要点提示 JNCI:自身免疫疾病不一定是临床试验和免疫治疗的禁忌证 Journal for ImmunoTherapy of Cancer:特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤获益深且持久 新药:Ⅲ期临床主要终点达成!全球首个化疗前骨髓保护药有望造福中国小细胞肺癌患者 新药:复星医药口服PD-L1/FGFR小分子抑制剂启动临床! 01 JNCI:自身免疫疾病不一定是临床试验和免疫治疗的禁忌证 尽管免疫检查点抑制剂(ICI)的适应证在过去十年中显著增加,但ICI与自身炎症免疫相关的不良事件有关,这可能类似于自身免疫疾病(ADs),然而目前我们对基线AD是否会影响ICIs治疗的癌症患者死亡率知之甚少。 官网截图 研究者通过TriNetX Diamond网络在美国和欧洲的2亿多名患者中确定了17497名在接受抗PD-1或抗PD-L1治疗之前确诊为AD的患者以及17497名匹配对照。使用Cox比例风险模型进行研究分析后,研究者发现有AD病史患者的死亡率并不高于非AD对照组(HR,1.03;95%CI,1-1.07;p=0.05)。 此外,桥本氏病病史(HR,0.75;95%CI,0.62-0.90;p=0.002)和白癜风(HR,0.52;95%CI,0.34-0.81;p=0.003)与死亡率降低显著相关。这表明潜在的AD并不是临床试验和ICI治疗癌症的禁忌证。 02 Journal for ImmunoTherapy of Cancer:特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗晚期黏膜黑色素瘤获益深且持久 黏膜黑色素瘤是一种侵袭性黑色素瘤亚型,PD-1单抗的单药治疗效果并不理想。在一项Ib期研究中,阿昔替尼与抗PD-1的人源化IgG4单抗特瑞普利单抗联合治疗转移性黏膜黑色素瘤(MM)患者显示出良好的缓解率。研究者报告了最新的总生存(OS)率、缓解持续时间(DoR)和生物标志物分析结果,并刊登于Journal for ImmunoTherapy of Cancer。 官网截图 晚期MM患者应用特瑞普利单抗1或3mg/kg,每2周静脉注射一次,联合每天两次口服5mg阿昔替尼,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。通过信使RNA测序评估肿瘤PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和基因表达谱(GEP)与生存率的相关性。 结果截至2021年4月2日,中位随访时间为42.5个月。在29例未接受化疗的转移性MM患者中,中位OS为20.7个月(95%CI,9.7-32.7);中位无进展生存期(PFS)为7.5个月(95%CI,3.8-14.8);中位DoR为13.4个月(95%CI,5.5-20.6)。1、2和3年OS率分别为62.1%、44.8%和31.0%。生物标志物分析发现PD-L1表达和TMB水平与生存益处无关。相比之下,12-GEP特征与改善的PFS(17.7 vs 5.7,p=0.0083)和OS(35.6 vs 17.6,p=0.039)相关。 3年生存结果更新证实了特瑞普利单抗联合阿昔替尼对晚期MM患者的抗肿瘤活性和长期生存益处。12基因GEP对预测血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和PD-1阻断剂联合治疗的结果有价值,但需要进一步验证。 03 新药:Ⅲ期临床主要终点达成!全球首个化疗前骨髓保护药有望造福中国小细胞肺癌患者 2022年2月23日,先声药业宣布,与G1 Therapeutics合作开发的全球首个全面骨髓保护药曲拉西利(Trilaciclib)治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的中国注册Ⅲ期临床试验达到主要研究终点,即在中国小细胞肺癌患者中证实曲拉西利可以显著缩短第一周期严重中性粒细胞降低持续时间。 04 新药:复星医药口服PD-L1/FGFR小分子抑制剂启动临床! 复星医药PD-L1/FGFR小分子抑制剂FH-2001首次公示启动临床试验(CTR20220322),以评价FH-2001胶囊在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性,并确定FH-2001胶囊的最大耐受剂量(MTD)或II期推荐剂量(RP2D)。 参考文献: [1]Kimberly Tang, BA, Bruce C […]
肾癌也称肾细胞癌,是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,发病率居泌尿系统肿瘤的第2位,且以每年 2%~3% 的频率增加。肾癌的治疗多采取 MDT 与个体化治疗相结合的诊疗模式,即根据患者的机体状况和肿瘤病理组织学类型、分子分型、侵及范围及发展趋向采取多学科综合治疗的模式,有计划、合理地应用手术、分子靶向治疗、免疫治疗和放疗等手段,以期达到最大程度地延长患者生存时间、改善患者生活质量的目的。《肾癌诊疗规范(2018年版)》、《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南(2019版)》、《中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌诊疗指南2020》、《新型抗肿瘤药物临床应 用指导原则(2020版)》以及《NCCN肿瘤临床实践指南:肾癌V4.2021》的颁布,对肾癌的规范化诊治起到了积极的促进作用。 但无论选择何种治疗方案都离不开药物,尤其对中晚期肾癌患者,药物治疗更是主要的治疗手段。为了进一步规范肾癌的药物治疗,促进临床合理用药,改善肾癌患者的预后,由国家癌症中心、国家肿瘤质控中心药事质控专家委员会牵头,中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会、中国药师协会肿瘤药师分会共同组织来自全国的若干药学专家组成抗肿瘤药物处方审核专家组,根据《医疗机构处方审核规范》及抗肿瘤药物管理相关规定,结合目前国内肿瘤专科药师临床处方审核的实践经验,制定了《抗肿瘤药物处方审核专家共识:肾癌》。 本共识按照处方审核流程,以结构化表格的方式进行审核点的具体阐述。 (1)患者基本情况评估审核:根据药品说明书 “注意事项”“禁忌”及“谨慎使用”内容,同时参考指南推荐方案中对患者体力状况评分的要求进行编写。药师可根据患者基本情况及诊断快速判断患者是否为使用本方案的高危人群。 (2)治疗方案审核:适应证根据国内上市药品说明书及指南进行编写,指南推荐但未列入国内上市药品说明书的适应证,标注为“超说明书适应证”;药品的使用剂量及使用方法参考药品说明书及指南推荐;药物相互作用根据药品说明书及相关循证证据进行编写,帮助药师快速审核处方中不适宜的药物联用情况。 (3)器官功能与实验室指标:主要来源于药品说明书对患者器官功能具体指标的要求,但在实际应用中应根据患者个体情况(如高血压病、高血糖等)进行不局限于所列指标范围内的器官功能评估。 由于治疗目的不同,不同患者的疗程存在较大差异,本共识不对治疗疗程进行推荐。 目前国内用于肾癌治疗的靶向药物有舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、培唑帕尼 (pazopanib)、阿昔替尼(axitinib)、依维莫司(evero‐ limus)、仑 伐 替 尼(lenvatinib)、安 罗 替 尼(anlo‐ tinib)、厄洛替尼(erlotinib)和贝伐珠单抗(bevaci‐ zumab)等 9 种,此类药物处方/医嘱的审核要点见表1。 目前国内用于肾癌治疗的免疫治疗药物有纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembroli‐ zumab)、白细胞介素2(interleukin 2)和重组人干扰素 α2b(recombinant human interferon α2b),此类药物处方/医嘱的审核要点见表2。 本共识中对合法性审核、非常规处方复核和预处理审核不做具体说明。 合法性审核应根据《医疗机构处方审核规范》的第十三、十四条进行。 非常规处方建议提请上级药师或MDT团队进行复核。非常规处方包括以下几种情况: (1)患者特殊:属于抗肿瘤药物禁忌使用人群的患者; (2)治疗方案特殊:非指南共识推荐方案;非备案的药品超说明书使用(包括剂量、浓度、给药途径、给药顺序、适应证等)。 预处理审核应根据药品说明书对多数患者使用前的预处理建议制定,但对于特殊患者(如高血压病、高血糖等),应在有充分循证证据的情况下,根据患者临床实际情况进行预处理方案的调整。肾癌药物治疗基本不包含化疗,基本不涉及预处理环节。
文章来源:国际肝胆资讯 在肝癌的治疗过程中,联合治疗可谓是异军突起,“T+A”方案一线治疗在中国患者人群中更是获得了长达24个月的长期生存。基于这一联合方案的优异成果,各种以靶免联合为基础的进口/国产组合也是层出不穷,在未来一段时间都将是大热的研究方向。 PD-1/PD-L1抑制剂与血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂联合具有互补作用机制:VEGF通路抑制剂使肿瘤中的血管正常化,增加免疫细胞和抗癌药物的浸润,可能提高免疫治疗的有效性。Avelumab是一种人类抗PD-L1单克隆抗体,结合PD-L1并抑制PD-1/PD-L1通路。此次研究人员报告了来自VEGF Liver 100 研究(NCT03289533)的最终分析结果。 VEGF Liver 100 (NCT03289533)是一项开放标签、多中心、1b期试验。共纳入22例晚期肝癌患者,每2周静脉注射Avelumab 10mg/kg+阿西替尼5mg(BID),直至疾病进展、不可耐受的毒性或停药。研究的主要终点为安全性和耐受性,次要终点包括根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期(PFS)、客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)、肿瘤反应时间(TTR)、反应持续时间(DOR) 和总生存期(OS)。 研究结果显示,21例(95.5%)患者发生治疗相关AEs (TRAEs),16例患者发生3级TRAE事件(72.7%)。最常见的3级TRAE为高血压(=11[50.0%])、PPE综合征(=5[22.7%])和食欲下降(=3[13.6%])。没有患者出现4级TRAE,也没有与治疗相关的死亡。10名患者(45.5%)出现免疫相关AE(irAE)。最常见的irAE是免疫相关的甲状腺疾病,包括甲状腺功能减退(n = 7[31.8%])和甲状腺功能亢进(n = 3[13.6%])。 根据RECIST 1.1评估了22例患者的应答,其中3例(13.6%)有部分应答(PR),12例(54.5%)病情稳定(SD)。ORR和DCR分别为13.6% (95% CI: 2.9~34.9%)和68.2% (95% CI: 45.1%~86.1%)。根据mRECIST标准评估的ORR和DCR分别为31.8% (95% CI: 13.9~54.9%)和68.2% (95% CI: 45.1%~86.1%)。 两种标准评估的mTTP和mDOR均分别为1.1个月和7.3个月。根据RECIST 1.1评估的mPFS为5.5个月,根据mRECIST标准评估的mPFS为3.8个月。所有患者的mOS为14.1个月,1年OS率为54.5%。 亚组分析显示,20例患者可评估PD-L1表达,其中17例(85.0%)为PD-L1阳性。在PD-L1+和PD-L1-肿瘤患者中,根据RECIST 1.1标准评估的ORR分别为17.6% (95% CI: 3.8 43.4%)和0% (95% CI: 0 70.8%),mPFS分别为5.6个月和5.5个月,mOS分别为NE和8个月。 在这项针对局部晚期或转移性HCC患者的1b期研究中,Avelumab联合阿昔替尼具有可管理的安全性,作为晚期HCC的一线治疗也显示出临床活性。 讨论 1. 在本研究中,根据RECIST标准评估的ORR为13.6%,而根据mRECIST标准评估的即为31.8% (其中9.1%完全缓解)。虽然,相比现有的靶免联合方案来说,Avelumab联合阿昔替尼的ORR较低,但仍然显示出一定的抗肿瘤活性: (1)在一项单臂1b期研究中,帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗 不可切除的HCC患者,ORR分别为RECIST评估的36%和mRECIST评估的46%。 (2)在另一项单臂1b期研究中,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为不可切除的肝癌患者的一线治疗,RECIST和mRECIST评估的ORR分别为36%和39%。而在随后的III期IMbrave150研究中,根据RECIST 1.1进行的独立评估显示,联合组的ORR为27%,索拉非尼组为12%。 2. 在本例研究中,根据RECIST1.1和mRECIST标准评估的中位无生存期(PFS)分别为5.5个月和3.8个月,中位OS为14.1个月。与其他单药或联合治疗相比,Avelumab联合阿昔替尼未观察到PFS和OS的延长。在研究中,超过一半的患者在最初的抗肿瘤反应后由于出现不可耐受的毒性反应而需要减少剂量和/或中断阿昔替尼,这可能解释了依据mRECIST标准在患者中观察到的相对较难持久的PFS,这主要反映了VEGFR抑制剂的作用。 3. […]
陪父亲抗癌的近五年时间,每每回想总是五味杂陈,各中滋味我想只有病友群的各位战士和家属才能明白。这篇短文把这几年的治疗过程做一个总结,谈不上经验,只希望能和抗癌路上的病友们一起共勉,不要放弃,相信希望的曙光就在不远的前方…… 胰岛素被人们发现以前,糖尿病的治疗方式听起来匪夷所思:饥饿疗法,患者以控制饮食的方式帮助血糖保持正常,有的患者甚至禁止一切糖分,以及能够转化为糖的蛋白质和脂肪的摄入。这样的治疗只能延缓病情发展,并且忍受治疗的痛苦:糖尿病患者一般都是骨瘦如柴,有的糖尿病儿童逝世的时候体重还不到 20公斤。 直到1922年,胰岛素真正运用于人体后,糖尿病患者经历了生死的逆转:病情严重的孩子,打胰岛素时间不长就可以满院子乱跑了。作为首批注射这种胰岛素的病人,当时的一个糖尿病孩子一直活到了1993年。 在我看来,虽然癌症远比糖尿病更加复杂,但人类目前癌症的治疗就站在这样的一扇门的大门口,只待一把打开门的钥匙。我相信,免疫治疗就是这把打开肿瘤治愈之门的钥匙。而这些探索前行道路的英雄,不管是医生或是患者,都是我们最值得崇敬的英雄。 今天的咚友访谈是一位肾癌患者,也是探索前行道路的抗癌英雄。在PD-1抑制剂尚处未知地带时,迈出了肾癌免疫治疗的坚定步伐,最终也获得治疗的成功。 正是有这些英雄的存在,更让我们坚信,我们离迎来抗癌战争的最后胜利,仅只是一步之遥! 确诊癌症遭遇第一次艰难抉择 2013年4月份,父亲在一次体检中发现右肾有5cm左右的占位,当时感觉如同晴天霹雳,心里默默祈祷希望只是个良性的瘤。慌乱的我通过朋友介绍直接去了上海某三甲医院,这次检查发现父亲除了右肾5cm的占位,左肾还有一个1cm左右的阴影。医生当时并不确定左肾结节的性质,说不排除以后左肾发展成为小肾癌的可能性。医生建议右肾做保肾手术,考虑到如果将来左边出问题,至少能保留些肾功能。其实我们原本还预约了其他医院打算去看看,但心急如焚的我们还是选择了立即手术,术后病理确诊为肾透明细胞癌III级。 在后来的治疗过程中我们也看了不少别的医生,都认为当时左肾的阴影只是个囊肿,不会发展成肿瘤,当时手术选择根治术更好(毕竟肿瘤也比较大,一般大于4cm是要选根治术的)。所以,建议病友们在最初发现占位时,还是要多跑几家医院咨询,综合医生的诊断和建议做选择,肿瘤的生长不是一两天的事,手术也绝不差那几天,这是我的反思。 发现肺转移却遭遇病理诊断失误 父亲术后半年身体恢复的不错(加上我们当时并未告知真相,觉得不忍心,他也没什么心理负担),正当我觉得好日子要来临的时候,突然噩耗传来,术后6个月复查显示左肺两个小结节(术后3个月复查左肺并无结节)。经过一系列炎症化验排查无果,医生建议观察三个月决定是否可以安排肺部手术。三个月转瞬即至,2014年4月左右,父亲做了PET-CT后发现肺部的其中一个结节已经从0.8cm长到了1.4cm,另一个没有变,其他全身未见转移,医生说可以做肺部微创手术,但要快点做,如果结节再长大就不能做微创了! 慌张的我再一次听从了医生的建议,想着微创应该创伤不大,最多就是把那个小结节切除掉,对身体伤害应该不大,正好也能看看结节的病理。那天的手术等了很长时间后,终于等来了主刀医生的电话,他说术前他觉得肺部结节应该是转移结节,但术中病理为原位腺癌,他在手术中和病理科主任打电话再三确认,病理科主任说肯定是原位腺癌,于是把左肺上叶做了整叶切除。当时听到这个消息又惊又喜,不敢相信,因为原位癌比转移癌好太多了。然而,真的这么幸运吗?几天后,接到医生电话,说非常抱歉,病理科的术中病理有误,最终的病理是透明细胞癌,根据病史,倾向于转移。 我至今仍然清晰地记得自己的惊愕、愤怒,还有自责。我觉得是不是自己选择错了医院,才让我爸受那样的苦,白白切了一个左肺上叶(是个大叶)。两次手术后,觉得父亲身体比之前差了不少,十分心痛。 这样一段经历之后,我开始反思,一路走来我一直听从医生的建议,从未怀疑过,结果却是这样让人难以接受。至此,我开始了漫漫的学习之路,开始去与癌共舞等论坛看前辈的帖子,开始进病友群寻求有经验的病友的意见和建议,开始关注咚咚肿瘤科读所有和肾癌有关的科普文章,开始通过咚咚肿瘤科、好大夫等APP咨询医生。我明白作为病人或者家属,不能单单只依靠医生,还是要自己对各种治疗或药物有清楚的了解,知道可选择的治疗方案,并且最终要靠自己选择最适合的方案。 靶向治疗的一次次无奈之选 接下来遇到的难题就是关于靶向药的治疗,因为手术把转移灶切除了,无可参照物,当时咨询了不少专家医生,给出的建议以用多吉美居多。后给父亲用上多吉美,出现了手足反应等各种副反应,好在都属可控范围。但不料多吉美用到一个多月时,突然出现严重肝损,挂了半个多月的盐水才使肝功能勉强恢复到正常,之后大约在肺部术后三个月出现了大量胸水,确认胸膜转移(我想这跟当时肺部的创伤性手术不无关系),再恢复吃多吉美,胸水并没有控制住,判断多吉美本身无效或已耐药。 在这期间,我也有远程咨询过纽约的纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医生,当时已经从与癌共舞的论坛上了解到了PD-1单抗,在咨询治疗建议的时候也问到了是否可以考虑PD-1等免疫治疗?当时医生回复:他认为多吉美无效并不代表其他靶向药都无效,建议我可以试试培唑帕尼、阿昔替尼等。因为那个时候还是2015年初,PD-1才刚兴起,所以医生的建议比较保守,建议先行靶向治疗,如果靶向药都耐药了,可以考虑以参加临床试验的方式用PD-1。我听从了美国医生的建议,开始了几种靶向药治疗的尝试。 多吉美之后,治疗方案改为依维莫司,同时胸腔注射干扰素+恩度控制胸水,这个新方案用了三个礼拜左右胸水就控制下来了,之后每两月复查时胸膜的靶病灶还是有变大,但是医生认为增幅小于20%也属有效。于是依维莫司继续单用了10个月左右,后再次出现胸水,判断已耐药。接下来,胸腔改为注射贝伐珠单抗,靶向药改服培唑帕尼,贝伐珠单抗的效果很好,注射一次后胸水缩减到几乎没有,共注射贝伐珠单抗两次。靶向药培唑帕尼用了1个月的时候复查胸膜结节有缩小,提示有效,但两个半月复查结节又变大,再次耐药。 最初医生说因为肾癌的靶向药都是抗血管生成的,不需要做基因检测,但是父亲连续用了几个靶向效果都不好,就去做了几个主要的基因检测,结果未发现任何基因突变:CKIT EXON9, CKIT EXON11, CKIT EXON13, CKIT EXON17, PDGFRA EXON12, PDGFRA EXON18未发现已知突变; HER2阴性(基因无扩增);ALK基因断裂阴性(提示ALK与其他基因没有融合);ROS1基因断裂阴性(提示ROS1与其他基因没有融合);BRAF CODE 600(未发现V600E突变)。 发现骨转移后考虑放手一搏上PD-1 2015年11月,背部疼痛发现骨转,做PET-CT提示左侧胸膜、T4椎体、左侧第3、4后肋多发转移。右肺多发小结节(FDG代谢未见明显异常,建议CT随访排除转移性病兆);双侧肾上腺增厚伴FDG代谢增高(转移病兆不能排除)。 靶向药培唑帕尼改为阿昔替尼,加用骨转针唑来膦酸,后改为denosumab(开始时骨转针1月1次,一年后平均2-3月1次,已满2年)。其实这个时候我已经考虑用PD-1了,也尽全力在了解和学习同类型病友的使用方案,虽然当时用的人还比较少,国内医生也不建议上,但鉴于各种靶向效果不佳,我还是决定放手一搏。当时我联系过了在美国参加K药联合阿昔替尼的临床试验的木桑大哥,他热心地给了我详细的用药建议和指导,包括放疗后上K的经验,他的用药成功也给了我较大的信心(这里要特别感谢木桑大哥,在父亲整个治疗的过程中给了我很多很好的建议以及美国医生用药的经验)。当时CT显示父亲的椎体压迫比较严重,如果不赶紧做放射治疗,极有可能会瘫痪(中间有咨询北肿的医生,说到虽然肾癌对放化疗都不敏感,但骨转后骨转的地方用放疗还是会有效果的),所以父亲先进行了20天左右的放射治疗,然后休息了十天开始上PD1,因为当时O药已经批准了肾癌的适应症,我们最终选择了PD-1的O药。 使用PD-1四个月效果令人振奋 正式开始用PD-1是2016年1月,我们是按照2.4mg/公斤(当时研究了一下2mg/kg和3mg/kg的临床试验,感觉数据上差不太多),两周一次的方式。 最初是PD-1联合阿昔替尼,联用了4个月。父亲第一次使用PD-1后就出现了胸水,当时胸水大概400ml,我记得之前群里有病友使用过程中也遇到这种情况,后来胸水是自身吸收掉了,所以我也没有特别慌,想着再观察下,先不抽胸水。打了第二针后,胸水少了大概100~200ml,第三针后就只剩一点,第四针后就完全没有了,或许胸水也是PD-1的免疫反应之类的,但当时没有依靠外部药物治疗,通过自身吸收掉了,也算有惊无险。 其次,我爸打了第二针PD-1之后血液里的一些指标下降的特别快(比如CRP从85.6降到7.7,血沉从135降到56),后CRP/血沉/CA125持续下降至正常,有人说CRP和血沉只是炎性指标,但我感觉对我爸是敏感的,CA125虽然不是肾癌的指标,但是可以反映胸膜上的情况的,总之当时很惊喜,我们感觉PD-1肯定是有效果的! 另一个比较好的情况就是,这前几针一直没有出现什么副作用,发烧、皮疹都没有,体感也挺好、饮食也正常,之前背上骨转的地方骨痛是很厉害的,用各种止痛药但是都不敏感,使用PD-1后骨痛感逐渐变轻,到后面完全没有疼痛了!用药四个月后进行第一次复查,胸膜上的结节变小了,右肺上的几个小结节也消失了,骨转的位置压迫也好了一点。考虑到之前几种靶向药治疗效果都不佳,我认为这几个月的效果应该是来自PD-1,且阿西替尼致使父亲血压很高,几种降血压的药联合使用勉强控制。综合考虑,到第五个月的时候开始单用PD1,之后PD1单用至今。 此处补充一点,父亲在使用PD-1一年多后,才开始出现皮疹,身上腿上都有,算不上很严重,用了些激素药膏,一直到现在都存在,时轻时重,所以说每个人每个阶段的副反应可能都不一样。 肺部曲霉菌感染与病情基本CR的悲喜交加 […]
人类与恶性肿瘤的博弈已经经历了千年。早在公元前3000年的古埃及文献中就有对恶性肿瘤以及用火钻灼烧掉肿瘤的记载,古书上对这种疾病的记述是:没有治疗方法(There is no treatment)[1]。这是人类已知的对恶性肿瘤的最早描述。 在二战中美国陆军在研究如何防范芥子气中毒的研究中发现了氮芥可以治疗淋巴瘤。之后的不久,哈佛医学院的儿童病理学专家Sidney Farber首次展示了化合物氨喋呤可以缓解儿童急性白血病,至此肿瘤化疗时代来临。Sidney Farber也被誉为现代化疗之父,哈佛医学院著名的癌症中心Dana-Farber也因他而命名。 随着人们对肿瘤成因和发展的深入研究,越来越多的肿瘤致病基因以及维持肿瘤生长的基因突变被鉴定出来。直到上世纪80年代,科学家们发现了专门靶向某些肿瘤的特定分子靶点可以达到杀死肿瘤或控制生长的效果,其副作用也相对传统化疗要小得多。从此,肿瘤治疗进入到分子靶向的精准治疗时代。 目前的肿瘤治疗理念依然以器官系统来分类肿瘤,甚至以器官系统来规定抗肿瘤药物的适应症。然而时常导致黑色素瘤的BRAF V600突变也可以发生在某些原发性肺癌的癌细胞里;时常发生在乳腺癌中的BRCA1/2突变也会发生在胰腺癌中。 那么医生是否可以根据基因变异而不是组织器官来将肿瘤分类? 医生可以根据不同癌种的同一基因变异给病人开同一种药物治疗吗? 对于同样的基因变异,不同器官不同癌种又有什么样的不同反应? 这些问题都将有可能从我们要介绍的这个大型临床试验得到答案。 TheTargeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) 是美国临床肿瘤学会ASCO有史以来首次发起的临床试验。发起该项临床试验的原因是因为FDA批准的药物适应症限制该药物适应症以外的使用,例如BRCA1/2突变的靶向药Olaparib,FDA只批准了具有BRCA1/2基因突变的乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤的使用,而其他癌种则无法使用或很难得到医保报销。这就使得Olaparib在BRCA1/2突变的其他肿瘤的应用受到限制,研究人员无法收集到超适应症使用的安全性和有效性等数据资料。这极大地限制了精准医学的发展和突破,也极大地限制了目前已经上市药物的使用范围和适应人群。 TAPUR是一项非随机的临床试验,旨在研究目前已经上市的靶向药对于治疗具有相对应的基因变异的超适应症癌种的晚期肿瘤病人的安全性和有效性。参与该试验的药物为来自全球7所著名制药公司的19种FDA已经批准上市的靶向药和免疫药。这7家公司分别为阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、礼来、罗氏、默沙东和辉瑞制药。该试验自从2016年3月发布以来,已经募集到超过600名患者,而总募集人数将达到1060人。参与试验的机构来自美国20个州的超过100家医院,并会进一步扩大。 患者入组条件为标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤,多发性骨髓瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者,且符合可以接受的体力状态和器官功能。 入组病人将跨FDA所规定的药物适应症,跨癌种,只要有肿瘤组织的基因检测报告,ASCO的分子肿瘤委员会就会为患者配对合适的靶向药。FoundationOne,Illunima等基因检测公司均为TAPUR的指定基因检测伙伴。 因为该临床试验是非随机试验,所以无对照组,只要患者的基因检测能够对应得上这19种靶向药物的靶点,且不在FDA通过的药物适应症范围内,经过体能评分和血液及影像学检查,就可以免费使用针对患者肿瘤特定靶点的靶向药物。 TAPUR 的观测终点为药物有效或疾病稳定至少16周,其他观测终点为无疾病进展生存率,总生存率,治疗时间,3-5级不良反应等。 因为是跨癌种超适应症治疗,TAPUR采用了非常独特的评价药物适用与否的方法:首先每个药物组纳入10个病人。如果1个及以下的病人有效,则该药物适应症取消;如果至少有2个病人有效,则该药物对应的适应症再纳入18个患者;如果这总共28为患者中至少7人有效,则该组继续纳入病人持续研究,否则该组取消。 就这样,从2015年最初设计试验时的10-15个药物扩展到现在的19种靶向药和16个治疗组(有两种靶向药联合用药组)。而且由于试验前期结果非常好,入组患者年龄也从18岁下限改为12岁,从最初的35个病人扩展到目前超过600例病人入组。 虽然试验到目前为止还没有公布任何数据结果,但是这个试验从创立之时起就已经打破陈规,打破了肿瘤治疗规范,为更多的患者探索已有药物的新适应症,也为肿瘤精准治疗的突破开疆破土。 你可以想象得到吗?在不久的将来,肿瘤医院将不再以胸部肿瘤,乳腺肿瘤,妇科肿瘤,胃癌,肠癌来划分科室部门,而是以第17号染色体相关肿瘤,EGFR突变肿瘤等来区分肿瘤,归类治疗。 参考资料: [1]American Cancer Society www.cancer.org [2]www.tapur.org [3]www.clinicaltrials.gov NCT02693535 [4]www.asco.org
PD-L1抑制剂avelumab的联合方案获得美国FDA的突破性疗法认可! 对肿瘤患者来说,这又是一个喜讯,明星抗癌药PD-1/PD-L1抗体又找到了一个新搭档,大幅度提高有效率。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破,PD-1/PD-L1抗体已经让无数的肿瘤患者获益:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肠癌…… 但是,针对大部分实体肿瘤,PD-1的有效率只有20%左右。所以,全世界的科学家和临床医生都在探索提高PD-1/PD-L1有效率的方法:联合放疗、化疗、IDO抑制剂、仑伐替尼、细胞因子药物(IL-2/IL-10)…… 参考链接:免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威! 最近,PD-1/PD-L1联合治疗领域再传捷报。权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了PD-L1抗体avelumab联合靶向药阿昔替尼的最新临床数据: 55位肾癌患者一线直接使用avelumab联合阿昔替尼,32位患者肿瘤明显缩小,有效率58%,11位患者肿瘤稳定不进展,控制率高达78%。 avelumab(Bavencio) 对于PD-1/PD-L1抑制剂,大家比较熟悉的是传统的“三大天王”:K药(Keytruda,PD-1抑制剂)、O药(Opdivo,PD-1抑制剂)和T药(Tecentriq,PD-L1抑制剂)。这个avelumab算是个新面孔,是由辉瑞和默克共同开发的针对PD-L1靶点的免疫治疗药物,2017年已经被美国FDA批准用于治疗默克尔细胞癌和膀胱癌。 参考链接:快讯丨FDA加速批准第四个PD-1药物Bavencio 阿昔替尼(英立达) 阿昔替尼是一个抗血管生成的药物,已经被批准FDA在肾癌的二线用药,2015年批准在中国上市。 临床设计: 招募55位晚期肾癌患者,包括6位处于剂量探索阶段的患者,经过摸索,大部分患者按照下面的方法进行联合治疗:avelumab 10mg/kg,2周一次;阿昔替尼,5mg,一天两次。 临床数据: 32位患者的肿瘤明显缩小,总体有效率58%,包括3位患者肿瘤完全消失;另外,11位患者肿瘤稳定不进展,肿瘤控制率高达78%。患者的肿瘤变化如下: 同时,研究人员分析了PD-L1表达对有效率的影响,发现:PD-L1表达大于1%的患者,有效率高达66%,而PD-L1表达小于1%的患者,有效率只有36%。 副作用: 联合疗法的副作用一般都比较大,avelumab联合阿昔替尼也不例外。32位患者发生过三级以上的副作用,主要包括高血压(29%)、转氨酶升高(7%)、淀粉酶升高(7%)和手足综合征(7%)。尤其注意的是,一位患者由于免疫性心肌炎导致死亡。具体的副作用如下: 除了阿昔替尼,PD-1联合靶向药仑伐替尼(E7080)也获得了FDA的突破性药物地位,期待更多的联合疗法给患者带来更好的效果。 参考文献: Toni K Choueiri., et al., Preliminary results for avelumab plus axitinib as first-line therapy in patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma (JAVELIN Renal 100): an […]
阿昔替尼,是一个多靶点的小分子抑制剂,主要的靶点是VEGFR、Kit、PDGFR、RET(多靶点的、抗血管生成为主的小分子抑制剂,靶点上基本也就是这些,有的还同时能抑制MET,比如卡博替尼)。 目前批准上市的适应症是晚期肾癌的二线治疗,也就是说晚期肾癌在索坦治疗失败后,可以选择阿昔替尼治疗。除了肾癌,这个药还被病友尝试用于肝癌、肉瘤、神经内分泌肿瘤等公认的对抗血管生成药物比较敏感的、肿瘤血供丰富的实体瘤中,也有一定的疗效。 1:肾癌 阿昔替尼,用于治疗晚期肾癌,是基于一个723人的头对头三期临床试验:索坦治疗失败的晚期肾癌,1:1分组,阿昔替尼PK多吉美。阿昔替尼组的无疾病进展生存时间明显延长,8.3个月对比5.7个月,疾病进展风险降低了35%,差异达到了统计学意义。而两组中位总生存时间类似,20.1个月对比19.2个月,两组差异尚未达到统计学意义。阿昔替尼组最常见的3-4级副作用主要是:高血压、腹泻、乏力;而多吉美组最常见的3-4级副作用主要是:手足综合征、高血压、腹泻。此外,后期研究发现,服用阿昔替尼3个月的时候,那些舒张压(也就是血压里的下压,数字较小的那个)高于90mmHg的病人,也就是说服药3个月以后出现高血压这个副作用的病人,生存期明显更长。在阿昔替尼组,是20.7个月对比12.9个月——出现高血压,代表着药物多多少少发挥了某种作用,因此总生存期是更长的。 2:神经内分泌瘤 阿昔替尼治疗神经内分泌肿瘤,也有II期临床试验数据。入组了30名晚期神经内分泌肿瘤患者,中位随访29个月,其中22名患者疗效可评价,中位无疾病进展生存时间为26.7个月,中位总生存时间为45.3个月,总的疾病控制率为73%,大部分患者肿瘤有所缩小,1名患者达到了客观缓解。主要的副作用依然是高血压。 3:恶黑 阿昔替尼联合化疗用于治疗BRAF野生型的恶性黑色素瘤,也有II期临床试验数据。其他治疗失败的BRAF野生型的恶性黑色素瘤,接受阿昔替尼联合卡铂+紫杉醇治疗,36名患者疗效可评价:8名患者肿瘤明显缩小,有效率为22.2%,20名患者肿瘤稳定,总的控制率为77.8%,中位总生存时间为14.0个月。 4:鼻咽癌 近期,Clinical cancer research杂志又报道了阿昔替尼治疗晚期鼻咽癌的二期临床试验数据。40名晚期鼻咽癌患者,平均已接受了3种不同方案治疗,复发难治的患者。给予阿昔替尼单药治疗,中位随访了28.3个月。37名患者疗效可评价,3个月的时候临床获益率为78.4%,6个月的时候依然还有43.2%,1年生存率为43%。3-4级不良反应主要是:高血压(8%)、体重下降(5%)、和疼痛(5%)。 参考文献: [1]Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7. [2]A phase II study of axitinib in advanced […]
PD-1抑制剂联合疗法,遍地开花,是2017年肿瘤免疫治疗的重大进展之一。 PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体、联合溶瘤病毒、联合放疗、联合LAG-3抗体、联合免疫细胞治疗、联合化疗、联合IDO抑制剂、联合改造后的白介素(白介素2、白介素15、白介素10)、联合个性化肿瘤免疫(比如基于neoantigen的肿瘤疫苗)、联合表观遗传学药物(比如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、甲基转移酶抑制剂等)……PD-1抑制剂的搭档,越来越多,八仙过海、各显神通。 这不,上周五,在圣诞节前最后一个工作日。美国药品监督管理局(FDA)的大大们,还在加班。大家可能都已经知道,在圣诞节前的最后一周里,美国FDA一口气批准了3个抗癌的新药、新适应症。一举将全年批准的新药数目,推上了创纪录的46个!而且,在放假前的最后一个半天,又宣布给予“PD-L1抗体联合阿昔替尼”这个联合抗癌方案,“突破性疗法”资格认定。有了这丹书铁券,该联合方案将会在后续的上市审批中享受一系列的绿色通道,或许将加快上市。 这项突破性疗法资格认定,是基于一个被称为“JAVELIN Renal 100”(每个临床试验,药厂都会起一个文绉绉或者搞怪的名字,病友们看看就好,别去理它)的二期临床试验。这个临床试验,入组了55名晚期透明细胞肾癌,中位年龄是60岁,未经过其他治疗,体能评分都是0-1分,绝大多数患者都是低危或者中危患者,有1-3个转移灶——总体而言,这是一群相对比较好治的患者,所以后续得出来的治疗效果偏好一点也是可以理解的。 具体的治疗方案是:阿昔替尼每天2次,每次5mg,连着吃1周;然后在继续吃阿昔替尼的基础上,加上PD-L1抗体avelumab 10mg/kg,2周一次。最终有54名患者接受了治疗。 54名接受治疗的患者中,52名患者疗效可评价,32名患者肿瘤明显缩小且得到二次确认,还有2名患者尚未得到确认,其中包括3名患者全身肿瘤完全消失,因此总的有效率为58.2%(这个数字比原来的一线治疗索坦高一倍;甚至也比其他PD-1抑制剂组合方案略高,原因之一或许是由于入组的患者都是病情相对较轻有关)。此外,还有11名患者疾病稳定,总的控制率为78.2%。 32名明显起效的患者中,有20人在第一次评估的时候就已经起效了,截止目前依然有24名患者疗效维持(换言之,已经有8人耐药了)。52名患者中,45人肿瘤有所缩小。PD-L1表达大于1%的人群,有效率为65.9%(27/41);PD-L1表达大于5%的人群,有效率为67.9%(19/28)——因此,对于这个组合疗法,似乎PD-L1的表达高低会影响疗效。 副作用主要是:腹泻、高血压、乏力和发声困难。27名患者有3级不良反应,5位患者出现了4级不良反应。其中1名患者死于原因未明的心肌炎(可能与PD-L1抗体相关)。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-frontline-avelumabaxitinib-breakthrough-designation-for-rcc [2]Choueiri TK, Larkin JMG, Oya M, et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): results from a phase Ib trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4504).
名称:Inlyta=英立达=axitinib=阿昔替尼厂商:辉瑞(Pfizer) 机理:阿昔替尼在治疗血浆浓度对多种酪氨酸激酶受体(WEGFR1\2\3)具有抑制作用。这些受体在肿瘤病理性血管生成、肿瘤生长及肿瘤进展中发挥重要作用。 适应症:批准用于之前全身治疗失败的晚期肾癌(RCC)患者。 临床: 1.一线治疗:一项III期临床试验,初诊肾癌患者以2:1比例分别分配至阿昔替尼组或索拉非尼组,PFS分别是10.1:6.5月,腹泻、高血压、体重减轻、食欲减退、言语障碍、甲状腺功能减退和上腹部疼痛发生率大于索拉非尼组。 2.二线治疗:III期临床试验(AXIS),723例既往接受系统治疗的晚期肾癌患者,随机分组至阿昔替尼组或索拉非尼组,PFS分别是6.7:4.7月,ORR分别是19%:9%,既往接受细胞因子治疗的PFS分别是12.:6.5月,既往接受舒尼替尼治疗的患者PFS分别是4.8:3.4月。不良反应主要是高血压、疲劳、言语障碍、甲状腺功能减退。 免责声明:所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息,未经本平台核实。受众若要了解确切情况,请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。
这两年PD-1和PD-L1抗体药物以超级黑马的姿态横扫各种肿瘤:欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌和膀胱癌,在肝癌、胃癌、结直肠癌和其他肿瘤的也显示出了可喜的前景。 PD-1抗体的的优势在于给了很多无药可用的晚期患者一个希望,但是针对大部分实体瘤,单药使用PD-1或者PD-L1抗体的有效率只有20%,如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题。 一个最简单的想法就是联合治疗。抗击小癌就像打架,一个人打不过那就多找几个帮手呗,团战要比单枪匹马获胜的概率大一些,毛主席也说过人多力量大,菠菜也找了萝卜和冬瓜来共建咚咚菜园子。PD-1单药干不过癌细胞我们可以找找帮手,比如联合化疗、放疗和靶向治疗。 最近召开的ESMO会议公布了一些靶向药物和PD-1抗体联合治疗的临床试验数据,一起来学习学习。 1、PD-1抗体Opdivo联合卡博替尼——控制率71% 卡博替尼也叫184,是一个多靶点的靶向药物,包括MET和VEGFR2靶点,已经被FDA批准用于治疗甲状腺癌和肾癌。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用,所以研究人员设计了这个临床试验,探索184和Opdivo是否联合使用会更好。 临床设计:招募了24名患者,包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。具体的联合方式:184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg,Opdivo 2周一次。 结果:18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%,有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展,所以疾病控制率是71%。 副作用:常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等,没有严重的致死的副作用,不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。 最后,研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控,不过184的剂量60mg太高,40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。 2、PD-1抗体Keytruda联合阿西替尼——控制率88% 阿西替尼是一个抗血管生成的药物,已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿西替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。 临床设计:招募52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者。具体的联合方案:阿西替尼每天两次,一次5mg;PD-1抗体2mg/kg,21天一次。 结果:52名患者中35名患者肿瘤缩小,包括2位患者肿瘤消失,有效率67.3%;11名患者肿瘤没有长大,疾病控制率88%。 副作用:常见的副作用包括高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。四位患者由于肿瘤进展退组,6位患者由于副作用太大退组。 3、PD-1抗体Keytruda联合乐伐替尼——控制率100% 乐伐替尼也有小名叫E7080,也是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret,在肝癌中的数据不错,副作用不是很大。 临床设计:招募13名晚期肿瘤患者,包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤;具体的联合方案:E7080的剂量是20mg和24mg两种,Keytruda是200mg三周一次。 结果:13名患者中7位肿瘤缩小,有效率54%;6位患者肿瘤没有长大,疾病控制率100%。具体临床数据如下图: 副作用:常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高,20mg还可以接受。 4、PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂——控制率74% IDO是存在于肿瘤微环境的一种分子,它的存在会让T细胞吃不好饭,也就没有力气去杀肿瘤细胞。IDO的抑制剂Epacadostat可以抑制IDO的活性,让T细胞吃饱喝足对抗肿瘤细胞。 临床设计:招募62位晚期肿瘤患者,包括黑色素瘤、肺癌、三阴乳腺癌、子宫内膜癌和头颈癌等。具体的联合方案:Keytruda 200mg 三周一次;Epacadostat的剂量从25mg、50mg、100mg到300mg不等,一天两次。 结果:19位初治的恶黑患者,4例完全缓解,7例部分缓解,3例稳定,控制率74%;12位非小细胞肺癌的患者,5位部分缓解,2位位病情稳定,控制率58%;7位子宫内膜癌患者,1位完全缓解,1位部分患者。其他的膀胱癌和头颈癌也有有效的患者。 咚咚提醒 关于PD-1抗体的联合治疗,虽然有这么多不错的临床数据,但是大家还是谨慎对待,毕竟这些临床数据都是入组人数很少的临床试验,不一定具有代表性,这些临床试验更多的是药厂推动的。现在的趋势是不管啥抗肿瘤药物都想和PD-1抗体进行联合看看效果。另外,联合治疗的过程中可能会出现不可控的副作用,这一点也一定也考虑到,安全第一。下面是之前咚咚肿瘤科采访陈列平教授关于PD-1抗体联合治疗的一些观点,供大家参考: 菠菜:联合治疗是目前一个热门的话题,手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗,如何有机组合,您怎么看未来的前景? 陈教授:我个人谨慎看待这些联合治疗的手段,因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如,某药企恰好有个其他什么药,他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合,期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向,很多都缺乏科学依据。当然,任何新生事物,一开始都是不完美的;就像西部大开发,刚开始的时候大家比较盲目,一窝蜂的去做,抢到一块算一块,到后来,热情冷却下来,渐渐地就会理性地去分析问题,总结经验教训,然后效果就会好很多。目前这种阶段,可能会持续3-5年,等这一批盲目的尝试,该失败的都失败了以后,大家就会更理性地看待联合治疗,然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累,不是天上掉馅饼,捡到就可以吃的;中间还有很多的挫折,最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步,从基础研究到临床应用,都需要很长的时间,希望患者能够理解。