间皮素

2017年8月，美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T（CTL019），用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文，正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。 然而，一直以来不管是CAR-T，TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗，其取得实打实惊人疗效的癌种，主要还是血液系统肿瘤：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。 免疫细胞治疗用于实体瘤，只有零星的成功案例，详情可复习如下的科普老文章： ○  中国首创, 世界首次! 针对GPC3靶点的CAR-T实体瘤数据出炉, 有患者活过四年 ○  CAR-T抗血癌再传佳绩！实体瘤依然任重道远？ ○  抗癌秘籍: 天花乱坠的细胞治疗, 哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技? 苦心人，天不负。近期，国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息，尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息，似乎预示着免疫细胞治疗，距离真正能用于实体瘤的治疗，脚步已经越来越近了。 目前来看，最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。 这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤（PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤）2期临床试验数据（摘要号：10006）。 一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者，这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败（全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药），44%的患者有肝或脑转移。 这样一群难治且高度恶性的病友，接受TIL治疗后： 客观有效率为36.4%，疾病控制率为80.3%，随访满17个月，疗效维持的中位时间尚未达到。   事实上，既往的大规模回顾性研究显示，在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前，初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗，有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。 Iovance公司专注于将这类技术真正商业化，并严格按照临床试验的规范，目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。下图是TIL技术操作的流程图： 第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。 病毒感染相关的实体瘤，病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的，属于外来的蛋白，把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小，目前也有不俗的临床试验数据。 比如，这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术，用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等（摘要号：101）： 12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗，6例患者肿瘤明显缩小，有的巨大肿块出现完全缓解，其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者，接受治疗后出现客观缓解。   事实上，靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术，最近几年一直数据不俗，缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。 除了靶向来源于病毒的致癌蛋白，其他少数几个久经考验的癌胚蛋白（NY-ESO-1、MAGE-A4等），也颇有前景。 这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据（摘要号：102），跨癌种入组了25名患者，接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定。 出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。 下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图： 同TCR-T技术一样，CAR-T技术要获得重大突破，首先也是要选对一个合适的靶点。 本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。 北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术（在原有基础上再敲除PD-1）（摘要号3038），治疗了9名“癌王级”的患者（6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌）：2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T（在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体）（摘要号：3039），治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者（6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌）：2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 综合来看，靶向间皮素的CAR-T，治疗晚期间皮素阳性的实体瘤，客观有效率大约在20%左右，疾病控制率在60%左右，未来还需要进一步优化，开展更大规模的临床试验。 除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外，还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间，免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看，未来可期。 参考文献： [1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer […]

最近一段时间，靶向治疗又开始重新回到抗癌的中心位置：小分子激酶抑制剂、大分子单抗、双特异性抗体、CAR-T、TCR-T、抗体偶联药物……   这一系列以某个靶点为核心，利用不同技术平台研发的抗癌药物或者抗癌新技术，层出不穷。不仅有老靶点研发出新药，而且也不断发现新靶点，一派欣欣向荣的景象。   今天，咚咚给大家讲一讲“间皮素”这个靶点，以及针对这个靶点研发的一系列新药。   间皮素，这个蛋白其实在很多实体瘤中都高表达——超过90%的恶性间皮瘤患者、超过60%的肺腺癌患者、接近一半的食管癌患者、超过1/3的三阴性乳腺癌患者以及不少胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌……   有研究显示，每年有超过37万新发的实体瘤患者高表达间皮素，现存的表达间皮素的实体瘤患者多达200万以上。   因此，这是一个受众很广的抗癌靶点，如果针对这个靶点的新药、新技术能研发成功，几十上百万癌症病人潜在可获益。     既然这个靶点阳性率这么高，自然也就吸引了众多药企研发针对这个靶点的新药。   不久前，JCO杂志就公布了一款靶向间皮素的抗体偶联新药的临床试验数据。这个新药名字叫做Anetumab Ravtansine，代号是BAY 94-9343，是一个间皮素的单抗连着微管蛋白的抑制剂DM4（一种剧毒的化疗药）。   抗体偶联药物，咚咚之前的文章已经介绍过很多次了，就是通过单抗精准定位，把剧毒化疗药带到癌细胞旁边，然后释放出来，把癌细胞毒死。由于化疗药仅在癌细胞周围形成高浓度，这样一来对正常细胞的毒副作用会大幅度降低。   一共有148名标准治疗失败的晚期实体瘤患者入组了这项I期临床试验，前45名患者是剂量爬坡；后面有32人接受了6.5mg/kg，3周一次的治疗；有35人接受1.8mg/kg，1周一次的治疗；36人接受了2.2mg/kg，1周一次的治疗。   入组的患者有恶性间皮瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种实体瘤，各种癌都有。   接受治疗后，138名患者疗效已经可以评价：1名卵巢癌患者肿瘤完全消失，11名患者肿瘤明显缩小，66名患者肿瘤稳定，总的抗癌控制率高达56.5%——这还包括不少患者接受的是低剂量、以及部分患者间皮素表达并不高。   在后续接受了比较接近标准剂量治疗的病人里，恶性间皮瘤的控制率从60%到75%不等。而卵巢癌的控制率，从42%到67%不等。此外，对12名疗效最好的患者进行了充分研究，发现其中60%以上的患者间皮素高表达。     结合以上数据，未来如果挑选间皮素高表达的患者入组，接受的都是标准剂量治疗，那么该药物的有效率和控制率还能进一步提高。   治疗的不良反应方面，3-4级需要药物处理的副作用发生率大约在30%左右，常见表现是：乏力、恶心、肝酶升高、皮炎、腹痛、低白蛋白血症、高血糖、贫血以及呼吸困难。不过绝大多数不良反应，经过积极处理以后，均可以控制。     上面提到的药物是针对间皮素的抗体偶联药物。除了这类技术，还有靶向间皮素的CAR-T技术，陆陆续续也有成功案例。   2018年免疫细胞治疗鼻祖之一Carl June教授就报道过靶向间皮素的CAR-T用于治疗癌王，晚期胰腺癌，6名患者接受治疗2名患者疾病稳定，1名患者疗效很好——肝转移灶几乎完全失去了代谢活性。   下图就是那名幸运的晚期胰腺癌患者，接受治疗前后PET-CT以及增强CT的对比图：     靶向间皮素的CAR-T除了用于治疗癌王，用于其他实体瘤也有成功的数据。   比如，2019年的美国临床肿瘤学会议上，就报道过一组积极的数据。20名患者接受治疗（18个恶性间皮瘤、1个肺癌、1个乳腺癌），治疗后2名患者PET-CT上代谢活性完全消失，5名患者肿瘤明显缩小，4名患者肿瘤保持稳定，超过一半的患者有临床获益。   此外，CAR-T配合PD-1抗体，在16名晚期间皮瘤患者中，产生高达63%的肿瘤明显缩小率，1年生存率达80%以上，振奋人心。     参考文献 [1]. First-in-Human,Multicenter, Phase I […]

​2017年8月，美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T（CTL019），用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文，正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。 然而，一直以来不管是CAR-T，TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗，其取得实打实惊人疗效的癌种，主要还是血液系统肿瘤：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。免疫细胞治疗用于实体瘤，只有零星的成功案例，详情可复习如下的科普老文章： ● 世界首次！针对GPC3靶点的CAR-T实体瘤数据出炉，有患者活过四年 ● CAR-T抗血癌再传佳绩！实体瘤依然任重道远？ ● 抗癌秘籍：天花乱坠的细胞治疗，哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技？ 苦心人，天不负。近期，国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息，尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息，似乎预示着免疫细胞治疗，距离真正能用于实体瘤的治疗，脚步已经越来越近了。 目前来看，最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤（PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤）2期临床试验数据（摘要号：10006）。 一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者，这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败（全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药），44%的患者有肝或脑转移。 这样一群难治且高度恶性的病友，接受TIL治疗后客观有效率为36.4%，疾病控制率为80.3%，随访满17个月，疗效维持的中位时间尚未达到。 事实上，既往的大规模回顾性研究显示，在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前，初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗，有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。 Iovance公司专注于将这类技术真正商业化，并严格按照临床试验的规范，目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。 TIL技术操作的流程图 第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。病毒感染相关的实体瘤，病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的，属于外来的蛋白，把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小，目前也有不俗的临床试验数据。 比如，这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术，用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等（摘要号：101）： 12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗，6例患者肿瘤明显缩小，有的巨大肿块出现完全缓解，其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者，接受治疗后出现客观缓解。 事实上，靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术，最近几年一直数据不俗，缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。 除了靶向来源于病毒的致癌蛋白，其他少数几个久经考验的癌胚蛋白（NY-ESO-1、MAGE-A4等），也颇有前景。这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据（摘要号：102）： 跨癌种入组了25名患者，接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定，出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。 而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图：   同TCR-T技术一样，CAR-T技术要获得重大突破，首先也是要选对一个合适的靶点。本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。 北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术（在原有基础上再敲除PD-1）（摘要号3038）： 治疗了9名“癌王级”的患者（6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌），2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T（在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体）（摘要号：3039）： 治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者（6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌），2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 综合来看，靶向间皮素的CAR-T，治疗晚期间皮素阳性的实体瘤，客观有效率大约在20%左右，疾病控制率在60%左右，未来还需要进一步优化，开展更大规模的临床试验。 除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外，还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间，免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看，未来可期。   参考文献： [1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer Res.2020.  doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259. [2]. EnhancingChimeric Antigen Receptor T-Cell Efficacy […]