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又有全新抗癌药登场! ATR抑制剂临床展现惊艳疗效: 肿瘤完全缓解, 生存期倍增

又有全新抗癌药登场! ATR抑制剂临床展现惊艳疗效: 肿瘤完全缓解, 生存期倍增

BRCA突变的病友可以从各类PARP抑制剂(奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利等)中获益,而dMMR的病友可以从免疫治疗PD-1抑制剂中获益。 事实上,dMMR也好,BRCA突变也罢,都会导致DNA复制中的错误不能被修复,因此容易产生各种各样的基因突变,其中就包括致癌突变。 另一方面,除了dMMR相关的4个蛋白质以及BRCA家族的几个蛋白质之外,还有其他目前已知的十几个蛋白质(ATM、ATR等)也会参与DNA复制过程中的修复。 正常细胞里,这些负责DNA错误修复相关的基因和蛋白质都是正常的,一旦DNA复制和遗传过程中由于偶然的因素发生错误,这些蛋白质立刻就会上去把错误修复了,从而维护了正常细胞中遗传物质的稳定性。 但是,在部分病友的肿瘤组织里,癌细胞由于基因突变等各种原因导致这些“修理工”发生了缺失,DNA复制和遗传过程中产生的错误不能被及时的修复,一不小心就会导致致癌突变的产生。这本身是一件多么“悲伤”的事,要是没有这些突变,或许就不会得癌了。   不过也有科学家正好利用了这个特征来开发针对性的药物,其基本原理就是“以毒攻毒”、“欲使人灭亡就让他疯狂”。   上文提到,负责DNA错误修复的蛋白质和基因其实有十几个之多,一般而言,正常细胞中一两个相关的基因或者蛋白质发生了缺失,就可能导致癌变;但是,凡事物极必反、否极泰来。 假如明知某肿瘤组织中已经有一两个负责DNA修复相关的蛋白质发生了缺失,这时候再用上药物,把其他的一两个重要的负责DNA修复相关的蛋白质功能阻断掉,那么癌细胞一下子就失去了多个“修理工”,DNA复制和遗传过程中的错误就会指数倍的增多,甚至堆积成山,最后导致癌细胞的死亡。 这就好比一个健康人少量饮酒,会兴奋、激动、活力无限,但是如果大量酗酒,就有可能昏迷不醒、一命呜呼。癌细胞也一样,一两个“修理工”罢工,恰好给了癌细胞产生致癌突变的机会;但如果大量的“修理工”罢工,癌细胞也会由于突变太多、突变太猛烈,从而招来杀身之祸。   BRCA突变的患者,用上PARP抑制剂,就是上面提到的原理。那么针对ATM等其他相关基因突变的患者(这类患者,其实人数还不少),有什么类似的办法呢?近期,科学家给出的解药是ATR抑制剂,而且,一口气有两大产品闪亮登场。   1 VX-970:肠癌完全缓解 PARP抑制剂耐药的卵巢癌明显缩小   近期,《JCO》发布了一项I期临床试验的结果:新药VX-970单药或联合卡铂用于其他标准治疗失败的晚期实体瘤患者(VX-970就是一个ATR抑制剂)。17名患者接受了VX-970单药剂量爬坡(从小剂量逐步提高到治疗剂量,主要是摸索出最大耐受剂量,用于后续的进一步研究),23名患者接受了VX-970联合卡铂治疗。   一名ATM和ARID1A1双蛋白缺失的晚期肠癌患者,接受VX-970单药治疗后,全身多发转移灶的完全消失,疗效已经维持了29个月,目前依然在维持。   ATM和ARID1A1就属于DNA错误修复的“修理工”,这两个修理工罢工,导致了癌症;用上VX-970(ATR抑制剂)就会让ATR这个第三个修理工也没法工作,三个“修理工”同时歇业,导致癌细胞中各类基因突变和蛋白功能紊乱,最终导致癌细胞死亡,肿瘤退缩。下图展示了这名晚期肠癌患者治疗前后病灶消退的情况,红圈圈出的肿瘤基本都消失了。   此外,一名BRCA突变的晚期卵巢癌患者,接受了标准的铂类联合化疗和奥拉帕利靶向治疗,结果疾病没能控制住,因此入组了这项临床试验,尝试了VX-970联合卡铂治疗,治疗后肿瘤明显缩小、肿瘤标志物明显下降,疗效维持时间已经超过半年。下图是这位晚期卵巢癌患者,治疗前后的CT对比图: 2 Berzosertib用于晚期卵巢癌 生存期近乎翻倍 上面提到的ATR抑制剂,VX-970只公布了I期临床试验的数据,且这个药物尚未获得正式的大名,只有一个代号。 另外一个正在研发中的ATR抑制剂,比它快一步,目前已经正式公布了II期临床试验的数据,且已经获得了正式的名字Berzosertib。《柳叶刀.肿瘤学》杂志上公布了该药物参与的一项70名晚期卵巢癌患者入组的临床试验的结果。 这项临床试验,入组的是含铂化疗失败、标准治疗无效的复发难治的晚期浆液性卵巢癌患者,1:1分组,一组接受吉西他滨单药治疗,一组接受吉西他滨联合Berzosertib治疗,中位随访53.2周。 结果显示:两组的中位无疾病进展生存时间有显著的不同,Berzosertib的加入,让无疾病进展生存期从14.7周提高到了22.9周;两组的中位总生存时间分别为59.4周和43.0周。 Berzosertib的优势,尤其是在那些铂类化疗后3个月内就耐药、就复发进展的最难治的人群中最明显,两条生存曲线明显分开。 随着这两个ATR抑制剂公布积极的数据,更多类似的临床试验将大张旗鼓地进行,未来越来越多的携带DNA修复基因缺陷的病友(这类病友占比其实并不低,在某些癌种中甚至高达20%-40%),可以从PARP抑制剂、ATR抑制剂和免疫治疗中获益。 参考文献: [1]. PhaseI Trial of First-in-Class ATR Inhibitor M6620 (VX-970) as Monotherapy or in CombinationWith Carboplatin in Patients With Advanced Solid […]

小D
合成致死:新药M6620抗癌控制率52.6%

合成致死:新药M6620抗癌控制率52.6%

  合成致死(synthetic lethality),是最近几年里抗癌药研发的全新思路,是一个很棒的理论突破。长话短说,简单概括:不要再一个药,一个药地去试,看能不能杀灭癌细胞;而是应该组团,没准A药和B药单独都没啥太大的抗癌效果,但是A+B却可以很好的杀灭某种甚至全部的癌细胞——这就是所谓的合成致死,最通俗的解释。 根据合成致死原理,研发出来的最著名的药物就是PARP抑制剂。对于有BRCA等基因突变的肿瘤组织,由于本身的细胞周期调控缺陷,再遭受一轮PARP抑制剂的攻击,很快就完蛋了;而正常细胞,由于本身具有多一重的防护,对PARP抑制剂耐受性良好。因此,用奥拉帕尼这类药物,抗癌疗效显著。 今天要介绍另外一个全新的抗癌药,M6620,这是一个ATR抑制剂。ATR是一个负责DNA错误修复的重要蛋白。我们已经介绍过好多个参与DNA错误修复的蛋白了:MMR相关的就有4个,MSH2、MSH6、MLH1、PMS2;此外,BRCA以及POLE等蛋白也深度参与了DNA错误的修复。 今天要介绍的ATR,又是一个参与DNA错误修复的重要蛋白质——人体为何要有这么多蛋白质负责DNA错误修复呢?这不明摆着的么!DNA就是遗传物质,遗传物质是一个人区别与其他人最根本的不同,是爹妈给的。万一出错了,就会各种各样神奇的疾病,包括癌症。因此,进化过程中,人类就产生了多种多样的办法和蛋白质负责修复DNA的错误,努力维持遗传物质的稳定性。 M6620,是一个ATR抑制剂,也就是说会干扰细胞对DNA错误的修复。但是,因为正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复,你单独阻断ATR,应该来说问题不会太大;而且,绝大多数正常细胞,不再进行分裂和增殖,因此没有太多机会“犯错误”。癌细胞则不同,一直在分裂和增殖,因此有更多机会犯错误。拓扑替康,是一个拓扑异构酶抑制剂,是一种常用的化疗药,常用于肺癌等实体瘤的治疗。这个化疗药抗癌的机制,就是跑过去干扰DNA的复制,去捣乱,让DNA发生错误——M6620+拓扑替康,一个是让癌细胞的DNA发生错误,一个是干扰癌细胞对DNA的错误进行修复,这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复,然后就挂掉了。 这样一个组合,上周公布了正式的临床试验数据。从2016年9月到2017年2月,一共招募了21位晚期实体瘤患者,接受M6620+拓扑替康的治疗,包括6位小细胞肺癌患者,4位恶性间皮瘤,2位非小细胞肺癌,2位直肠神经内分泌瘤,1位宫颈癌,1位卵巢癌,1位胸腺癌,1位低分化癌,1位子宫内膜癌。 ‍ 治疗的剂量,是一个梯度上升的安排:拓扑替康的剂量从1mg/m2上升到1.25mg/m2,而M6620的剂量从140mg/m2每疗程1次,上升到140mg/m2每疗程2次,最终上升到210mg/m2每疗程2次。一个疗程是3周,具体安排如下: 疗效数据:19人疗效可评价,2位患者肿瘤缩小超过30%,疗效维持时间分别超过了18个月和7个月,8位患者疾病稳定——总的疾病控制率为53%。 这其中,疗效最好的是小细胞肺癌。一共有5位患者疗效可评价,均为铂类化疗耐药的、难治性的晚期小细胞肺癌患者,其中3位患者出现明显的肿瘤缩小,1位患者达到了客观缓解的程度,疗程维持时间均超过了半年。下图展示的是这3位患者治疗前后的影像学对比图: 最常见的3-4级不良反应:贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少,均为骨髓抑制。而这些副作用,目前均有药物可缓解:升白针、升血小板的针或者输血即可。   参考文献: [1]Phase I Study of ATR Inhibitor M6620 in Combination With Topotecan in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2017 Dec 18. doi: 10.1200/JCO.2017.76.6915.

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