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“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症

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诸将易得耳,至如信者,国士无双

——《史记·淮阴侯列传》

 

《史记》中这段记载出自萧何月下追韩信之后,萧何向主公刘邦的进言。大致的意思是:带兵打仗的大将容易找到,但像韩信这样的人,全国的英雄里都找不出第二个了。

今天,我们要讲述的同样是一个“国士无双”的故事。在癌症肆虐的世界里,他亲手推开了免疫治疗这扇充满希望的大门。毫不客气的说,他推动的肿瘤免疫治疗进展,是人类继攻克了感染性疾病、心血管疾病后,医疗领域最重要的突破之一。

挽狂澜于既倒,扶大厦之将倾。

国士无双——陈列平!

 

 

1

诺贝尔奖背后的“无冕之王”

2018年,诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国免疫学家James Allison教授和日本免疫学家本庶佑教授,以表彰他们在癌症免疫治疗领域所作出的卓越贡献。

 

 

免疫治疗摘取诺贝尔奖的桂冠并没有出乎人们的意料,作为21世纪最要的科学进步之一,一座诺贝尔奖杯远无法概括它的重要地位。然而免疫治疗最重要的推动者,陈列平教授却没有出现在获奖名单中。

善战者却无赫赫之功。为免疫治疗作出杰出贡献的陈列平教授缺席2018年诺贝尔奖,在学术领域引起了巨大的争议。如果把免疫治疗的关键靶点PD-1与PD-L1看作一把锁和它对应的钥匙,那么陈列平教授所做的,就是推动了锁与钥匙的结合,真正打开了癌症免疫治疗的大门。

这才有了现在的癌症“神药”PD-1抑制剂,和颁给免疫治疗的诺贝尔奖。

不管是政治因素还是诺奖的评奖标准,时至今日我们已无法改变诺奖的最终结果。但在我们感叹医疗水平发展速度的同时,我们应该记住:

“抗癌神药”的背后,有一位科学家为此付出了几十年的努力,从基础研究推进到临床研究,将科学发现真正造福于人类健康,这才是真正的科学家,其贡献远比诺奖这个称谓更重要!

 

 

2

长达百年的免疫治疗探索史

为癌症患者打开“治愈”的大门

人类与癌症的斗争,已经绵延了上千年。

癌症在英文中的单词为“Cancer”,Cancer是个拉丁语词汇,本意是指螃蟹。早在公元前400年,古希腊名医希波克拉底就以“螃蟹”首次描述了恶性肿瘤这一病症,并将它定义为“发展期”与“溃疡期”,与恶性肿瘤的症状高度一致。

在人类漫长的医疗发展史中,曾采取过无数脑洞大开的肿瘤医疗方式:刀割、火烧、药物敷贴……然而这些方式始终不得要领,直到现代医学的不断发展,才让我们的肿瘤治疗方式取得了飞跃进步。

而肿瘤的免疫治疗,也正是在这一时刻初现光芒。100多年前,免疫治疗先驱者威廉·科利发现:极少数癌症患者,在被细菌或病毒意外感染的时候,肿瘤会缩小甚至消失。为此,他制作了最早的癌症疫苗——“科利毒素”,期望通过“主动感染”的方式治疗癌症。在临床实践中,他确实治好了部分患者,据他女儿整理发现,可能有数百名癌症患者受益于“科利毒素”。

 

免疫治疗先驱,威廉·科利

 

不过,由于当时科学界对免疫系统的有限认知,又恰逢肿瘤化疗、放疗这类疗效更为明确的治疗方案横空出世,这些探索没有引起足够的重视。尽管如此,关于免疫治疗的探索自此开始,不断有免疫学家们开始探索“免疫系统和癌症”的奥秘。

终于,在经过近一个世纪摸爬滚打之后,科学家们终于找到了免疫系统控制癌症发生的奥秘——在这其中,陈列平教授起到了至关重要的作用。

用陈列平教授的话说,自己成为医学研究者就是一个“意外”。

高中时期的陈列平一直对数学具有浓厚的兴趣,甚至于连理想都定位在成为一名高中数学老师。然而学霸的光环气场强大,天赋异禀的陈列平从插队的农村考进了福建医科大学,顺势开启了他的学术道路:考入北京协和医学院研究免疫学;赴美攻读实验病理学博士学位和从事博士后研究;进入制药公司百时美施贵宝从事肿瘤免疫学研究及药物研发工作。

在这期间,陈列平一直未放弃的,就是对于免疫学研究的执着。尽管当时的肿瘤免疫学一直被认为无法对肿瘤产生有效的控制。早在20世纪50年代,科学家就发现人体的免疫系统可对生长的肿瘤产生反应,在肿瘤中常常可以看到大量的淋巴细胞存在(或浸润),患者血液中也可分离到有能力杀死肿瘤的淋巴细胞。

然而令科学家困惑的是,这些免疫反应在绝大多数情况下无法扼制肿瘤生长。

这就形成了一种奇特的现象:“你打你的,我长我的”,这种现象被称之为“肿瘤免疫逃逸”。近几十年的临床实践也证明,肿瘤免疫逃逸是绝大多数免疫治疗失败的重要原因,阐明肿瘤免疫逃逸的分子机制不仅仅是肿瘤免疫学的理论问题,还和临床肿瘤治疗密切相关。

 

 

虽千万人,吾往矣。年轻的陈列平教授踏入了这个寻找免疫逃逸正确机制的“黑洞”。在这个时候,Allison教授还没有成长为如今名满天下的免疫学家,本庶佑还沉浸于非癌症领域免疫的研究。

从1992年开始,陈列平教授的研究便取得了突破性研究。

 

1992年

35岁的陈列平教授提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说。

1999年

陈列平教授发现了B7-H1分子的存在(也就是日后大名鼎鼎的PD-L1)。在对B7-H1分子的研究中,陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱。

2002至2005年

陈列平教授连续发表文章证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可以增强肿瘤免疫反应并在动物模型中证明它们治疗肿瘤的作用,为以后的药物研发奠定了坚实的基础,直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程。

2006年

陈列平教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体的一期临床试验,证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌是有效的,掀开了肿瘤免疫治疗划时代的新篇章。

 

值得一提的是,陈列平教授曾返回中国希望在国内开展关于PD-1抑制剂的研究,然而国内学术界对此项研究反应冷淡,从他实验室回国的博士后也在经费申请上遇到很大挑战。在肿瘤免疫治疗领域,中国失去了一次赶超世界水平的机会。

2014年

鉴于陈列平教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献,2014年他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖——威廉·科利奖。

2016年

陈列平教授获得了美国免疫家学会史坦曼大奖,成为首位获此殊荣的华裔科学家。现在,陈列平教授在耶鲁大学继续进行肿瘤免疫治疗方面的基础研究和临床转化工作,继续为肿瘤患者带来新的希望。

如今,PD-1抑制剂已经在国内上市,成为癌症免疫治疗最杰出的代表。它带来了横跨多个癌种的历史性突破:部分患者实现了长期生存,甚至实现了临床治愈。PD-1抑制剂的出现,意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者,可以活过5-10年。针对黑色素癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等难治性癌症种类,PD-1抑制剂将患者们的五年生存率延长了2-4倍。

亲手创造出跨时代的药物,如今,它的参与者陈列平教授又踏上了探索肿瘤免疫治疗的道路。“我们要彻底治愈癌症!”在咚咚肿瘤科对陈列平教授的采访中,陈列平教授如此说道。

参考文章:我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

 

3

孤独的探索者

创造出更加绚烂的免疫道路

“你要想在一个领域里有所成就,就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员,不要老想进入主流科学,因为一旦成为‘主流科学家’,那说明你的创新能力可有问题了。”

 

 

在科研的道路上,陈列平教授把自己称为孤独的科学探索者,痛失诺奖并未对他的科研产生任何影响。虽然PD-1抑制剂已经取得了令人瞩目的成就,但对免疫治疗本身来说,它仍是没有长大的孩子,具备无穷的治疗潜力。

PD-1抑制剂最大的缺陷,在于它只对约20%的肿瘤患者有效。“只有20%-30%的肿瘤采用PD-1/PD-L1通路来抑制免疫反应,而其他肿瘤用了另外的分子通路或机理来逃脱免疫反应的攻击,对于这些机理我们知之甚少。”陈列平教授在采访中提到。找到更多的逃逸通路,是当前免疫治疗发展的方向。

2018年12月,陈列平团队在国际顶级学术期刊《细胞》上发表论文,阐明了LAG-3和FGL-1这对蛋白“CP”同样是肿瘤潜在的逃逸通道,在小鼠实验中,敲除其中任意一项均有明显的抗肿瘤进展效果。而在很多肿瘤患者的肿瘤细胞表面,FGL-1都存在明显上调的表现,其中肺癌患者的比例最高。

 

阻断FGL1/LAG-3通路可以抑制肿瘤

 

这与当初PD-1抑制剂开发的历程惊人相似,可能意味着另一个堪比PD-1抑制剂的重要药物雏形。

不仅如此,2019年3月5日,陈列平团队再次于顶级期刊《自然·医学》中刊登论文,阐明了一个全新的免疫抑制分子Siglec-15,它在多种肿瘤表面均有表达。通过抑制Siglec-15表达,能使患者体内的肿瘤微环境回归正常化,从而实现通过免疫来杀灭肿瘤的效果。

 

Siglec-15抗体联合PD-1抗体效果惊人

 

也就是说,Siglec-15又是另一个潜在免疫治疗靶点,可能对目前的免疫治疗药物形成有力的补充。更加重要的是,第一个人源化的Siglec-15抗体已经在2018年底开启了临床试验,开始招募患者了。

黄沙百战穿金甲,不破楼兰终不还。这位孤独的探索者,在免疫道路上创造出了更加绚烂的成果。我们期待免疫治疗能在可以预见的未来里再次创造奇迹,斩断癌症的魔爪。

但我们更希望,这位开辟了免疫治疗道路,帮助千万癌症患者踏上希望的科研者,应该被我们铭记。

国士无双,陈列平。

 

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