陈列平教授，在癌症免疫治疗领域如雷贯耳。由他发现的B7-H1（即PD-L1）分子表达奠定了后续癌症免疫治疗的基础。详情见：无冕之王陈列平：他为癌症治疗带来的，远比一座诺贝尔奖杯更重要 而这一次，这位免疫治疗的顶尖学者正在「再战免疫」！ 这一次，他带来的全新免疫治疗药物NC318，有望解决PD-1治疗存在的有效率和耐药性等问题。陈教授能否如同过去一样力挽狂澜，继续引领免疫治疗发展的方向？ 这个问题，我们还要交给时间来解答。 但就在前不久举办的2023年世界肺癌大会中，由他作为创始人之一的NextCure公司公布了NC318最新的二阶段临床试验数据，取得了不错的成绩。接下来我们来科普一下这款免疫治疗药物的「身世」。 接棒PD-1的全新免疫治疗药物，继续探索癌症“治愈”之路 这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。而每每提到PD-1/PD-L1就不得不提到陈列平教授，是他缔造了肿瘤治疗的新局面。 但陈教授并不满足于此，2019年，陈列平教授团队发现了与PD-1/PD-L1互补的抗癌新靶点Siglec-15，并高效的开发出了Siglec-15抗体NC318，对于那些PD-1治疗无效的肿瘤，NC318可能就是它们的克星！详情参考：重磅: 陈列平带来全新免疫药物NC318, 接棒PD-1, 继续探索癌症“治愈”之路 NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体，而Siglec-15则是继PD-1之后，陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。 这种蛋白与PD-L1类似，能够伪装癌细胞，抑制T细胞的抗癌功能，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。NC318与siglec-15结合后，可恢复T细胞的抗癌功能从而达到免疫治疗的目的。 数据惊艳！NC318的初次亮相吸引所有目光 在2019年度的癌症免疫治疗学会（SITC）上，NC318公布了其I期临床数据，赚足了眼球。 截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量为从8mg-1600mg/kg。 尤其值得一提的是，一半的患者之前接受过至少3种疗法的系统治疗，在临床上属于难治的癌症患者，其中包括31位患者（63%）接受过以PD-1为主的免疫治疗，具体如下图： 在这49位患者中，包括13位非小细胞肺癌患者。而且这13位患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经过NC318治疗，在可评估的10位患者中，一位患者肿瘤完全消失，一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解，3位患者在16周内肿瘤稳定不进展，具体如下图： 基于此项数据，NC318的I期临床数据表明：NC318单抗可能会成为免疫治疗中的下一个PD-1抑制剂。同时研究也证实了在肺癌患者中，Siglec-15与PD-L1的表达基本不同步，两个分子同步表达比例只有3.2%。 这就意味着PD-1抑制剂可能与Siglec-15单抗NC318能在免疫治疗中相互补充，即便PD-1治疗无效，仍有Siglec-15单抗NC318可能起效。 基于此，NextCure（公司名）计划在2020年上半年启动2期临床试验。在2期试验中，NextCure计划招募约100名非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌和三阴性乳腺癌患者。 二阶段临床数据公布，NC318能否继续乘风破浪，还需时间验证 2023年9月，世界肺癌大会（WCLC）如期在新加坡举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。这是一个全球顶尖的肺癌学术会议。 在大会上，NextCure公司公布了NC318二期临床试验的数据。在这个临床中，患者被分为两组： ● 其中一组接受NC318单独治疗（800mg每周，1a组） ● 另一组接受NC318联合帕博利珠单抗（K药）进行治疗（NC318 400mg每2周，帕博利珠单抗200mg每3周，1b组） 治疗总体持续70周。这个临床的主要终点为根据RECIST v1.1评估的安全性和客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 临床规模并不算大，本次公布的数据共有27例患者参与临床试验。其中1a组有9例患者接受了治疗，1b组有18例患者接受治疗。 在1a组的7例可评估患者中，1例患者出现部分缓解（PR），2例患者确认疾病稳定（SD），4例患者为疾病进展（PD）； 在1b组治疗的18例可评估患者中，包括2例PR、9例PD和6例SD，ORR为11%。 在中位随访的17个月时间内，1b组患者的的中位无进展生存期和总生存期为1.7个月和6.1个月。也就是说，在这个临床中，28%的患者（5/18）获得了持久的临床效益，重点在于所有获益患者的PD-L1均表达为阴性！这可能印证着NC318与PD-1抑制剂的互补功效。同时，在这临床研究中，无论是PD-L1阳性或是阴性的患者都存在病情的缓解。 临床数据不错，但受限于研究人群较少，我们还无法得到更多更详实的数据。NC318到底能走多远，时间会告诉我们，咚咚也将持续报道这个充满希望的免疫药物究竟能不能给我们带来惊喜。
等了十年，我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂。 对于癌症患者们来说，这绝对是一个里程碑式的突破，也是个令人热泪盈眶的好消息，它意味着癌症治疗更多“治愈”可能的开启，打破了近期癌症治疗没有新药进场的僵局。癌症患者们的治疗至此迎来了全新的时代。 LAG-3疗法十年惊艳登场，为癌症治疗带来里程碑式突破 癌症免疫疗法，是人类彻底征服癌症的一把关键钥匙。 自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来，它轻易实现了我们百年来没有实现的抗癌梦想：通过活化人体自身免疫系统对抗癌症，它帮助晚期癌症患者实现彻底治愈的目标，帮助横跨数十种癌症类型的患者们生存期大幅提高3-4倍，成了当之无愧的癌症“救命神药”。就连国内肺癌领域的顶尖专家，“医侠”吴一龙也曾感慨：如今它（指PD-1抑制剂）的疗效，放在十年前那是想都不敢想的事。 当然，PD-1也有缺陷。人体免疫机制浩如烟海，PD-1也只是其中很小一个部分，这就导致了它并非对所有患者都能起效，仍有不少患者无法受益于PD-1的治疗。 只有继续探索免疫治疗的全新药物，才能在彻底攻克癌症的路上迈出关键的步伐。从2014年开始，PD-1抑制剂在临床上的应用有了长足的进步——PD-1联合化疗、PD-1联合放疗、PD-1联合靶向……一系列的联合治疗方案，可以说把PD-1的治疗潜力运用到了极致。 但也是在这期间，整整八年时间我们在全新免疫药物的探索中收效不大，始终没能找到继续开启“人体免疫”这所宝藏的钥匙。如果再算上PD-1抑制剂的研发时间，整整十年我们在癌症免疫治疗的探索上原地踏步，没有关键进展。 癌症患者们能有多少个十年？ 所幸，就像文章开头说的那样，苦等十年，我们终于等来一款全新的癌症免疫治疗药物——LAG-3抑制剂： 就在今天上午，百时美施贵宝公司（也就是PD-1抑制剂O药的厂商）宣布其双免疫疗法Relatlimab（LAG-3抑制剂）+Nivolumab（PD-1抑制剂O药）的固定剂量组合获得了FDA加速批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。 上文中提到的Relatlimab，就是我们所说的划时代的全新免疫治疗药物LAG-3抑制剂的药品名。为了方便称呼，按照惯例我们可以将其称为“R药”。 有意思的是，百时美施贵宝公司还为O药与R药的固定剂量组合取了个名字——Opdualag。（其中OP是O药名字的前缀，Lag是LAG-3抗体的简称，dua则指的是双免疫药物联合） 自此，LAG-3抑制剂成为了继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的免疫检查点。这也是当之无愧的癌症治疗里程碑式节点。 LAG-3抑制剂的作用机制以及它背后的男人——“无冕之王”陈列平 LAG-3抑制剂的疗效到底有多好？这个问题我们后文再做详述。首先我们要给大家科普的是LAG-3抑制剂的作用机制，以及它背后藏着的故事——免疫治疗的奠基人，陈列平教授也为LAG-3抑制剂的开发做出了杰出贡献。 与PD-1抑制剂类似，LAG-3也是作为一个免疫检查点被发现的。通俗来说，狡猾的肿瘤细胞为逃避人体免疫系统的追杀，在表面一个“别吃我”信号FGL1，当免疫细胞表面的“雷达”LAG-3与肿瘤细胞表面的FGL1结合时，我们人体免疫系统就会错误的认为这些癌细胞都是“自己人”，于是轻易就放过了它们。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 抑制住LAG-3的表达，就能打破癌细胞的诡计，从而恢复人体免疫系统精准狙杀癌细胞的功能。 值得一提的是，中国科学家，在PD-1抑制剂的研发中做出了重要贡献的耶鲁大学教授陈列平，同样在LAG-3抑制剂的研发中突破了关键的技术难关。（详情参考：“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症） 最初，研究人员们针对LAG-3的药物研发屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体到底是什么。这一问题在2018年被陈列平教授的一项研究成果彻底解决了，他在人体中找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础。 更重要的是，陈列平团队还发现LAG-3抑制剂的作用机制独立于PD-1抑制剂，也就是说，它们之间甚至可能存在互补的关系！ 前不久MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差，实锤了靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ LAG-3抑制剂的诞生，同样倾注了陈列平教授的付出与心血，无愧为癌症免疫治疗的奠基人之一。 LAG-3的惊艳疗效，为为癌症患者们带来无限“治愈”可能 说了这么多，终于来到LAG-3抑制剂疗效的部分，毕竟这才是一款新药的核心内容。 先简单说说结论：LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂的联合，帮助参与临床试验的黑色素瘤患者中位无进展生存期提升了整整一倍！这是一个了不起的临床数据。免疫+免疫的组合，从未达到过如此优异的临床数据。 此次O药与R药的联合治疗获批是基于一项叫做RELATIVITY-047的临床研究。这个临床研究共纳入了714位患者，按1:1的比例随机接受R药（160 mg）+O药（480mg）vs Opdivo（480mg）进行静脉输注，每4周一次，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。 疗效让人出乎意料。在R药与O药联合用药组的患者，中位无进展生存期达到了10.1个月，而O药单药治疗组仅为4.6个月。达到了超过100%的疗效差距。 此外，R药与O药联合治疗组的12个月无进展生存率为47.7%，而O药单药组为36.0%。 在大家关心的安全性方面，联合治疗组与单药治疗组分别有18.9%和9.7%的患者发生3级或4级治疗相关不良事件，安全性相对安全可控。 凭借这个惊艳的临床数据，我们就可以说R药已经开启了一个全新的肿瘤治疗时代。在未来，我们或许可以见到免疫-免疫-化疗、免疫-免疫-靶向等更多临床方案的诞生，让癌症患者的生存期彻底突破三年、突破五年、甚至达成临床治愈的最终目标！ 随着R药的惊艳登场，想必在未来相当一段日子里，癌症患者们可以再度迎来不少疗效优异的抗癌药物组合。 我们坚信，在未来我们还能见证癌症治疗更多的里程碑药物的诞生，癌症患者的春天已经到来！
群雄并起，免疫争霸。 用这样颇有江湖气息的词语来形容如今癌症治疗中各类全新的疗法，实在再贴切不过了。大家都知道，如今的癌症治疗已经彻底进入了“免疫时代”，以PD-1及PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在癌症治疗领域取得了巨大的成功，为患者们带来了革命性的疗效。 在今年刚刚结束的ASCO大会中，PD-1及PD-L1抑制剂同样占据了绝对的主角，各类研究轮番登场，从晚期肿瘤跨越到中期、早期肿瘤；从肺癌、肝癌这样发病人数众多的“癌症之王”到鼻咽癌这样相对少见的罕见癌症，PD-1抑制剂出尽了风头。 然而尽管如此，我们仍有一个不得不面对的现实：PD-1抑制剂作为一款划时代的药物，仍然有着它自身的局限性——有效率。并不是所有患者都会对PD-1抑制剂产生应答，单独使用，它对癌症患者们仅有约20%的有效率，即便是采取当下更加火热的联合疗法，也并非适用于所有患者。 研究和开发更新的免疫药物，成了破解这个难题的关键。幸运的是，当大部分人的目光都聚焦在风头正劲的PD-1抑制剂身上时，仍有研究者们对全新的免疫疗法孜孜不倦。在这次ASCO会议中，就有不少这样亮眼的研究成果展现。而在其中，一款叫做MGC018的抗体偶联药物格外亮眼。 为什么这款药物能和大名鼎鼎的PD-1抑制剂扯上关系，还要从它的药物机制说起。我们曾经发表过不少关于抗体偶联药物（ADC）的科普文章。（详情参考：新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”！） 而MGC018同样不例外，由一个精准瞄准癌细胞的雷达和杀灭癌细胞的武器组成。它用于扫描癌细胞的雷达叫做别B7-H3抗体，而与雷达结合的抗癌武器是一种倍癌霉素DNA烷基化剂，它们二者的完美结合，就能有效精准的给癌细胞造成杀伤。 在这里，负责MGC018“雷达”功能的B7-H3抗体我们要划上重点，可能有读者会觉得它非常眼熟。它与我们的PD-1抑制剂奠基者，诺贝尔奖的“无冕之王”陈列平教授有着密不可分的关系。 陈列平教授在PD-1抑制剂的诞生过程中起到了举足轻重的作用。1999年，陈列平教授发现了B7-H1分子的存在（也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。在对B7-H1分子的研究中，陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱，从而奠定了PD-1抑制剂的理论基础。（详情参考：“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症） 而我们提到的B7-H3，同样和B7-H1（PD-L1）一样，是免疫调节分子B7家族成员，在多种实体瘤中表达。B7-H3与疾病严重程度和不良预后相关。 通过B7-H3对癌细胞的精准的定位，ADC药物MGC018就具有能够诱导免疫记忆、介导免疫调节活性并增强与检查点阻断剂联合用药的抗癌活性等临床前潜质，大举抑制癌细胞的生长。 在这次ASCO大会上，MGC018作为一款全新的药物公布了一项小规模的早期临床数据。但尽管如此，作为大名鼎鼎的PD-1抑制剂的“小师弟”，它的亮相同样吸引了不少目光。 好在MGC018用优异的临床数据回应了所有人的关注：在MGC018正在进行的I期剂量递增临床试验（NCT03729596）中，29例晚期实体瘤患者被招募进5个剂量递增队列（0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg），每3周静脉给药一次。 分析结果显示，MGC018显示出初步的抗肿瘤活性证据，尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异。9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降超过50%。2例患者靶病灶缩小，其中一例患者缩小了29%。11位患者（50%）患者PSA降低超过50%；在7例已接受评估的患者中，4例患者中观察到抗肿瘤活性（包括1例未证实的PR），靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。 此外，3例黑色素瘤患者接受了4.0mg/kg MGC018治疗（最高剂量）。这3例患者先前均接受过3种不同的检查点抑制剂治疗。而在接受MGC018治疗后，这3例患者的靶病灶分别缩小了24%、28%和36%（1例confirmed PR）。截至2021年5月，最后1例患者保持MGC018治疗已超过6个月。基于这些数据，MGC018启动了一个黑色素瘤患者的扩展队列，招募20位患者。 安全性方面，截至2021年5月3日，0.5mg/kg至4.0mg/kg剂量递增队列，MGC018相关的毒性包括临床可控的血液学和皮肤毒性。29例患者中有27例（93%）经历了至少一次治疗相关的不良事件，最常见的包括疲劳、恶心、输液相关反应、皮肤疾病和中性粒细胞减少症。副作用整体可控。 尽管在本次大会中MGC018作为一款全新的ADC药物，仅公布了一期的小样本临床数据，但对于一款免疫靶点的全新抗癌药物而言，这已经是一个非常优秀的开端了。后续咚咚将继续关注MGC018及更多全新免疫药物的临床数据，希望能给患友们带来更多希望！
肿瘤免疫治疗前进的道路并非一帆风顺。 就在昨日，2020年7月13日，曾被人们冠以“二代PD-1”的免疫药物NC318忽然爆冷，宣布即将停止两项重要癌种的临床研究。 在免疫治疗如此火热的今天，这样“激流勇退”的操作确属不同寻常。这个充满希望的免疫药物，能否像它的缔造者陈列平一般，继续引领免疫治疗发展的方向？ 这个问题，我们还要交给时间来解答。 1 接棒PD-1的全新免疫治疗药物 继续探索癌症“治愈”之路 这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。而每每提到PD-1/PD-L1就不得不提到陈列平教授，是他缔造了肿瘤治疗的新局面。 但陈教授并不满足于此，去年3月，陈列平教授团队发现了与PD-1/PD-L1互补的抗癌新靶点Siglec-15，并超有效率地开发出了Siglec-15抗体NC318[1]，对于那些PD-1治疗无效的肿瘤，NC318可能就是它们的克星！详情参考：重磅: 陈列平带来全新免疫药物NC318, 接棒PD-1, 继续探索癌症“治愈”之路 NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体，这个Siglec-15是继PD-1之后，陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。 这种蛋白与PD-L1类似，能够伪装癌细胞，抑制T细胞的抗癌功能，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。 NC318与siglec-15结合后，可恢复T细胞的抗癌功能从而达到免疫治疗的目的。 2 数据惊艳！NC318的初次亮相 吸引所有目光 在2019年度的癌症免疫治疗学会（SITC）上，NC318公布了其I期临床数据，赚足了眼球。 截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量从8mg-1600mg/kg。 尤其值得一提的是，一半的患者之前接受过至少3种疗法的系统治疗，在临床上属于难治的癌症患者，其中包括31位患者（63%）接受过以PD-1为主的免疫治疗，具体如下图： 在这49位患者中，包括13位非小细胞肺癌患者，必须说明的是，这13位患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经过NC318治疗，在可评估的10位患者中，一位患者肿瘤完全消失，一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解，3位患者在16周内肿瘤稳定不进展，具体如下图： 当时NC318的I期临床数据表明：NC318单抗可能会成为免疫治疗中的下一个PD-1抑制剂。 更为关键的是，研究证实在肺癌患者中，Siglec-15与PD-L1的表达基本不同步，两个分子同步表达比例只有3.2%。 这就意味着PD-1抑制剂可能与Siglec-15单抗NC318能在免疫治疗中相互补充，即便PD-1治疗无效，仍有Siglec-15单抗NC318可能起效。 基于此，NextCure（公司名）计划在2020年上半年启动2期临床试验。在2期试验中，NextCure计划招募约100名非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌和三阴性乳腺癌患者[2]。 3 继续高歌挺进，还是遭遇滑铁卢？ 时间会告诉一切 不过，事情并不总是一帆风顺，NC318的研发遇到了一些问题。根据美国当地时间7月13日的的最新报道[3]，NextCure将终止NC318单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌的进一步研究。这些患者人群的数据分析尚未完成，而且将推迟公布。 而且，该公司的首席医学官凯文·N·海勒（Kevin N. Heller）将在2020年8月4日辞职。这背后的意义，不得不让人思考。 好在，该临床将继续对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和三阴性乳腺癌人群进行研究，据悉是因为在该类患者中观察到有部分反应。 NextCure总裁兼首席执行官MichaelRichman说：“尽管NSCLC和卵巢癌队列数据令人失望，但我们仍在评估正在进行的NC318临床试验的患者选择标准。” “我们预计将在2020年第四季度提供NC318临床数据更新和其他生物标志物数据。” 消息一出，无疑是给大家的期待浇了一盆冷水，毕竟任何药物的研发不可能一帆风顺，NC318到底能走多远，时间会告诉我们，咚咚也将持续报道这个充满希望的免疫药物究竟能不能给我们带来惊喜。 参考文献： [1]. Jun Wang, Jingwei Sun, et al. Siglec-15 as animmune suppressor and potential […]
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