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新“王”登基,首个三代ALK-TKI洛拉替尼中国获批,除超3年中位PFS,还交出了怎样的答卷?

|2022年06月13日| 浏览:702

前不久,肺癌领域备受关注的“钻石突变”——间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性小细胞肺癌(NSCLC)迎来两件大事。

其一,ALK阳性NSCLC迎来了新药:新一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)洛拉替尼获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗,给中国ALK阳性NSCLC患者带来了更多治疗选择。

其二,一项新的记录被创造:在刚刚结束的2022年美国癌症研究学会(AACR)肿瘤年会上公布了洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新随访结果,其超过三年的一线中位无进展生存期(PFS)及较高的颅内(IC)活性开创了ALK领域一线治疗的新纪录。

洛拉替尼究竟为何有着如此优异的成绩,CROWN研究的意义何在,洛拉替尼将对ALK阳性NSCLC的治疗格局产生怎样的影响,为临床实践者和患者带来哪些切实的改变。带着这些问题,医学界肿瘤频道有幸与首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授进行了深入交流。

匠心独具,结构创新——大环酰胺结构带来强效抑制

虽然同样是ALK-TKI,但各种ALK-TKI从结构开始便大有不同,这也从根源上导致了AlK-TKI疗效的不同。

张树才教授表示,一代ALK-TKI克唑替尼,在疗效方面有一定的局限性,其激酶抑制力不足,进而导致PFS结果不够出色。与之相比,二代ALK-TKI虽然延长了PFS,但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高;且与一代ALK-TKI耐药情况不同的是,二代ALK-TKI耐药更多表现为基因突变性耐药,且耐药普更为广泛,耐药后更为难治,后续治疗效果有限。

为了探索疗效更优、入脑效果更好,同时可以解决二代ALK-TKI耐药的药物,三代ALK-TKI洛拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是,洛拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新,引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比,大环结构更紧凑,增加了埋藏面积,几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心[1]。“从结构上看,洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构,以及更小的分子量,提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统(CNS)穿透性,且IC50值更低,抑制性和选择性更强。”张树才教授说道。

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图1. ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋中的ALK-TKI

*A:TAE684;B:克唑替尼 ;C:塞瑞替尼 ;D:阿来替尼;E:洛拉替尼 ;F:布格替尼

此外,与一代/二代ALK-TKI相比,洛拉替尼优化了亲脂性,减少了 P-糖蛋白(P-gp)的外排作用,且洛拉替尼不是 P-gp 的底物,血脑屏障透过率高,能够更有效地控制颅内病灶[2]

无限生机,创造奇迹——CROWN研究中位PFS创ALK领域新纪录!

洛拉替尼的大环酰胺结构优势在CROWN研究得到了很好的验证。CROWN研究[3]是一项国际多中心、随机、Ⅲ期研究,目前仍在进行中,共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者,全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼(100mg QD;n=149)或克唑替尼(250 mg BID;n=147)治疗,同时按照是否存在中枢神经系统(CNS)转移及不同种族对患者进行分层。该研究的主要终点为盲态独立中心评估(BICR)的PFS。

虽然目前CROWN研究中洛拉替尼的一线中位PFS结果尚未达到,但已突破性延长至36.7个月以上,而克唑替尼组的一线中位PFS仅为9.3个月,因此张树才教授用“相差悬殊”一词形容了洛拉替尼组与克唑替尼组的中位PFS差距。此外,结合当前各二/三代ALK-TKI已发表的一线中位PFS数据来看,目前各二代ALK-TKI经BICR评价的一线治疗的中位PFS约为25个月左右,而三代ALK-TKI洛拉替尼的一线中位PFS在超过36.7个月的同时,PFS曲线并未见下行趋势,尚不可估量,实现了ALK一线治疗的新突破[3-6]

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图2. CROWN研究PFS数据

从另一个角度分析,在CROWN研究中,洛拉替尼与克唑替尼的中位PFS风险比(HR)值为0.27。从HR值来看,张树才教授认为,PFS的HR值越小,意味着治疗组相对于对照组的PFS获益程度越高,因此,HR值的高低可在一定程度上反应不同ALK-TKI的PFS的获益程度。与克唑替尼相比,洛拉替尼能够使ALK阳性NSCLC患者疾病进展或死亡的风险下降了73%,这一数据是目前上市ALK-TKI中最优数据,体现了洛拉替尼卓越的疗效。

强势入脑,直击脑转——洛拉替尼带来深度颅内完全缓解

脑转移是肺癌患者的噩梦,《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》[7]指出,肺癌脑转移患者的治疗应以治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量,最大程度地延长患者的生存时间为目标。因此,脑转移治疗过程中更应该关注能够体现颅内病灶得到深度控制的疗效指标,如完全缓解(CR)。张树才教授指出,对脑转移的控制是目前临床用药中重要的考量因素。

CROWN研究中,在基线有可测量脑转移的患者中,洛拉替尼组颅内客观缓解率(ORR)达83.3%,对照组为23.3%。洛拉替尼脑转移亚组CR率高达72.2%,对照组仅7.7%,张树才教授表示,洛拉替尼对于ALK阳性NSCLC颅内病灶的控制能力令人惊艳[3]

值得注意的是,对112例基线无脑转移的患者随访3年时,仅1例出现颅内进展,3年无颅内进展生存率高达99.1%,也就是说,未伴脑转移患者的颅内进展比例不足1%。

张树才教授总结道:“洛拉替尼治疗意向治疗人群以及伴或未伴脑转移患者的至颅内进展时间(IC-TTP)均优于克唑替尼,这进一步表明洛拉替尼具有阻止脑转移发展以及颅内的保护作用。”

安全可控,权威推荐——洛拉替尼安全性良好,获权威指南一线优选推荐

对于能够高效入脑的药物,在治疗过程中不可避免会出现CNS反应,其CNS反应会成为医生关注的焦点。张树才教授表示,洛拉替尼的中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件,可以通过暂停用药和减量得到有效控制。此外,在长期随访过程中,洛拉替尼组未出现新的安全性信号,洛拉替尼组最常见的不良事件是高脂血症,发生高脂血症的患者可以服用降脂药进行干预。洛拉替尼组因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%,低于克唑替尼的9.9%。与此同时,洛拉替尼仅需每日一次给药,极大地方便了ALK阳性NSCLC患者进行长期管理[3],患者用药依从性得到了保障。

从生活质量(QoL)上看,洛拉替尼能有效改善患者整体QoL。CROWN研究中,对比克唑替尼组,洛拉替尼组的QoL 相比基线改善更明显,且在第2周期就已出现改善,并随时间推移一直保持。

目前,ALK-TKI“三代同堂”,如何排兵布阵以期获得最佳的治疗获益,一直是临床上争论的焦点。张树才教授表示,洛拉替尼目前已被写入美国国家综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南晚期ALK阳性一线首选推荐中。而洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中的PFS显著获益是毋庸置疑的,随着洛拉替尼在中国获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应证,医生有了更强有力的武器,患者有了更多药物选择,未来中国ALK阳性NSCLC的一线治疗格局必将被改写,洛拉替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。

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图3.NCCN NSCLC 指南

从CROWN研究可以看到,三代ALK-TKI洛拉替尼具有效果强大、血脑屏障通透性高的优点,对患者的肺肿瘤和脑转移瘤均有持久疗效。相信随着CROWN研究的持续进行,洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的传奇将不断续写,希望后续随着洛拉替尼在国内的不断应用,能够积累更多临床数据,丰富医生的用药经验,给患者带来更多获益。

 

专家简介

 

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张树才 教授
首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科二级主任医师/教授,博士生导师

北京抗癌协会副理事长

北京抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

首都医科大学肿瘤学系肺癌学组组长

首都医科大学肿瘤学系肺癌首席专家

中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员

中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员

北京市肿瘤治疗质控中心专家委员会副主任委员

中国健促会肺癌防治专项基金管理委员会副主任委员

全国卫生产业企业管理协会肿瘤预防与治疗康复分会副会长

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国医促会胸部肿瘤分会及肺癌预防与控制分会常务委员

中国控制吸烟协会控制吸烟与肺癌防治专业委员会常务委员

世界疼痛医师协会中国分会癌痛专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌及罕见肿瘤专委会委员

首都医科大学肺癌诊疗中心副主任

 

参考文献:

1.Hallberg B, Palmer RH. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016 Sep;27 Suppl 3:iii4-iii15.

2.Johnson TW, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-44.

3.Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.

4.NakagawaK,etal.Final progression-freesurvival results from the -ALEX study of alectinib versus crizotinib in ALK-positive non-small-celllungcancer. Lung Cancer.2020;139:195-199.

5.2. HornL,WangZ,WuG, et al. Phase 3 Randomized Study of Ensartinib vs Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) –Positive NSCLC Patients: eXalt3. 2020 WCLC Presidential Symposium.

6.3. Camidge DR, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naïve ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020; 38(31): 3592-3603.

7.中国医师协会肿瘤医师分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版),中华肿瘤杂志. 2021;43(03):269-279

8.Nagasaka M, Ou SI. Lorlatinib Should Be Considered as the Preferred First-Line Option in Patients With Advanced ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(4):532-536. doi:10.1016/j.jtho.2020.12.021

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