此外，在长期随访过程中，洛拉替尼组未出现新的安全性信号，洛拉替尼组最常见的不良事件是高脂血症，发生高脂血症的患者可以服用降脂药进行干预。洛拉替尼组因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%，低于克唑替尼的9.9%。与此同时，洛拉替尼仅需每日一次给药，极大地方便了ALK阳性NSCLC患者进行长期管理[3]，患者用药依从性得到了保障。 从生活质量(QoL)上看，洛拉替尼能有效改善患者整体QoL。CROWN研究中，对比克唑替尼组，洛拉替尼组的QoL 相比基线改善更明显，且在第2周期就已出现改善，并随时间推移一直保持。 目前，ALK-TKI“三代同堂”，如何排兵布阵以期获得最佳的治疗获益，一直是临床上争论的焦点。张树才教授表示，洛拉替尼目前已被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南晚期ALK阳性一线首选推荐中。而洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中的PFS显著获益是毋庸置疑的，随着洛拉替尼在中国获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应证，医生有了更强有力的武器，患者有了更多药物选择，未来中国ALK阳性NSCLC的一线治疗格局必将被改写，洛拉替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。 图3.NCCN NSCLC 指南 从CROWN研究可以看到，三代ALK-TKI洛拉替尼具有效果强大、血脑屏障通透性高的优点，对患者的肺肿瘤和脑转移瘤均有持久疗效。相信随着CROWN研究的持续进行，洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的传奇将不断续写，希望后续随着洛拉替尼在国内的不断应用，能够积累更多临床数据，丰富医生的用药经验，给患者带来更多获益。   专家简介   张树才 教授 首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科二级主任医师/教授，博士生导师 北京抗癌协会副理事长 北京抗癌协会肺癌专业委员会主任委员 首都医科大学肿瘤学系肺癌学组组长 首都医科大学肿瘤学系肺癌首席专家 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员 中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员 北京市肿瘤治疗质控中心专家委员会副主任委员 中国健促会肺癌防治专项基金管理委员会副主任委员 […]

在肺癌的突变靶点中，ALK基因融合突变占5%，由于发病率相对低，它也被业界称之为“钻石突变”。随着越来越多ALK靶向药物的出现，该疾病已经可以达到长期生存“慢性病”状态。不过，现有药物在治疗过程中又不可避免的发生耐药、脑转移等各种情况，患者仍有尚未满足的治疗需求。 目前国内ALK通路的治疗现状是怎样的？近日，武田新一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）布格替尼（Brigatinib）国内获批，作为ALK-TKI的又一“强势选手”，该药上市后将给国内患者带来哪些临床获益？未来ALK-TKI赛道将迎来哪些变化？靶向药物扎堆，国内药企开发应该如何避免同质化……本文特邀同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授为大家一一揭晓。 周彩存教授 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科主任 一 布格替尼国内获批 国内ALK-TKI新增强势选手 据国家癌症中心统计，2015年我国新发肺癌患者例数达73.3万，死亡例数60.0万，居所有恶性肿瘤之首。其中，80%以上的患者为非小细胞型肺癌（NSCLC）。约75%的患者在发现时已处于中晚期，5年生存率较低。 虽然ALK突变在NSCLC中发病率低，但由于我国人口基数大，ALK+NSCLC每年新发病例数也接近35000例。其中，年轻、不吸烟的肺腺癌患者占比较多。基于我国人群的研究发现，在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率高达18.5%；也有研究发现，在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK融合阳性的发生率近20%。 2022年3月25日，武田中国宣布，旗下肺癌领域创新药物安伯瑞®（布格替尼片）正式获得国家药监局批准，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 截至目前，国内共有5款ALK抑制剂获批上市，包括克唑替尼，色瑞替尼，阿来替尼，恩莎替尼，以及刚刚获批的全新ALK抑制剂布格替尼。 肺癌领域靶向药物越来越多，各种药物的出现“乱花渐入迷人眼”。尤其是对于ALK突变患者，众多的ALK-TKI上市为患者带来了长生存的获益，不过也还存在一些待解决的问题。 据周彩存教授介绍，尽管一代ALK抑制剂展现出比化疗更好的疗效，患者预后改善，延长了无进展生存时间（PFS），不过，该药在后续使用过程中不可避免的发生耐药的情况、消化道副作用较大。 而且，一代药物最大的问题是不能透过血脑屏障。数据显示，30%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，75%的患者在治疗两年之内会出现脑部进展，生存和生活质量受到严重影响。当肿瘤转移到脑部，通常预示着病情已经发展到晚期，很多患者的生存期短。   如今新的二代ALK抑制剂的出现，大大延长了患者的生存期，帮助ALK基因突变的肺癌患者跨过五年生存大关。这类药物不仅远超传统化疗，同时也不输大热的免疫新药疗法。   二 全新ALK-TKI抑制剂 综合实力不俗 2011年，第一代ALK抑制剂克唑替尼上市，开启ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗的时代。此后，靶向药物逐渐成为肺癌的主要治疗药物之一。随着多种二代ALK抑制剂的问世，同初代药物相比呈现出三大特征：一是治疗的安全性更高；其次，二代药物已经能够透过血脑屏障；三是克唑替尼治疗失败后能克服它的耐药性。 在众多二代ALK-TKI里，布格替尼综合实力并不俗。在国内ALK阳性非小细胞型肺癌治疗方面，布格替尼有望成为目前的一线主流药物。 公开资料显示，布格替尼主要作用于ALK融合突变，其独特的二甲基氧化磷（DMPO）结构加强了与ALK蛋白的结合力，增强了药物活性，也为药物透过血脑屏障并保持脑部血药浓度创造了有利条件，同时可广泛抑制多种ALK融合类型及耐药突变。基于未被满足的临床需求，武田的布格替尼在国内获批，无疑给更多ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者带来生命新希望。 根据国际多中心Ⅲ期临床研究ALTA-1L结果显示，对于接受布格替尼治疗的患者，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组克唑替尼中位PFS11.1个月（HR=0.48，P＜0.0001），研究者评估中位PFS达到30.8个月vs对照组9.2个月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼相比对照组降低57%的疾病进展或死亡风险。 布格替尼针对脑转移治疗数据非常突出，ALTA-1L结果显示对于基线有脑转移的患者确认客观缓解率（ORR）为78％，对照组26%；对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间，对照组9.2个月。布格替尼延长基线伴脑转移患者无进展生存，经独立评审委员会评估中位PFS达到24个月，对照组5.6个月（HR=0.25，P＜0.0001），相比对照组显著降低疾病进展或死亡风险75%。 布格替尼一线治疗基线脑转移患者的4年OS率71%，降低死亡风险57%（对照组4年OS率44%，HR=0.43，P=0.02）。同时使用布格替尼的不良反应多为轻度，长期使用安全性可耐受。   基于疗效与安全性的保障，布格替尼是首个经临床研究证实，在改善或维持患者生活质量上与对照组相比有显著差异的ALK抑制剂，帮助更多患者实现生存时间和生活质量的双重获益。 此外，周彩存教授介绍，临床数据显示，在克唑替尼失败后，再使用二代产品的情况下，布格替尼的疗效相对更为出色。  “无论从中位无进展生存时间（PFS）来讲，无论90毫克组还是180毫克组，它的PFS都是最长的，PFS可以达到/超越一线使用克唑替尼疗效。所以第二代靶向药中，在克唑替尼失败以后，我觉得应该首选布格替尼。”周彩存教授表示。 同时，现有数据也表明，在阿来替尼等二代ALK-TKI出现耐药后，使用布格替尼的患者，依然能够看到不俗的疗效。 作为一款全新ALK-TKI，布格替尼于2017年首次在美国获批上市，用于克唑替尼治疗后疾病进展或克唑替尼不耐受的晚期ALK阳性NSCLC患者。2020年5月，FDA批准其一线治疗ALK阳性转移性NSCLC成人患者，其适应症进一步扩展。目前，该药已在全球40多个国家及地区获得批准，并获得FDA突破性治疗药物认证和孤儿药认证。 布格替尼由于疗效优异，且较目前市面上二代产品更有优势，并且与三代产品比较也依然不逊色。 另据了解，因在延长患者生存、控制脑转移、改善生活质量等方面疗效显著，布格替尼已被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药，并列入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》。而在此次国内正式获批上市前，布格替尼就在国内试点落地。2021年8月8日，布格替尼获得海南省药监局批准，作为患者临床急需用药正式在海南自贸港博鳌乐城国际医疗旅游先行区落地。   三 二代ALK-TKI仍是主流 专家呼吁国内药物研发加强创新合作   随着二代ALK-TKI不断涌现，且综合疗效优于一代产品，市场上的主流ALK抑制剂逐渐被二代产品占据。越来越多的二代产品获批，又陆续进入医保目录，当前国内这一领域主要用于一线治疗的药物也是二代ALK-TKI。 经新浪医药梳理，在武田的布格替尼上市前，国内已上市的ALK-TKI已经全部进入医保目录。周彩存教授表示，后续随着布格替尼上市后进入一线市场，并拿到医保的入场券，预计国内外在该领域的诊疗差距会再进一步缩小。随着临床使用量增大后，也利于ALK-TKI药物后续的临床数据参照和改良开发。 目前国内正进行ALK抑制剂产品研发的制药企业还有齐鲁制药、复创医药、正大天晴、泽璟生物等。然而对比之下，国内药企在这一领域相对“内卷”。国内ALK阳性晚期非小细胞肺癌开发主要集中在二代的Me too药物，即色瑞替尼。 对此，周彩存教授认为，尽管Me too药物研发成本低，但是利润空间基本上也没有多少，药企之间相互竞争，实际上不利于这个领域的发展。他呼吁药企应该和专家一起寻找二代、三代耐药机制，找到相应的靶点，研发出更好的服务于临床的第四代，或者是第五代ALK抑制剂。周彩存教授表示，不管是外资企业还是内资企业，都应该加强与研究团队、转化研究机构等合作，竭力满足临床未被满足的需求。

自咚咚肿瘤科迈入癌症科普领域后，我们前前后后已经报道过数十种，甚至上百种抗癌药物了。每一个抗癌药物都凝聚着研发人员们数不清的努力，也能为不同的患者们带来实实在在的抗癌疗效。 当然，疗效有好有坏，每一款抗癌药物能为患者们带来的疾病控制时间与生存期也都不尽相同。在我们历次的报道中，有一类药物每一次都能站在疗效的最巅峰，甚至远远优于目前风头正劲的免疫治疗PD-1抑制剂。 它是ALK抑制剂。在临床上，ALK抑制剂有个独特的外号叫做“黄金靶向药”，而肺癌患者存在的ALK突变，则被我们称呼为“钻石突变”。 这么多华丽丽的外号，ALK抑制剂到底有多牛？这就是我们今天这篇文章科普的主题。癌症治疗的临床中我们通常把患者达到无瘤评价，并且持续存活5年时间的状态叫做“临床治愈”；而在我们今天报道的临床实验中，ALK抑制剂能帮助超过一半的患者（接受ALK抑制剂治疗的患者）实现5年以上的生存期，在某种意义上达到“临床治愈”的标准。 在过去，从未有任何一个实体瘤治疗药物能达到如此优异的疗效。把ALK抑制剂称为最接近“治愈”实体瘤的抗癌药物，一点都不为过。 究竟ALK抑制剂是如何带来如此优异的疗效的？我们还要从ALK抑制剂的前世今生说起。 1 百花齐放，ALK抑制剂的前世今生 ALK基因的融合突变如今被我们广泛的认知，是源于其多发生在肺癌患者身上。事实上，ALK最早是在淋巴瘤的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，即ALK）；2007年，日本学者Mano领导的研究团队第一次证实ALK融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因，通过ALK抑制剂的使用，能明显的抑制由ALK基因融合突变驱动的肺癌。   2007年Soda等在Nature发表关于ALK融合基因的论文 于是，ALK抑制剂正式开启了治疗肺癌患者的道路。所谓“钻石突变”，代表的就是罕见且有效： 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中3~7%的非小细胞肺癌患者会发生ALK融合突变，在一些回顾性统计中ALK突变多出现在年轻、吸烟的肺癌患者中。自2007年ALK基因融合突变在肺癌中被发现后，研究者们立即开始了药物的研发。 2011年，口服小分子ATP竞争性ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，这是第一款针对ALK突变的靶向治疗药物，为ALK靶点的靶向治疗揭开序幕。 之后，随着研究的深入，又相继出现了了二代ALK靶向药物塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）以及国产的恩沙替尼（Ensartinib）。其中布加替尼（Brigatinib）、以及三代ALK靶向药物劳拉替尼（Lorlatinib）仍尚未在中国上市。目前第四代ALK抑制剂TPX-0131还在早期研发阶段。 与ALK抑制剂研发蓬勃发展相呼应的，则是ALK抑制剂为患者们带来的惊人疗效，也就是它被称为“钻石突变”的原因。 2 ALK抑制剂疗效惊艳，超过60%患者生存期突破5年，无限趋近于“临床治愈” 上文中提到，癌症患者的生存期超过五年在临床治疗中是一个里程碑式的标志，它意味着癌症患者可能真正治愈了癌症，不再复发；而对任意一款靶向药物来说，哪怕能够提升患者一个月的生存期，也代表着这个药物取得了非常不错的成绩——毕竟癌症治疗的难度大家都有目共睹。   在这样的背景下，更凸显出ALK抑制剂惊艳所有人的优异疗效。   在刚刚结束的全球顶尖癌症学术会议，2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ALK抑制剂最重磅的临床研究，J-ALEX研究公布了其68个月（5.6）年的随访数据。长达5.6年随访的临床数据，让我们真正感受到了ALK抑制剂让人瞠目的疗效。   J-ALEX研究是一项三期临床研究，共纳入了纳入了207例年龄≥20岁、未经任何ALK靶向药物治疗的ⅢB期或转移及复发性ALK阳性的非小细胞肺癌患者。207例患者分别均分为两组，分别接受ALK抑制剂克唑替尼和ALK抑制剂阿来替尼的治疗。 有意思的是，本着人文精神，这个临床实验设置了Cross over机制，如果其中一种靶向药物出现了耐药，可以交换到另一个靶向药物组继续治疗，确保治疗的有效性。 举个例子，患者A在克唑替尼临床组用药出现耐药后，可进入到阿来替尼组继续使用ALK抑制剂，直到阿来替尼同样耐药后再做出组。 这样有意思的机制，直接造就了J-ALEX研究堪称“逆天”的治疗数据： 截止ASCO大会中的报告时间，阿来替尼组进行了68.8个月的中位随访时间，克唑替尼组进行了68.0个月的中位随访时间。在随访期间，仅有40.8%的患者（阿来替尼组）和39.4%（克唑替尼组）发生了死亡，因此两组均没有中位生存期的的数值（远超68个月，即5.6年），而仅有5年生存率，分别为60.85%（阿来替尼）vs 64.11%（克唑替尼）。 60%以上的5年生存率是什么概念？在部分人群中，高血压、糖尿病等慢性病的5年生存率甚至都达不到60%以上。在ALK抑制剂的帮助下，对于ALK融合突变的非小细胞肺癌患者来说，他们真正实现了把癌症变为慢性病的终极目标，真正实现了癌症患者“与癌共舞”。 J-ALEX研究注定在癌症治疗历史中写下浓墨重彩的一笔。 把激动的心情抛在一边，J-ALEX研究设置了非常有意思的Cross over机制，两组ALK抑制剂间的患者可以“共通”，而在最后两组ALK抑制剂的临床数据也非常相似（5年生存率阿来替尼60.85% vs 克唑替尼64.11%）。 那么，对于ALK突变的非小细胞肺癌患者而言，到底应该先用阿来替尼还是克唑替尼？事实上，最终的临床数据给我们的答案非常清晰： 在患者的治疗中，哪种药物更加方便，就选用哪种药物。毕竟两者最后的5年生存率基本一致。患者可以综合考虑两种药物的药物价格、获取方便程度等来决定服用哪种药物。   J-ALEX研究创造的癌症治疗药物的奇迹，是我们第一次见证了癌症（准确的说是实体瘤）作为慢性病被控制的一天。这是历史性的一天。   除了做好科普，祝福这部分拥有“钻石突变”——ALK突变的肺癌患者们能更多的感受到“临床治愈”的喜悦，我们也更加希望和期待在不远的将来能有更多重磅癌症药物出现，真正实现把癌症彻底转变为慢性病的终极目标！  

  ALK突变常见于肺癌、间变大B淋巴瘤、胶质瘤等众多实体瘤中，但总体的发生率并不高。ALK融合突变阳性的肺癌，仅占非小细胞肺癌的2%-3%，可谓是一个小众的突变。 但是这个突变，又被称为“钻石突变”，三层意思：首先，用以形容ALK融合突变是少见的突变；其次，拥有这个突变的患者，又是幸运的，因为目前已经上市的第二代靶向药，一个药就已经能把晚期ALK突变阳性患者的无疾病进展生存期推高到近20个月，把总生存时间推高到三四年，直逼5年大关（而没有基因突变的晚期非小细胞肺癌，即使用了PD-1抑制剂等免疫治疗，无疾病进展生存时间也就徘徊在1年左右，总生存时间徘徊在2年左右），真是羡煞旁人；最后，钻石是非常昂贵的，ALK突变的靶向药也非常昂贵，正版的第二代靶向药，动辄每月十几万……但是，有药总比没药好，国产的仿制药渐渐起来以后，价格总会下来的，实在不行，大家懂的…… 目前上市的ALK靶向药，主要分为两代：最先上市的克唑替尼，是第一代靶向药，平均十来个月就耐药了，耐药的原因最常见的是由于ALK基因产生了新的耐药突变——耐药突变的种类非常多，非常杂，因此针对这些零零散散的耐药突变，开发了诸多的第二代靶向药：色瑞替尼、艾乐替尼（也有的人翻译成阿雷替尼）、brigatinib（也就是大名鼎鼎的AP26113）……这些第二代靶向药，均能部分克服对克唑替尼的耐药，但是没有一个是对所有的耐药突变通吃型的，因此选择之前，最好做一下基因检测，从而指导最佳的第二代靶向药。 此外，目前也有不少临床试验在探索将第二代靶向药直接用于未经治疗的ALK突变的晚期肺癌：第二代靶向药，比第一代好，干嘛一定要等第一代药用过以后耐药了再用，好东西要先用——4个轮子的轿车发明出来了，为何还要选择2个轮子的自行车——当然，这个仁者见仁智者见智了。 但是，艾乐替尼对比克唑替尼，用于未经治疗的ALK突变的晚期肺癌，生存期延长了2倍，生存曲线高低悬殊，还是让我们看到了第二代靶向药全面吊打第一代靶向药的史无前例的数据（将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib）。 那么，假如对第二代靶向药也耐药了，可怎么办呢？甚至有的病友已经把市面上能找到的所有ALK靶向药全部尝试了一遍，均已经失败（这种病友其实生存期已经得到了极大的延长，一般都是家里比较有钱，生存超过三五年的“钻石病人”），下一步怎么办？——或许，可以试一试“号称第三代靶向药”：劳拉替尼（lorlatinib），一张图说明问题： 对艾乐替尼耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为27%，同时有脑转移的病友，对脑转移的有效率为50%；对色瑞替尼耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为31%，同时有脑转移的病友，对脑转移的有效率为48%；对AP26113耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为17%；对entrectinib或ensartinib耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为40%，同时有脑转移的病友，对脑转移的有效率为50%——这系列数据说明三点： 劳拉替尼对脑转移的疗效是比较好的，有效率在50%左右； 劳拉替尼对色瑞替尼、艾乐替尼以及entrectinib 或ensartinib的交叉耐药，相对较少，有效率在30%左右； Brigatinib已经是一个很强大的二代靶向药，对brigatinib无效的病友，再尝试劳拉替尼有效率总体偏低，只有17%。