ALK融合

将癌症变成慢性病，不是梦； 阿来替尼更新临床数据，中位无进展生存期34.8个月，开创靶向治疗新时代   靶向药物的出现，是肺癌治疗史上的重大突破。具有特定驱动基因突变的患者，可以不选择化疗药，使用靶向药获得更好的治疗效果；这些靶向治疗极具“针对性”，不同类型的患者会有不同的“境遇”。 因此，确诊肺癌之后，进行基因检测非常必要。 如果患者有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯/泰瑞沙等药物，有效率60%-70%；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也有不错的靶向药，比如克唑替尼/LOXO292等。 另外，还有一部分患者更特别，他们都有一个叫做ALK的基因出了问题。这个ALK基因鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因融合（简称ALK+），大约占肺癌患者的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。   ALK+：癌症中的钻石突变   ALK+患者真的很特别，每天只需吃两次药，就跟治疗高血压/糖尿病一样简单，就能获得不错的效果，一些特别“幸运”的患者，肿瘤可能就“吃没了”。 因此，有人称ALK+是癌症中的钻石突变。罹患癌症当然是不幸的，但有ALK+算是不幸中的“万幸”了。  第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果还是不错的。但它有两个缺点： 一是控制不了脑转移，很多患者使用一段时间之后，脑子里会长肿瘤，这可不是闹着玩的，治疗手段少不说，患者的预后也是非常差； 二是容易耐药，不少患者用药一年左右，肿瘤就会卷土重来。 ‍所以，在这种情况下，科学家们持续在研发新一代的ALK抑制剂，比如咚咚曾多次介绍过的这个新一代ALK抑制剂——Alectinib（中文名：阿来替尼）。 据大型三期临床试验数据显示：针对ALK+的肺癌患者，确诊后直接使用阿来替尼比克唑替尼好很多，有效率高达80%-90%，无进展生存时间更是创造了晚期肺癌治疗史上的新高度。   阿来替尼：提高三倍无进展生存期，有效预防与治疗脑转移   在今年6月召开的2018年ASCO年会上，研究人员更新了ALEX研究的结果，这是一个全球多中心的三期临床试验，主要目的是比较阿来替尼跟克唑替尼到底谁的效果更好。研究从2014年就开始，共纳入303位初诊的ALK+非小肺癌患者：152位接受阿来替尼，口服600mg，每天两次；151位接受克唑替尼，口服250mg，每天两次。   中位PFS近三年， 长期生存不是梦 经过两年随访，阿来替尼组的中位无进展生存期（PFS）历史性的达到了34.8个月，而克唑替尼组只有10.9个月，阿来替尼提高了足足3倍的无进展生存期，这意味着50%的癌症患者可以轻轻松松实现近3年的无进展生存，就是跟正常人一样生活。具体数据如下图： 对于大部分靶向药物来说，中位无进展生存期大多在10-12个月；人尽皆知的“肺癌神药”-奥希替尼一线用于EGFR突变的肺癌患者，PFS达到18.9个月；而阿来替尼的PFS历史性的达到了34.8个月，接近三年，这绝对开创了一个新时代，也意味着“把晚期肺癌变成慢性病”，再也不是遥不可及的梦想，已经成为现实。   ‍戴顶“安全帽”，全副武装上战场 脑转移是肺癌最常见的转移部位之一，也是最令人闻风丧胆的转移。一方面脑转移会加重患者的负担，造成头痛、呕吐等症状，甚至会影响认知功能和行为能力；另一方面，脑转移患者的生存时间也会大大缩短。既往流行病学数据告诉我们，ALK+患者更易发生脑转移。 所幸我们观察到阿来替尼具有很好的脑组织保护作用。ALEX研究中，阿来替尼组颅内进展（包括原有脑转移灶进展或新发脑转移）的发生率显著低于克唑替尼（12％对比45％）；在基线时不存在脑转移的患者中，统计一年时间，阿来替尼组仅4.6％的患者会发生脑转移，而这个数字在克唑替尼组有31.5％之多！换句话说，阿来替尼延缓了脑转移的发生，相当于给患者戴了一顶“安全帽”，使更多患者免于这种致命痛苦的折磨。 对于那些不幸在基线时就已经存在脑转移的患者，也无需过于悲观，因为阿来替尼同样可以有效地治疗脑转移。在ALEX研究中，阿来替尼组的PFS达到了27.7个月，几乎是克唑替尼组（7.7个月）的4倍！具体如下图：   ‍有效率82.9%，绝大部分患者肿瘤缩小超过50% 在缓解率方面，阿来替尼组的肿瘤总体缓解率达到了82.9％，高于克唑替尼组的75.5％。 另外，阿来替尼的优势不仅仅体现在比例的升高，肿瘤缓解的程度也大幅提升。来自研究中的数据显示，阿来替尼组超过90％的患者肿瘤缩小超过50％，近半数的患者肿瘤缩小超过75％。   ‍把握生命的长度，提升生命的宽度 对于任何一种药物，患者都会关注副作用情况，毕竟除了治病，我们还得生活。一个好的抗癌药最好是有效率高而副作用又小，可以保证患者的高质量生活。 阿来替尼组的患者发3-5级副作用的比例是45%，而克唑替尼组的比例是51%。说明使用阿来替尼发生严重副作用的比例相对更小一些。 总结一下，相比于第一代药物克唑替尼：新一代ALK抑制剂阿来替尼的历史性地创造了34.8个月的无进展生存期，而且有效率更高，肿瘤缓解程度更大，同时还能有效治疗和预防脑转移，并且具有更好的安全性与耐受性。   就目前而言，对于ALK+的肺癌患者，阿来替尼无疑是更好的选择   对于国内“幸运”的钻石突变患者来说，一个重要的问题是何时能用上这种“神药”。据悉，目前阿来替尼已经在国内递交了上市申请，并在今年3月底进入了优先审评，相信很快就能在中国上市，造福国内的肿瘤患者。 当然，最最最最重要的问题是价格，希望这种救命药物可以尽快纳入医保，让更多的患者用得起。   参考文献： [1] Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of […]

得了癌症，运气很重要，ALK+肺癌患者又有新药——Ensartinib，有效率80%   得了癌症，都是不幸的。但相比较而言，有靶向药可以吃的患者，是非常“幸运”的。相比于化疗药物，不少靶向药的效果好，副作用小，每天吃几粒药丸就好，就跟正常人一样，挺好。 对于肺癌患者来说：如果有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯/凯美纳和AZD9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 还有一小撮肺癌患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们拥有ALK基因融合（也有叫基因重排），简称ALK+。ALK+的肺癌患很幸运，确诊之后可以不化疗，直接使用靶向药，比如第一代ALK抑制剂——克唑替尼，有效率大概60%，每天吃两颗药就行，副作用也不大。咚咚也有粉丝通过克唑替尼这个“旧药”力挽狂澜，肿瘤奇迹般的消失了，具体参考：绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年 不过，作为7年前获批的“老药”，克唑替尼也有一些不足：入脑能力不行，不少患者会发生脑转移，脑子里长肿瘤可不是闹着玩的，生存期会明显缩短。 为了克服老药克唑替尼的种种不足，很多药厂在研发新一代的ALK抑制剂。比如Alectinib（中文暂定名：艾乐替尼）和Lorlatinib（中文暂定名：劳拉替尼），临床数据显示：ALK+的肺癌患者，确诊之后直接使用Alectinib比克唑替尼好，有效率高达80%-90%，部分患者可以轻松活过8年。 十年积淀，抗癌新药Alectinib将部分肺癌变成慢性病，即将上市 新一代抗癌药——Lorlatinib即将上市，有效率90%！ 今天，我们继续介绍一个ALK+患者应该关注的抗癌新药——Ensartinib（代号X-396）。今年三月份，权威的医学杂志《Clinical Cancer Research》发布Ensartinib的I/II期临床数据[1]：针对新确诊的ALK+肺癌患者，有效率高达80%；针对老药克唑替尼耐药的患者，有效率也高达69%。   临床设计： 招募97位患者，包括11位ALK正常和86位ALK+，绝大部分都是非小细胞肺癌患者，使用剂量从25mg-250mg不等。60位患者的使用剂量是225mg和250mg，用于评估效果。   临床数据： 在15位未经过系统治疗的患者中，12位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达80%，还有一位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率86.7%，中位无进展生存期26.2个月。 在29位只使用过老药克唑替尼的患者中，20位患者的肿瘤明显缩小，有效率69%，还有8位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率96.6%，中位无进展生存期9个月。 在16位克唑替尼耐药后又使用过至少一种其它二代ALK抑制剂的患者中，4位患者肿瘤明显缩小，有效率25%，还有4位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率50%，中位无进展生存期1.9个月。具体临床数据如下： 在14位具有脑转移的患者中，2位患者脑部肿瘤完全消失，7位患者肿瘤明显缩小，针对脑部肿瘤有效率64.3%，还有4位患者脑部肿瘤稳定不进展，所以总的脑部肿瘤控制率高达92.9%。具体数据如下：   副作用： 常见的副作用是皮疹（56%）、恶心（36%）、瘙痒（28%）、呕吐（26%）和疲劳（22%左右），23%的患者出现过3-4级的副作用，主要是皮疹和瘙痒。副作用总体安全可控，必要时可以调整用药剂量。   我们期待更多像ALK融合一样的靶点被发现，每位肿瘤患者都有这么多的好药可用：一天吃一两次药，就能轻松控制肿瘤。还有，价格最好便宜点！ 最后，目前咚咚正在招募EGFR突变的肺癌患者入组国产9291的临床试验，要求患者是一代TKI药物（易瑞沙/特罗凯/凯美纳）或阿法替尼耐药而且具有T790M突变的肺癌患者，药物介绍如下：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！，大概符合条件的患者可以联系咚咚助手小彩微信号dongdongkyzs。   参考文献： [1] Horn, L., et al., Ensartinib (X-396) in ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human Phase I/II, Multicenter Study. Clin Cancer Res, 2018.

“如果能把癌症变成慢性病就好了， 患者每天吃一两次药， 就能控制住癌症， 这，并不是梦。”   事实上，已经有一小部分患者把癌症当做慢性病来治，而且是全世界死亡率最高的肺癌。每天吃一两次药，病情就被控制住了，部分患者已经活过8年。 他们都有一个共同点：一个叫做ALK的基因出了问题。 这个ALK基因鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因融合（简称ALK+），这些患者大约占肺腺癌患者的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。PS：大型三甲医院都有ALK基因融合的检测，直接咨询医生！   ALK+：癌症中的钻石突变，新药层出不穷   ALK+的肺癌患真的很幸运，无需承受化疗之苦，可以直接使用靶向药治疗，每天吃一两片药就行，效果特别好，稍不注意肿瘤就吃没了。另外，针对ALK靶点的靶向药众多，从一代到第四代都有。因此，有人戏称ALK+是癌症中的钻石突变。 第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果已经很好了。但它也有致命的缺点——控制不了脑转移。不少患者使用一段时间之后，脑子里会长肿瘤。要知道，肿瘤脑转移可不是闹着玩的，治疗手段很少，患者的预后非常差。 为了克服克唑替尼的不足，很多药厂在研发新一代的ALK抑制剂，比如咚咚已经多次介绍过的这个新药-Alectinib。临床数据显示：ALK+的肺癌患者，确诊之后直接使用Alectinib比克唑替尼好很多，有效率高达80%-90%，部分患者可以活过8年之久。详情参考：靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 2018年5月17号，也就是昨天，罗氏更新了Alectinib的临床数据：对于初治的ALK+肺癌患者，直接使用Alectinib治疗的中位无进展生存期高达34.8个月，是老药克唑替尼的三倍多（10.9个月）。这意味着，只靠Alectinib一个药物，近50%的晚期转移的肺癌患者，可以实现三年的无进展生存。 这个临床试验代号ALEX，是一个全球多中心的三期临床试验，主要是比较新药-Alectinib跟老药-克唑替尼克唑替尼谁的效果更好，从2014年就开始招募患者。   临床设计： 招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用Alectinib，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。   临床数据： 有效率方面，Alectinib组的总体有效率是82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%。如果只看有明确脑部病灶的患者，Alectinib组的有效率81%（21位患者里面17位有效），克唑替尼组的有效率只有50%（22位患者里面11位有效）。  无进展生存期方面，经过两年随访，Alectinib组的无进展生存期（PFS）历史性的达到了35.4个月，克唑替尼组只有10.9个月，Alectinib足足提高了3倍无进展生存期，堪称钻石突变中的钻石药物。具体PFS数据如下： ‍副作用方面，Alectinib组的患者发3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%。所以，Alectinib的副作用更小。 所以，相比于老药克唑替尼，新一代的药物Alectinib有效率更高，生存期更长，副作用更小。据小道消息，Alectinib最快有可能在今年9-10月份获批上市，造福国内的肿瘤患者，希望价格可以便宜些。   十年积淀，造就传奇药物，拯救无数患者   从2007年ALK基因被发现，到2011年第一代药物克唑替尼上市，再到2017年新一代药物Alectinib上市，这短短十年，前后一共有5种药物密集出现，ALK+的肺癌变得不再可怕，不少患者实现了长期生存。 2007年，日本的Mona教授首次在肺癌患者中发现了ALK基因融合现象，经过研究，Mona教授认为ALK可能是产生肺癌的一个“元凶”，并提出阻断“元凶”可以治疗肺癌的想法。 2008-2009年，克唑替尼首次在ALK+肺癌肿瘤患者中显示出临床疗效，客观缓解率为57%。 2011年，鉴于克唑替尼的疗效实在太好，美国FDA批准了其ALK+肺癌的适应症。 也就是说，从发现ALK靶点到克唑替尼上市，一共用了4年时间。值得一提的是，克里唑替尼的主导发明人是华裔科学家崔景荣博士，为她点赞： （崔景荣博士） 2014年，新一代ALK抑制剂Ceritinib获批上市，用于克唑替尼耐药的肺癌患者。 2015年，新一代ALK抑制剂Alectinib获批上市，用于克唑替尼耐药的肺癌患者。 2017年4月，新一代ALK抑制剂Brigatinib获批上市，用于克唑替尼耐药的胞肺癌患者。详情参考：肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 2017年12月，FDA批准Alectinib用于ALK+肺癌患者的一线治疗，有效率、生存期和副作用全面碾压老药克唑替尼。 2018年2月，下一代的ALK抑制剂Lorlatinib同时获得美国、欧洲和日本药监局的受理，有可能八月份之前上市。详情参考：数据更新：有效率超90%，抗癌新星Larotrectinib再传捷报，上市在望 希望，有更多像ALK一样的靶点被开发出来，我们再用十年或者更短的时间，将更多的癌症变成慢性病。 最后，来一个福利。目前咚咚正在招募EGFR突变的肺癌患者入组国产9291的临床试验，要求患者是一代TKI药物（易瑞沙/特罗凯/凯美纳）耐药而且具有T790M突变的肺癌患者（药物详情可看：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！），符合条件的患者可以联系咚咚助手小青。   参考文献： [1] Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II […]

肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤，没有之一。不过，有些肺癌患者很“幸运”，他们具有ALK基因融合（简称ALK+），每天吃两次药，就能控制住病情，部分患者可以轻松度过8年，像治疗高血压/糖尿病一样“治好了”肿瘤。 根据治疗指南，ALK+患者最先使用的药物应该是ALK抑制剂，效果很好。目前，美国FDA已经批准了多种ALK抑制剂，包括第一代的克唑替尼以及最新一代的Ceritinib和Alectinib，有效率高达70%-90%。 所以，对于ALK+的肺癌患者来说，克唑替尼/Alectinib几乎是能治愈肿瘤的“抗癌神药”。 详情参考：靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抑制剂堪称另外一个“抗癌神药”，其优势在于：对多种肿瘤都有效果，有效率在20%-40%；副作用小；一旦起效，患者可能实现长期生存。 详情参考：关于PD-1使用的十大问题，我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 那么，问题来了： 把这两大抗癌神药联合在一起使用，会不会真的可以治愈肿瘤呢？ 最近，权威的《Journal of Thoracic Oncology》杂志公布一组重磅临床试验数据(Spigel et al., 2018)，试验代号Checkmate-370，结果让人大跌眼镜：13位患者使用PD-1联合克唑替尼，5人发生严重的副作用，其中2人死亡。 临床设计： 招募13位ALK+的晚期肺癌患者，直接使用PD-1抗体Opdivo（240mg，2周一次）联合克唑替尼（250mg，每天两次）进行治疗。药物剂量按照FDA批准的单药使用时的标准剂量。这个临床试验最重要的目标是安全性和耐受性。 临床结果： 13位患者中，5位患者由于发生严重的肝损伤（至少3级）副作用而停药，其中2位患者死亡。这两位患者中，一位发生了4级的肺炎+3级的横纹肌溶解+3级的转氨酶升高副作用，最后可能由于肺炎死亡；另外一位患者发生了4级的肝衰竭。这5位患者的具体情况如下，其中13号在联合治疗30天后死亡，11号在联合治疗40天后停药，75天之后由于副作用死亡。 ‍13位患者中，只有5位患者有效，有效率38%。PS：克唑替尼单药的有效率都超过60%，联合治疗并没有带来任何的获益。 所以，由于如此严重的毒副作用，这个临床试验被终止了，剩下的肺癌患者采用ALK抑制剂单药或者化疗的治疗方案。 关于这个临床试验，有以下几点大家需要注意： 1：PD-1抑制剂是这几年很火爆的抗癌药，在经历了PD-1单药治疗的时代之后，全世界都在研究PD-1的联合治疗方案，希望把有效率从20%提高更多。但是，毕竟PD-1是一个新的药物，有很多摸不准的脾气，对于比较激进的患者、医生和制药公司，这个临床试验都值得反思：13位肺癌患者用生命证明有些联合治疗很危险。 2：对于ALK+的肺癌患者，目前看，还是应该继续按照靶向治疗的方案治疗。这篇文章中的作者也有提到，我们并不知道为什么PD-1联合克唑替尼的副作用这么大，这是很可怕的事情。根据临床数据，在PD-1单药的临床试验中，由于肝功能损伤导致的患者终止临床试验的比例只有0.3-1.5%；在克唑替尼单药的临床实验中，这个比例是2.3%。但是，两者联合治疗，发生严重肝损伤的比例高达38%（5/13）。同时，现在还有其它的PD-1/PD-L1抑制剂联合其它的ALK抑制剂（比如Ceritinib和Alectinib）的临床试验正在进行，具体的临床数据还没有详细的公布，咚咚会密切关注。 3：目前来看，PD-1比较靠谱的联合治疗方案包括：CTLA-4抗体Yervoy（恶黑），化疗（肺癌），仑伐替尼（肾癌），阿昔替尼（肾癌），IDO抑制剂（多种肿瘤）。另外还有一些很值得期待的联合方案，比如联合放疗、联合细胞因子药物等。 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： Spigel, D.R., Reynolds, C., Waterhouse, D., Garon, E.B., Chandler, J., Babu, S., Thurmes, P., Spira, A., Jotte, R., Zhu, J., et al. (2018). Phase 1/2 […]

十年时间，ALK+的肺癌患者，从很倒霉进阶为“最幸运”的癌症患者！   对晚期癌症患者来说，如果有一种药，每天吃两次，就能控制住病情，像高血压或者糖尿病一样，该多好！患者和家属就无需整日提心掉胆，担心副作用，纠结治疗效果，过上正常人的生活。 彻底治愈癌症是全人类的终极梦想：多少年来，无数的科学家和医生在朝着这个方向努力，挥洒着青春和热血。不过，癌症确实太复杂，完全攻克还需更多的研究和积累。更现实的目标是： 把癌症变成慢性病！   1：ALK基因融合，不幸中的万幸 事实上，有一小部分患者已经把癌症当做慢性病来治，每天吃两次药，就能控制住病情，而且是全世界发病率和死亡率最高的肺癌。 他们有一个叫做ALK的基因出了问题。这个ALK基因不太安分，偶尔会跟另外一个叫做EML-4的基因“亲密接触，互相交织到一起，我们称之为EML4-ALK基因融合（简称ALK+）。ALK+的患者大约占肺腺癌的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺癌患者身上，偶尔也会出现在肠癌患者身上。PS：大型三甲医院都有ALK基因融合的检测，直接咨询医生！ 2007年，日本的Mona教授在肺癌患者中发现了ALK基因融合现象，认为ALK可能是产生肺癌的一个“元凶”，并提出阻断“元凶”可以治疗肺癌的想法。随后，华裔女科学家崔景荣（Jane Cui）开发了第一代针对ALK靶点的药物——克唑替尼，并于2011年被FDA批准上市，正式开启了ALK+患者的“欢乐旅程”。随后，ALK抑制剂一代接着一代，效果也越来越好，有些患者可以轻轻松松活过8年之久。 所以，有人称ALK基因融合是癌症中的钻石突变，原因很简单：药物太多，效果太好，一不注意肿瘤就消失了。从发现ALK融合，到第一代ALK抑制剂上市，只用了四年时间；现在已经有至少有六种ALK抑制剂处于临床或者已经上市，造福了无数的肺癌患者。必须为这些科学家们点赞，下图为崔景荣博士。   ‍2：ALK抑制剂，一代更比一代强 第一代ALK抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果已经很好了。但它也有致命的缺点——控制不了脑转移。不少患者使用一段时间之后，脑子里会长肿瘤。要知道，肿瘤脑转移可不是闹着玩的，治疗手段很少，患者的预后非常差。 于是，为了克服克唑替尼的种种不足，一大波二代/三代/四代的ALK抑制剂接踵而来，包括Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等，以后可能还会有更多。 这些新一代药物在安全性、有效性和入脑能力方面，都比第一代的克唑替尼好很多。尤其罗氏的Alectinib，是专门针对ALK靶点研发的具有更高选择性、更高效力的新一代抗癌药，在疗效和安全性上“完爆”老药克唑替尼。 2017年11月7号，基于一个大型三期临床试验ALEX，美国FDA批准Alectinib可用于ALK+肺癌患者的一线治疗。临床数据显示：ALK+的肺癌患者，一线直接使用Alectinib有效率高达80%-90%，脑转移与颅内进展风险下降超过80％，部分患者甚至可以轻松活过8年！ 下面，我们简单总结一下Alectinib一线用于ALK+肺癌患者的临床数据。   大数据：ALK+患者一线使用Alectinib，有效率超80％   迄今为止，Alectinib一线用于ALK+的肺癌患者，一共进行过两个大规模临床试验：ALEX和J-ALEX，都证明了新药Alectinib在生存期、脑部保护作用和副作用方面“完爆”老药克唑替尼。   1：ALEX试验：Alectinib入脑能力更强，延长15个月生存期 ALEX是一个全球多中心的三期临床试验，主要是比较新药Alectinib跟老药克唑替尼克唑替尼谁的效果更好，从2014年就开始招募患者。 临床设计：招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用Alectinib，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 临床数据：有效率和生存期方面：Alectinib组的有效率82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%，差不多；不过，Alectinib组的中位无进展生存期（PFS）历史性的达到了25.7个月，而克唑替尼组只有10.4个月，Alectinib足足提高了15个月，大写的牛。 更为突出的是，相比于老药克唑替尼，新药Alectinib可以更高效的预防和治疗脑转移。Alectinib组的患者用药12个月之后，只有9.4%的患者发生了脑部进展；而在克唑替尼组，41.4%的患者都发生了脑部进展：Alectinib降低了84%的脑部进展风险。具体的临床数据如下： 数据来源，2017 ASCO，LBA9008 ‍副作用：Alectinib组的患者发3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%，Alectinib的副作用更小。   2：J-ALEX试验：Alectinib有效率92% J-ALEX也是一个大型的三期临床试验，不过是在我们的邻国日本进行，从2013年11月份就开始招募患者。跟ALEX一样，J-ALEX临床试验中，ALK+的肺癌患者也是随机分成两组，一组使用新药Alectinib，另一组使用老药克唑替尼。 经过长期随访发现：Alectinib组患者的有效率高达92%，中位无进展生存期25.9个月，发生3-4级副作用的比例26%；而克唑替尼组患者的有效率只有79%，无进展生存期10.2个月，副作用比例高达54%。很明显，Alectinib的有效率更高，无进展生存期更长。 所以，新药Alectinib在生存期、脑部控制和副作用方面，都毫不留情的“碾压”老药克唑替尼。也正是由于这个新药“完爆”老药的临床数据，FDA很快就批准了Alectinib一线用于ALK+的患者。 除了这两个临床试验，还有一些来自真实世界的回顾性研究很值得关注，更能反映真实世界中，ALK抑制剂的神奇效果。   小数据：部分ALK+肺癌患者轻松度过8年   在2017年6月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO，全球最权威的肿瘤学术组织）年会上，两个日本的医生团队公布了两组来自真实世界的临床数据，很震撼：ALK+的晚期肺癌患者经过多线治疗之后，一半的患者可以活至少8年。 第一组数据来自于日本九州癌症中心。医生们分析了60位ALK+肺癌患者的病历资料，其中67%的患者一线治疗方案是化疗（用化疗的原因应该是当时ALK抑制剂还没有上市），33%的患者的一线方案是ALK抑制剂。他们发现：这些患者的中位生存期是186周，也就是说一半的患者可以活三年半。值得一提的是：那些一线使用第二代ALK抑制剂（Alectinib或者Ceritinib）的患者，中位生存期高达416周，整整八年！ 第二组数据来自于静冈癌症中心，一共统计了14位ALK+的肺癌患者，一线用药包括Alectinib或者克唑替尼。经过分析，这14位患者的中位生存期是36.8个月，‍其中一线治疗使用克唑替尼的患者，五年生存率30%；而一线治疗使用Alectinib的患者，5年生存率高达75%。 PS：以上都是来自真实世界的小规模临床数据，会存在一些误差，毕竟人数太少了，仅供参考。 从2007年NSCLC中的ALK-EML4融合被发现，到2011年第一代ALK抑制剂克唑替尼克唑替尼上市，到现在Alectinib、Ceritinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等多种药物百花争艳，只用了10年时间，ALK+的肺癌患者就从只能化疗到有6种靶向药可以选择，不少患者可以轻松的度过5-8年，不得不说这是科学的巨大进步，我们离将肿瘤变成慢性病更近了一步。 我们期待更多像ALK融合一样的现象被发现，每位肿瘤患者都有这么多的好药可用：一天吃一两次药，轻松控制肿瘤。还有，价格最好便宜点！   参考资料： [1]Peters, S., et al., Alectinib versus […]

导读Intro 肺癌患者即将迎来重磅靶向药Lorlatinib，可以克服多种ALK抑制剂耐药。目前，Lorlatinib的上市申请已经获得美国、欧洲和日本药监机构同时受理，有望8月份之前上市。 肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一，包括在医疗水平高度发达的欧美日。 根据全国癌症中心发布的权威数据，2015年，我国新发肺癌患者70万，这几乎意味着每年至少有70万个新家庭要跟癌魔进行斗争。 对于肺癌患者来说，确诊之后，运气很重要：如果患者有EGFR突变（占肺癌患者的30%），可以用易瑞沙、特罗凯、凯美纳、阿法替尼和奥希替尼9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，可以考虑克唑替尼、XL184和E7080等，效果也不错。 另外，还有一小撮患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合（简称ALK+），可以吃效果更好的靶向药，有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。所以，我们亲切地称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 目前，已经有4种针对ALK基因融合的靶向药获批上市，包括第一代的克唑替尼和第二三代的Ceritinib（塞瑞替尼）、Alectinib和Brigatinib，分别被批准用于ALK+肺癌患者的一线或者二线治疗，效果都很好。 不过，好药不怕多，最近，ALK+的肺癌患者又将迎来新一代的ALK抑制剂——Lorlatinib，即将上市。 2月13号，制药巨头辉瑞宣布：美国FDA接受了Lorlatinib的新药上市申请，并授予其优先审评资格，8月之前给出回应，针对的是其它ALK抑制剂耐药的ALK+患者；另外，欧洲药品管理局（EMA）和日本医药品医疗机器综合机构（PMDA）也接受了Lorlatinib的申请。 作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗耐药之后，Lorlatinib还可能有效！ 在2017年召开的世界肺癌大会上，辉瑞公布了Lorlatinib的二期临床数据： 针对不同类型的ALK+患者，一线使用，有效率最高达90%； 更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用Lorlatinib，有效率69%； 而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。   临床设计： 招募227位ALK阳性和47位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，使用Lorlatinib治疗，剂量100mg，每天一次。   临床数据： 对于30位初治的ALK阳性患者来说，一线直接使用Lorlatinib治疗：27位患者肿瘤明显缩小，有效率90%；2位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率97%；只有一位患者无效。具体的数据如下： 对于59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者来说，Lorlatinib作为二线或者三线药物使用，有效率依然高达69%。具体如下： 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，有效率依然有39%。具体如下：   副作用： 患者使用Lorlatinib后，最常见的副作用包括血液胆固醇和血脂升高，发生的比例分别为81%和60%。没有患者由于副作用死亡。 再次祝福ALK+的肺癌患者，或许，肿瘤成为慢性病，会先从这里开始！也希望其它靶点的靶向药有这样的好药，一代耐药换下一代，源源不断！   参考文献： [1] WCLC 2017， Abstract OA.05.06 [2]Solomon, B.J., et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(23): p. 2167-77. [3]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-priority-review-to-lorlatinib-for-alk-nsclc 

合并脑转移，尤其是脑膜转移的实体瘤患者，生存期极短。 这类患者挑选药物的关键参数有三个： 首先这个药物要能透过脑子，进入到病灶里，大分子单抗、一小部分特殊设计的小分子靶向药以及若干个化疗药，可以实现这一点； 其次，这个药物要能抗癌，有的药物虽然能进入脑子，但是不能对付病人所患的原发癌，那也是白搭； 最后，副作用要能承受，不少患者及一小部分医学界的专家都在尝试直接通过腰椎穿刺，往脑脊液里打药，但是这么做的风险是很大的，时不时出现严重的甚至致命性的副作用，奉劝各位病友三思而后行。 闲言少叙，今天分享一个利用小分子靶向药成功控制肉瘤脑转移、脑膜转移的正能量案例。这个案例近期发表在学术论文中，由美国佛罗里达州的Tarek M. Mekhail教授提供。 炎性肌纤维母细胞瘤，多数时候是一种良性疾病；但是，偶尔这种肿瘤也会恶变，全身到处转移，预后很差。一般这种到处转移、缺乏有效治疗手段、生存期又短的变种，也称为炎性肌纤维母细胞肉瘤。 然而，天无绝人之路。近期大量的研究发现，这种病人中一部分（30%-50%）患者携带有ALK基因激活突变，尤其是在肺癌中常见的ALK融合突变。因此，很多科学家都在尝试利用ALK抑制剂，治疗携带ALK突变的炎性肌纤维母细胞肉瘤。这里报道一例很特别的案例： 一个身体一直很健康的18岁姑娘，在2014年由于止痛药无法缓解的剧烈头痛就诊。医院查了脑部MRI，结果令人震惊：姑娘脑部有多发的肿瘤性占位，最大的有5厘米，大部分位于左侧的额叶。全身检查又发现，姑娘肺部有一个6厘米的占位，位于右肺中叶。因此，主管医生首先考虑是肺癌脑转移。 但是，从片子上看，实在是不太像是典型的肺腺癌、肺鳞癌或者小细胞肺癌之类的普通的肺癌——来者不善，因此医院安排了脑部手术，一来可以取得病理，更重要的是肿物切除以后可以减轻脑部的症状以及可能发生的脑疝之类的致命性的风险。 病理结果也是出‍人意料：ALK突变阳性的炎性肌纤维母细胞肉瘤！下图显示ALK染色阳性： 患者脑部手术后一个月，就出现了另一侧的脑转移。外国医生敢想敢干，竟然又安排了一次开颅手术+伽马刀治疗；然后才犹犹豫豫地开始吃起了第一代ALK抑制剂，克唑替尼。服药2个月后，肺部病灶缩小了50%，堪称神效；脑部病灶稳定。因此主管医生又安排了胸部手术，把肺原发灶给切了。术后恢复良好，这时候小姑娘体内已经没啥可见病灶了，因此她就继续吃着克唑替尼，回去上大学了。 3个月后，小姑娘脑部病灶复发进展（作为第一代靶向药，克唑替尼对于控制脑转移的能力就是很差的）。于是她开始吃最古老的第二代ALK抑制剂塞瑞替尼（即色瑞替尼），管用了8个月，脑部病灶又开始进展。患者再一次接受了伽马刀治疗。然后药物换成了比较新的第二代ALK抑制剂艾乐替尼，又管用了8个月。这一晃已经到了2016年1月了，姑娘的脑转移大爆发了，而且出现了脑膜转移、脊膜转移。而且脑部、脑膜以及脊髓膜，都是多发的，这一次真是凶多吉少了。 但是，ALK抑制剂不是还有好几个没试过么，怎么能轻言放弃。因此，主管医生又给病人吃了最新一代ALK抑制剂劳拉替尼。服药数周后，患者的症状明显缓解；服药3个月后，复查头部和脊髓的MRI，发现脑膜、脊髓膜上的转移灶完全消失了，脑实质内的病灶保持基本稳定。截止目前，患者依然存活，距离确诊肉瘤合并脑转移已经近3年。下图显示最新的复查结果：脑实质内的病灶基本稳定，而脑膜上的病灶已经完全消失。   参考文献： [1]Metastatic Anaplastic Lymphoma Kinase-1 (ALK-1)-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Sarcoma to the Brain with Leptomeningeal Involvement: Favorable Response to Serial ALK Inhibitors: A Case Report. Am J Case Rep, 2017; 18: 799-804

名称：Alecensa=alectinib=艾乐替尼 厂商：基因泰克（Genentech） 机理：ALK 适应症：用于治疗晚期ALK阳性且使用克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的非小细胞癌患者 临床：ALK阳性的克唑替尼耐药或治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者进行艾乐替尼治疗，客观有效率(ORR)55%，疾病稳定(SD)36%。脑转移的患者ORR52%，SD38%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

导读Intro 新一代ALK抑制剂Lorlatinib公布重磅二期临床数据：一线使用，有效率高达90%；对于2-3种ALK抑制剂+化疗都耐药的多线治疗失败的患者，有效率依然有39%，大赞！ 得了癌症，都是不幸的：患者经常去医院，吃药打针很遭罪；家属忙前忙后，担惊受怕也很累…… 相比较而言，有靶向药吃的患者，是“幸运”的。不少靶向药的效果很好，副作用小，患者每天吃几粒药丸就好，跟正常人一样，还可以天天跳舞遛弯，家属也省心。 比如，对于全世界死亡率最高的肺癌患者来说：如果EGFR基因发生突变，可以用易瑞沙、特罗凯、凯美纳、吉泰瑞（2992）、泰瑞沙（9291）等药物，效果非常好。  另外，还有一小撮肺癌患者（占‍肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药： 有效率高：第一代ALK抑制剂克唑替尼的有效率达到了75%，新一代ALK抑制剂艾乐替尼的有效率高达82%，一不注意肿瘤就给“消失了”。详情参考： 绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年 有效率82%，肺癌“新药”艾乐替尼完爆“老药”克唑替尼 肺癌重磅新药Brigatinib：肿瘤控制率86% 有效时间长：有的患者可以持续八年，几乎治愈了，详情参考： 基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib 可用的药物多：目前，FDA已经批准克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼和Brigatinib用于ALK患者，还有一批临床阶段的新药，比如X-396、TPX-0005和今天要介绍的Lorlatinib，效果也都很好。一代接一代，源源不断。 鉴于此，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变，比中彩票都幸运。 更幸运的，在最近召开的世界肺癌大会上，一款全新的针对ALK患者的抗癌药——Lorlatinib公布重磅二期临床数据：针对不同类型的ALK患者，有效率最高达90%；更重要的是，对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果；同时，Lorlatinib针对ROS1阳性的患者有效率也不错。 临床设计： 招募227位ALK阳性和47位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，使用Lorlatinib治疗，剂量100mg，每天一次。   临床数据： 对于30位初治的ALK阳性患者来说，一线直接使用Lorlatinib治疗：27位患者肿瘤明显缩小，有效率90%；2位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率97%；只有一位患者无效。具体的数据如下： 对于59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者来说，Lorlatinib作为二线或者三线药物使用，有效率依然高达69%。具体如下： 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，有效率依然有39%。具体如下：   副作用： 患者使用Lorlatinib后，最常见的副作用包括血液胆固醇和血脂升高，发生的比例分别为81%和60%。没有患者由于副作用死亡。   再次祝福ALK+的肺癌患者，或许，肿瘤成为慢性病，会先从这里开始！也希望其它靶点的靶向药有这样的好药，一代耐药换下一代，源源不断！ 参考文献： [1]WCLC 2017， Abstract OA.05.06 [2]Solomon, B.J., et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(23): p. 2167-77.

名称：Zykadia=Ceritinib=色瑞替尼=LDK378 厂商：诺华 适应症：用于治疗晚期ALK阳性且使用克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的非小细胞癌患者 临床：ALK阳性的克唑替尼耐药或治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者进行色瑞替尼治疗，客观有效率(ORR) 44%，中位疗效持续时间(DoR)7.1月,脑转移患者的ORR50%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。