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未来已来! 免疫细胞疗法“再战”实体瘤: 控制率超80%, 三大看点多项数据!

作者:小D|2020年06月03日| 浏览:1191

​2017年8月,美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T(CTL019),用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文,正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。

然而,一直以来不管是CAR-T,TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗,其取得实打实惊人疗效的癌种,主要还是血液系统肿瘤:白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。免疫细胞治疗用于实体瘤,只有零星的成功案例,详情可复习如下的科普老文章:

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苦心人,天不负。近期,国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息,尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息,似乎预示着免疫细胞治疗,距离真正能用于实体瘤的治疗,脚步已经越来越近了。

目前来看,最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化,挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞,扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史,最早用于恶性黑色素瘤,近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤(PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤)2期临床试验数据(摘要号:10006)。

一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者,这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败(全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药),44%的患者有肝或脑转移。

这样一群难治且高度恶性的病友,接受TIL治疗后客观有效率为36.4%,疾病控制率为80.3%,随访满17个月,疗效维持的中位时间尚未达到。

事实上,既往的大规模回顾性研究显示,在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前,初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗,有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。

Iovance公司专注于将这类技术真正商业化,并严格按照临床试验的规范,目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。

TIL技术操作的流程图

第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。病毒感染相关的实体瘤,病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的,属于外来的蛋白,把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小,目前也有不俗的临床试验数据。

比如,这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术,用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等(摘要号:101):

12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗,6例患者肿瘤明显缩小,有的巨大肿块出现完全缓解,其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者,接受治疗后出现客观缓解。

事实上,靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术,最近几年一直数据不俗,缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。

除了靶向来源于病毒的致癌蛋白,其他少数几个久经考验的癌胚蛋白(NY-ESO-1、MAGE-A4等),也颇有前景。这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据(摘要号:102):

跨癌种入组了25名患者,接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定,出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。

而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图:

 

同TCR-T技术一样,CAR-T技术要获得重大突破,首先也是要选对一个合适的靶点。本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。

北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术(在原有基础上再敲除PD-1)(摘要号3038):

治疗了9名“癌王级”的患者(6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌),2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。

同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T(在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体)(摘要号:3039):

治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者(6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌),2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。

综合来看,靶向间皮素的CAR-T,治疗晚期间皮素阳性的实体瘤,客观有效率大约在20%左右,疾病控制率在60%左右,未来还需要进一步优化,开展更大规模的临床试验。

除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外,还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间,免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看,未来可期。

 


参考文献:

[1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer Res.2020.  doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259.

[2]. EnhancingChimeric Antigen Receptor T-Cell Efficacy in Solid Tumors.ClinCancer Res. 2020 Feb 3. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1835

 

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