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从蒙昧到科学: 落魄的乡野医生, 早在一百年前就推开了癌症治愈的大门

作者:小D|2019年11月04日| 浏览:1739

谈及癌症,我们会对它有怎样的固有印象?

药价高昂、疗效甚微、患者痛苦,以及慢性的“死亡宣判”?

长达百年来,人类在与癌症的拉锯战中虽有所收获,但始终没能彻底制服这头在人体内肆虐的凶猛野兽。然而病魔的肆虐并不是永恒的,就像肺结核、天花病毒这样逞凶一时的疾病,癌症也有被终结的时候。

最近几年,随着免疫治疗药物的发展,癌症治疗格局发生了革命性的变化:一部分晚期癌症患者得以长期生存,轻轻松松跨过5年考验,迎来治愈曙光。

没有谁能想到,如今像风暴一般席卷癌症治疗领域的免疫药物,竟来自一百年前的一位落魄外科医生。

 

1

一生落魄,癌症免疫学之父

威廉·科利的坚持与失意

 

如果没有这位“大胡子”和他的家人,我们的癌症治疗或许将面临另外一番光景。

他叫威廉·科利,在研发出“科利毒素”前,他是一名美国主流的外科医生。在经历了对一位17岁的小姑娘,伊丽莎白·丹希尔的治疗失败后,他产生了巨大的挫败感。作为一名外科医生,他发誓要找到一种可以彻底治愈癌症的方法。

转机很快来了,在翻阅其他癌症治疗记录的时候,威廉找到了一份特殊的病例:一位叫做斯坦的德国移民罹患癌症后,感染了一种由链球菌引起的严重疾病。由于当时还没有抗生素,斯坦经历了长达几天的高烧。当高烧终于退去后,斯坦的肿瘤竟也奇迹般的消失了。

威廉为此非常兴奋,在找到了大量的类似病例后,他认为通过链球菌就能“以毒攻毒”干掉癌症!(当时人类还基本不知道免疫系统的存在)

说干就干,这位大胆的美国外科医生,自己搜集了一些链球菌活细菌,给他的第一位试验对象进行了注射。幸运之神第一次就站在了威廉这边,在向患者的肿瘤部位注射了十余针链球菌后,患者患上了严重疾病并发烧到41度,伴随着发烧,患者的肿瘤开始逐渐缩小,两个礼拜后肿瘤完全消失了!

威廉由此开始了他的探索之路,并研发出了更安全的配方:链球菌和粘质沙雷菌的灭活体,命名为“科利毒素”。尽管限于当时的时代背景,“科利毒素”的有效率并不高,但穷尽威廉一生,他仍然治愈了很多癌症患者。

但遗憾的是,由于“科利毒素”并没有一个标准,全凭威廉自身的经验,加之通常伴有严重的副作用,有的患者甚至还没来得及生效就因严重的感染离世了,“科利毒素”并未得到美国主流医学的认可,甚至威廉所在医院的院长,本身就是“科利毒素”最大的反对者。

1936年,治疗理念没有得到认可的威廉去世了。而这个时刻,在免疫治疗的百年发展历程中已经度过了40年。

 

2

转机乍现,落魄医生的女儿接过衣钵

癌症免疫发扬光大

 

威廉去世后,癌症免疫学最重要的人物出现了——海伦·科利,威廉·科利的女儿。

在整理父亲的遗物时,海伦意外的发现了父亲的研究手稿,她意识到:如此重要的研究成果,不能就这样随着父亲的离开而被淹没。于是,这位从未学过医的门外汉,开始了长达一生推广癌症免疫的道路。

海伦前前后后共碰壁了十余年。在这些年间,她尝试过无数方法,也联系过无数顶尖的研究者们,但门外汉+一位女性的身份,让她碰壁无数。(事实上,通过十年的研究,海伦早已不是一个医学门外汉了,甚至超前性的提出了“科利毒素”是通过免疫系统起效的理论)

海伦·科利

1953年,海伦终于说服了一些研究者,成立了“癌症研究所”,并吸引了一些年轻科学家们加入,包括癌症免疫的传奇人物——埃德·奥尔德。

在这个“癌症研究所”中,癌症免疫的秘密一一被揭晓,埃德·奥尔德在后面的50年内,做出了一系列革命性研究成果,发表了800多篇研究论文,极大地推动了基础免疫学和癌症免疫学发展。他没有得过诺贝尔奖,但所有人都必须承认,他是对整个癌症免疫学的贡献最大的人之一。

癌症免疫学,从这一刻开始迈入了快车道。

 

3

飞速发展的癌症免疫疗法

让癌症治愈成为可能

 

1950年代开始,癌症免疫学进入了快车道。

1959年

使人类远离结核病噩梦的结核杆菌疫苗“卡介苗”被发现,它能抑制肿瘤生长,是肿瘤免疫治疗走向临床应用的第一步,现在广泛用于浅表膀胱癌一线治疗;

1992年

日本教授本庶佑的团队发现了PD-1蛋白,1996年美国教授詹姆斯.艾利森团队发现CTLA-4可以抑制免疫细胞激活的作用,两人也因此一起获得了2018年的诺贝尔医学奖;

1999年

华人科学家陈列平发现了B7-H1(也叫PD-L1),随后积极推动了PD-1/PD-L1药物的临床开发;

2011年

首个CTLA-4抗体药物诞生,Y药,实现了黑色素瘤的生存延长;

2014年

两个PD-1抗体药物O药和K药成功上市;

2018年

PD-1抗体登陆中国,国产药物也陆续上市,中国癌症治疗进入了“免疫时代”;

 

获得诺奖的詹姆斯.艾莉森和本庶佑(左图)与陈列平教授(右图)

如今,PD-1/PD-L1抗体药物不断地刷新着癌症患者生存数据,让“治愈癌症”变成了现实,这也是对一百多年来无数免疫学家研究工作的肯定。

 

肺癌:5年生存率提高了5倍

 

对于全球死亡率和发病率最高的肺癌,两个明星PD-1抗体药物(K药和O药)都发布了5年生存率数据:之前,只有3-5%的无突变晚期肺癌患者可以活过5年,而PD-1抗体可以提高到15-23%。

2019年6月,美国肿瘤学会年会(ASCO)公布的K药用于肺癌患者的5年生存数据:其他治疗失败后使用K药,有15.5%的患者活过5年;而诊断肺癌后直接使用K药的患者,23.2%的患者能活过5年

K药作为一线药物(A)或二线药物(B),5年生存率分别为23.2%和15.5%

2019年9月,世界肺癌大会(WCLC)公布了O药用于晚期肺癌二线治疗的5年生存期数据:使用传统化疗,只有2.6%的患者活过5年;而使用新药PD-1抗体Opdivo,13.4%的患者活过了5年。

除了晚期肺癌(四期),对于相对早期的肺癌(三期),另一个明星药物Imfinzi(I药)在6月的ASCO会议中公布生存期数据:3年生存率57%。由于免疫治疗的长尾效应,有专家预测I药可能让50%的三期肺癌患者活过5年,我们也会持续关注。参考:振奋:PD-L1抑制剂“I”药最新数据公布,三期肺癌患者3年生存率达57%

三期患者使用I药,三年生存率57%

当然,除了肺癌,黑色素瘤患者也获益于免疫治疗。

2019年10月,欧洲肿瘤学会年会(ESMO)两个免疫抑制剂的“强强组合”O药+Y药也刷新了晚期黑色素瘤一线治疗5年生存率过半的记录,从曾经晚期黑色素瘤5年生存率仅有5%,提高了近10倍。参考:免疫治疗创造史上最强成绩! 癌症临床治愈率超过50%, 未来更可期

我们也期待更多其它癌症的生存期数据,希望免疫治疗这扇大门给更多患者带来希望和光明。

 

4

展望未来,免疫治疗新技术

正在创造更多的治疗奇迹

 

PD-1/PD-L1抗体药物引领了一股癌症免疫治疗的新浪潮,有更多的科学家们投入了免疫治疗研究中。细胞免疫治疗也成功进入临床运用,这个过程中伴有微笑和泪水的故事。

2016年 5 月,大学生魏则西的在治疗过程中不幸去世全国轰动,他所接受的治疗是一种简称为 “DC-CIK” 的肿瘤免疫细胞治疗,被无良的商家和昧心的假医生合谋欺骗,支付了巨额的花费,病魔依然肆虐后不幸去世。

然而,远隔重洋,另外一个正能量的故事已经上演。

2012年, 宾夕法尼亚大学的 Carl June 教授,开始了一项叫做嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究,治疗的第一个病人是一个名叫艾米丽的7岁女孩,原本无药可治的艾米丽在接受治疗后奇迹般获得了新生,现在依然健康快乐地活着,这项疗法也已经上市,希望能惠及更多的癌症患者。

艾米丽今年已经治愈第7年了

同时,新一代的免疫治疗靶点也在冉冉升起,比如目前正在临床试验阶段的针对TIM3/TIGIT/Siglec15等靶点;还有以PD-1为基础的联合治疗手段,也不断在各种癌症中创造奇迹,例如仑伐替尼+K药的“王炸”组合让肝癌治疗迈向了2.0时代,参考:20.4个月: 抗癌“王炸”组合再创历史, 肝癌治疗迈向2.0时代

除此之外,科学家们还放眼至更复杂的和更个体化的肿瘤新生抗原(neoantigen)的研究,“狡猾”的肿瘤细胞在不同癌症之间,不同患者之间都可能完全不同,更有个体定制疗法就像对肿瘤细胞撒下天网,并一举“杀死”。

发展到今天,历经百年,肿瘤免疫治疗已经从最初的不知道原理的尝试,发展到以PD-1抗体治疗为主的免疫治疗在逐步实现癌症的临床“治愈”,过程虽有曲折,但是我们在经历着一个最好的时代,也期待更多癌症治疗方法能使患者向5年,10年,15年,甚至更长的生存迈进。

 

 

参考资料:

1. Five-YearOverall Survival for Patients With Advanced NonSmall-CellLung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001Study

2. Bristol-MyersSquibb announces pooled five-year survival results for Opdivo (nivolumab) inpreviously-treated advanced non-small cell lung cancer patients [news release].Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb. Published September 10, 2019.https://bit.ly/2lMwm5O. Accessed September 10, 2019.

3. LBA68_PR– Larkin JMG, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. 5-year survivaloutcomes of the CheckMate 067 phase 3 trial of nivolumab plus ipilimumab(NIVO+IPI) combination therapy in advanced melanoma.

4. https://www.ascopost.com/issues/may-25-2019/emily-whitehead-celebrates-7-years-cancer-free/

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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