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全新靶点面世!“间皮素”靶向成下一明星抗癌药,挑战众多癌王有效率超50%

作者:小D|2020年06月17日| 浏览:383

最近一段时间,靶向治疗又开始重新回到抗癌的中心位置:小分子激酶抑制剂、大分子单抗、双特异性抗体、CAR-T、TCR-T、抗体偶联药物……

 

这一系列以某个靶点为核心,利用不同技术平台研发的抗癌药物或者抗癌新技术,层出不穷。不仅有老靶点研发出新药,而且也不断发现新靶点,一派欣欣向荣的景象。

 

今天,咚咚给大家讲一讲“间皮素”这个靶点,以及针对这个靶点研发的一系列新药。

 

间皮素,这个蛋白其实在很多实体瘤中都高表达——超过90%的恶性间皮瘤患者、超过60%的肺腺癌患者、接近一半的食管癌患者、超过1/3的三阴性乳腺癌患者以及不少胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌……

 

有研究显示,每年有超过37万新发的实体瘤患者高表达间皮素,现存的表达间皮素的实体瘤患者多达200万以上。

 

因此,这是一个受众很广的抗癌靶点,如果针对这个靶点的新药、新技术能研发成功,几十上百万癌症病人潜在可获益。

 

 

既然这个靶点阳性率这么高,自然也就吸引了众多药企研发针对这个靶点的新药。

 

不久前,JCO杂志就公布了一款靶向间皮素的抗体偶联新药的临床试验数据。这个新药名字叫做Anetumab Ravtansine,代号是BAY 94-9343,是一个间皮素的单抗连着微管蛋白的抑制剂DM4(一种剧毒的化疗药)

 

抗体药物,咚咚之前的文章已经介绍过很多次了,就是通过单抗精准定位,把剧毒化疗药带到癌细胞旁边,然后释放出来,把癌细胞毒死。疗药仅在癌细胞周围形成高浓度,这样一来对正常细胞的毒副作用会大幅度降低。

 

一共有148名标准治疗失败的晚期实体瘤患者入组了这项I期临床试验,前45名患者是剂量爬坡;后面有32人接受了6.5mg/kg,3周一次的治疗;有35人接受1.8mg/kg,1周一次的治疗;36人接受了2.2mg/kg,1周一次的治疗。

 

入组的患者有恶性间皮瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种实体瘤,各种癌都有。

 

接受治疗后,138名患者疗效已经可以评价:1名卵巢癌患者肿瘤完全消失,11名患者肿瘤明显缩小,66名患者肿瘤稳定,总的抗癌控制率高达56.5%——这还包括不少患者接受的是低剂量、以及部分患者间皮素表达并不高。

 

在后续接受了比较接近标准剂量治疗的病人里,恶性间皮瘤的控制率从60%到75%不等。而卵巢癌的控制率,从42%到67%不等。此外,对12名疗效最好的患者进行了充分研究,发现其中60%以上的患者间皮素高表达。

 

 

结合以上数据,未来如果挑选间皮素高表达的患者入组,接受的都是标准剂量治疗,那么该药物的有效率和控制率还能进一步提高。

 

治疗的不良反应方面,3-4级需要药物处理的副作用发生率大约在30%左右,常见表现是:乏力、恶心、肝酶升高、皮炎、腹痛、低白蛋白血症、高血糖、贫血以及呼吸困难。不过绝大多数不良反应,经过积极处理以后,均可以控制。

 

 

上面提到的药物是针对间皮素的抗体偶联药物。除了这类技术,还有靶向间皮素的CAR-T技术,陆陆续续也有成功案例。

 

2018年免疫细胞治疗鼻祖之一Carl June教授就报道过靶向间皮素的CAR-T用于治疗癌王,晚期胰腺癌,6名患者接受治疗2名患者疾病稳定,1名患者疗效很好——肝转移灶几乎完全失去了代谢活性。

 

下图就是那名幸运的晚期胰腺癌患者,接受治疗前后PET-CT以及增强CT的对比图:

 

 

靶向间皮素的CAR-T除了用于治疗癌王,用于其他实体瘤也有成功的数据。

 

比如,2019年的美国临床肿瘤学会议上,就报道过一组积极的数据。20名患者接受治疗(18个恶性间皮瘤、1个肺癌、1个乳腺癌),治疗后2名患者PET-CT上代谢活性完全消失,5名患者肿瘤明显缩小,4名患者肿瘤保持稳定,超过一半的患者有临床获益。

 

此外,CAR-T配合PD-1抗体,在16名晚期间皮瘤患者中,产生高达63%的肿瘤明显缩小率,1年生存率达80%以上,振奋人心。

 

 


参考文献
[1]. First-in-Human,Multicenter, Phase I Dose-Escalation and Expansion Study of Anti-MesothelinAntibody-Drug Conjugate Anetumab Ravtansine in Advanced or Metastatic SolidTumors. J Clin Oncol. 2020 Mar 26:JCO1902085
[2]. Activityof Mesothelin-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells Against PancreaticCarcinoma Metastases in a Phase 1 Trial. Gastroenterology. 2018Jul;155(1):29-32
[3]. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.2511
 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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