谈及癌症，我们会对它有怎样的固有印象？
药价高昂、疗效甚微、患者痛苦，以及慢性的“死亡宣判”？
长达百年来，人类在与癌症的拉锯战中虽有所收获，但始终没能彻底制服这头在人体内肆虐的凶猛野兽。然而病魔的肆虐并不是永恒的，就像肺结核、天花病毒这样逞凶一时的疾病，癌症也有被终结的时候。
最近几年，随着免疫治疗药物的发展，癌症治疗格局发生了革命性的变化：一部分晚期癌症患者得以长期生存，轻轻松松跨过5年考验，迎来治愈曙光。
没有谁能想到，如今像风暴一般席卷癌症治疗领域的免疫药物，竟来自一百年前的一位落魄外科医生。
1
一生落魄，癌症免疫学之父
威廉·科利的坚持与失意
如果没有这位“大胡子”和他的家人，我们的癌症治疗或许将面临另外一番光景。
他叫威廉·科利，在研发出“科利毒素”前，他是一名美国主流的外科医生。在经历了对一位17岁的小姑娘，伊丽莎白·丹希尔的治疗失败后，他产生了巨大的挫败感。作为一名外科医生，他发誓要找到一种可以彻底治愈癌症的方法。
转机很快来了，在翻阅其他癌症治疗记录的时候，威廉找到了一份特殊的病例：一位叫做斯坦的德国移民罹患癌症后，感染了一种由链球菌引起的严重疾病。由于当时还没有抗生素，斯坦经历了长达几天的高烧。当高烧终于退去后，斯坦的肿瘤竟也奇迹般的消失了。
威廉为此非常兴奋，在找到了大量的类似病例后，他认为通过链球菌就能“以毒攻毒”干掉癌症！（当时人类还基本不知道免疫系统的存在）。
说干就干，这位大胆的美国外科医生，自己搜集了一些链球菌活细菌，给他的第一位试验对象进行了注射。幸运之神第一次就站在了威廉这边，在向患者的肿瘤部位注射了十余针链球菌后，患者患上了严重疾病并发烧到41度，伴随着发烧，患者的肿瘤开始逐渐缩小，两个礼拜后肿瘤完全消失了！
威廉由此开始了他的探索之路，并研发出了更安全的配方：链球菌和粘质沙雷菌的灭活体，命名为“科利毒素”。尽管限于当时的时代背景，“科利毒素”的有效率并不高，但穷尽威廉一生，他仍然治愈了很多癌症患者。
但遗憾的是，由于“科利毒素”并没有一个标准，全凭威廉自身的经验，加之通常伴有严重的副作用，有的患者甚至还没来得及生效就因严重的感染离世了，“科利毒素”并未得到美国主流医学的认可，甚至威廉所在医院的院长，本身就是“科利毒素”最大的反对者。
1936年，治疗理念没有得到认可的威廉去世了。而这个时刻，在免疫治疗的百年发展历程中已经度过了40年。
2
转机乍现，落魄医生的女儿接过衣钵
癌症免疫发扬光大
威廉去世后，癌症免疫学最重要的人物出现了——海伦·科利，威廉·科利的女儿。
在整理父亲的遗物时，海伦意外的发现了父亲的研究手稿，她意识到：如此重要的研究成果，不能就这样随着父亲的离开而被淹没。于是，这位从未学过医的门外汉，开始了长达一生推广癌症免疫的道路。
海伦前前后后共碰壁了十余年。在这些年间，她尝试过无数方法，也联系过无数顶尖的研究者们，但门外汉+一位女性的身份，让她碰壁无数。（事实上，通过十年的研究，海伦早已不是一个医学门外汉了，甚至超前性的提出了“科利毒素”是通过免疫系统起效的理论）
海伦·科利
1953年，海伦终于说服了一些研究者，成立了“癌症研究所”，并吸引了一些年轻科学家们加入，包括癌症免疫的传奇人物——埃德·奥尔德。
在这个“癌症研究所”中，癌症免疫的秘密一一被揭晓，埃德·奥尔德在后面的50年内，做出了一系列革命性研究成果，发表了800多篇研究论文，极大地推动了基础免疫学和癌症免疫学发展。他没有得过诺贝尔奖，但所有人都必须承认，他是对整个癌症免疫学的贡献最大的人之一。
癌症免疫学，从这一刻开始迈入了快车道。
3
飞速发展的癌症免疫疗法
让癌症治愈成为可能
1950年代开始，癌症免疫学进入了快车道。
1959年
使人类远离结核病噩梦的结核杆菌疫苗“卡介苗”被发现，它能抑制肿瘤生长，是肿瘤免疫治疗走向临床应用的第一步，现在广泛用于浅表膀胱癌一线治疗；
1992年
日本教授本庶佑的团队发现了PD-1蛋白，1996年美国教授詹姆斯.艾利森团队发现CTLA-4可以抑制免疫细胞激活的作用，两人也因此一起获得了2018年的诺贝尔医学奖；
1999年
华人科学家陈列平发现了B7-H1（也叫PD-L1），随后积极推动了PD-1/PD-L1药物的临床开发；
2011年
首个CTLA-4抗体药物诞生，Y药，实现了黑色素瘤的生存延长；
2014年
两个PD-1抗体药物O药和K药成功上市；
2018年
PD-1抗体登陆中国，国产药物也陆续上市，中国癌症治疗进入了“免疫时代”；
获得诺奖的詹姆斯.艾莉森和本庶佑（左图）与陈列平教授（右图）
如今，PD-1/PD-L1抗体药物不断地刷新着癌症患者生存数据，让“治愈癌症”变成了现实，这也是对一百多年来无数免疫学家研究工作的肯定。
肺癌：5年生存率提高了5倍
对于全球死亡率和发病率最高的肺癌，两个明星PD-1抗体药物（K药和O药）都发布了5年生存率数据：之前，只有3-5%的无突变晚期肺癌患者可以活过5年，而PD-1抗体可以提高到15-23%。
2019年6月，美国肿瘤学会年会（ASCO）公布的K药用于肺癌患者的5年生存数据：其他治疗失败后使用K药，有15.5%的患者活过5年；而诊断肺癌后直接使用K药的患者，23.2%的患者能活过5年。
K药作为一线药物（A）或二线药物（B），5年生存率分别为23.2%和15.5%
2019年9月，世界肺癌大会（WCLC）公布了O药用于晚期肺癌二线治疗的5年生存期数据：使用传统化疗，只有2.6%的患者活过5年；而使用新药PD-1抗体Opdivo，13.4%的患者活过了5年。
除了晚期肺癌（四期），对于相对早期的肺癌（三期），另一个明星药物Imfinzi（I药）在6月的ASCO会议中公布生存期数据：3年生存率57%。由于免疫治疗的长尾效应，有专家预测I药可能让50%的三期肺癌患者活过5年，我们也会持续关注。参考：振奋：PD-L1抑制剂“I”药最新数据公布，三期肺癌患者3年生存率达57%
三期患者使用I药，三年生存率57%
当然，除了肺癌，黑色素瘤患者也获益于免疫治疗。
2019年10月，欧洲肿瘤学会年会（ESMO）两个免疫抑制剂的“强强组合”O药+Y药也刷新了晚期黑色素瘤一线治疗5年生存率过半的记录，从曾经晚期黑色素瘤5年生存率仅有5%，提高了近10倍。参考：免疫治疗创造史上最强成绩! 癌症临床治愈率超过50%, 未来更可期
我们也期待更多其它癌症的生存期数据，希望免疫治疗这扇大门给更多患者带来希望和光明。
4
展望未来，免疫治疗新技术
正在创造更多的治疗奇迹
PD-1/PD-L1抗体药物引领了一股癌症免疫治疗的新浪潮，有更多的科学家们投入了免疫治疗研究中。细胞免疫治疗也成功进入临床运用，这个过程中伴有微笑和泪水的故事。
2016年 5 月，大学生魏则西的在治疗过程中不幸去世全国轰动，他所接受的治疗是一种简称为 “DC-CIK” 的肿瘤免疫细胞治疗，被无良的商家和昧心的假医生合谋欺骗，支付了巨额的花费，病魔依然肆虐后不幸去世。
然而，远隔重洋，另外一个正能量的故事已经上演。
2012年， 宾夕法尼亚大学的 Carl June 教授，开始了一项叫做嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究，治疗的第一个病人是一个名叫艾米丽的7岁女孩，原本无药可治的艾米丽在接受治疗后奇迹般获得了新生，现在依然健康快乐地活着，这项疗法也已经上市，希望能惠及更多的癌症患者。
艾米丽今年已经治愈第7年了
同时，新一代的免疫治疗靶点也在冉冉升起，比如目前正在临床试验阶段的针对TIM3/TIGIT/Siglec15等靶点；还有以PD-1为基础的联合治疗手段，也不断在各种癌症中创造奇迹，例如仑伐替尼+K药的“王炸”组合让肝癌治疗迈向了2.0时代，参考：20.4个月: 抗癌“王炸”组合再创历史, 肝癌治疗迈向2.0时代
除此之外，科学家们还放眼至更复杂的和更个体化的肿瘤新生抗原（neoantigen）的研究，“狡猾”的肿瘤细胞在不同癌症之间，不同患者之间都可能完全不同，更有个体定制疗法就像对肿瘤细胞撒下天网，并一举“杀死”。
发展到今天，历经百年，肿瘤免疫治疗已经从最初的不知道原理的尝试，发展到以PD-1抗体治疗为主的免疫治疗在逐步实现癌症的临床“治愈”，过程虽有曲折，但是我们在经历着一个最好的时代，也期待更多癌症治疗方法能使患者向5年，10年，15年，甚至更长的生存迈进。
参考资料：
1. Five-YearOverall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-CellLung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001Study
2. Bristol-MyersSquibb announces pooled five-year survival results for Opdivo (nivolumab) inpreviously-treated advanced non-small cell lung cancer patients [news release].Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb. Published September 10, 2019.https://bit.ly/2lMwm5O. Accessed September 10, 2019.
3. LBA68_PR– Larkin JMG, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. 5-year survivaloutcomes of the CheckMate 067 phase 3 trial of nivolumab plus ipilimumab(NIVO+IPI) combination therapy in advanced melanoma.
4. https://www.ascopost.com/issues/may-25-2019/emily-whitehead-celebrates-7-years-cancer-free/
本文仅供医学药学专业人士阅读
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