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PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白:“二代PD-1”冰火两重天

PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白:“二代PD-1”冰火两重天

M7824(bintrafusp alfa)是由德国制药巨头默克开发的First-in-Class(同类第一)PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白(bifunctional fusion protein),被誉为“二代PD-1”,曾在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、胆道癌(BTC)等在内的多种恶性肿瘤中展现出令人惊艳的临床数据,被视为多种难治性癌症的潜在的新型免疫治疗,默克更是雄心勃勃要将其与PD-1王者“K药”来一场王者对决,进行一线治疗NSCLC的头对头比较。 在目前以Fast-Follow(快速跟进)为主的中国创新药研发背景下,这一赛道上自然吸引了国内众多药企涌入,其中不乏知名企业,如恒瑞、普米斯、君实、创胜、泽璟等均有布局。 然而,仅仅三年,M7824就经历了接连折戟、联盟破裂的“水逆”,未来的研发之路布满阴霾。与之形成鲜明对比的是跟随者之中的领跑者恒瑞,后者近期捷报频传,进展不断,甚至已经率先抵达3期临床阶段。 相形之下,真可谓“冰火两重天”!     默克+GSK,M7824: 37亿欧元联姻在遭遇研发四连败后分道扬镳 M7824将TGF-β trap和anti-PD-L1机制结合在一个融合蛋白中,旨在通过对两种免疫抑制通路的同时阻断,恢复和增强抗肿瘤应答,控制肿瘤生长。 TGF-ß生物学是PD-(L)1抑制剂耐药的关键因素,该事实已得到广泛接受。M7824通过其独特的设计、创造性地解决了这一问题,让当时的肿瘤免疫治疗领域为之一振。 曾经风光无限 在临床前研究中,与单独使用抗PD-L1和抗PD-L1和TGF-β作为单药联合使用相比,M7824显示出了更为优异的抗肿瘤活性。 在十余种肿瘤类型、超过700例患者参与的14项1b期拓展队列中,M7824显示出了临床抗肿瘤活性,包括多种难治性癌症如晚期NSCLC、BTC、HPV相关癌症和胃癌。 二线治疗NSCLC:无论PD-L1表达水平均显示出持续缓解。 二线治疗BTC:ORR为20%,在所有人群中具有持久耐受性。 HPV相关癌症(潜在的泛瘤种治疗):产生强烈应答,尤其是HPV+。 三线治疗胃癌:持久耐受,缓解率几乎是PD-(L)1抑制剂的两倍。 37亿欧元联盟 优异的临床前和临床研究数据让M7824备受瞩目,PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白因此一度曾被誉为“二代PD-1”,这一项目还吸引了另一制药巨头GSK的加入。 2019年2月5日,两大制药巨头默克(德国达姆施塔特)和GSK(英国伦敦)宣布建立全球联盟,共同开发和商业化M7824,覆盖八项高优先级免疫肿瘤学临床开发研究。 默克将从GSK获得3亿欧元的首付款,并有资格获得最高5亿欧元的潜在开发里程碑付款(由肺癌项目的数据触发),以及最高29亿欧元的未来批准和商业化里程碑,交易总的潜在价值高达37亿欧元。 根据协议,默克和GSK将会共同进行M7824的开发和商业化,合作产生的所有利润和成本将在全球范围内平分。 2021年四连败 然而,曾经被寄予厚望的M7824,发展却远不如预期。尤其是在进入2021年之后,M7824似乎迎来“水逆“,其研发一连遭遇四连败。 进入1月,M7824二线治疗微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤的2期研究(NCT03436563)因未显示出抗肿瘤活性以失败告终。 1月19日,在审查全部数据后,独立数据监测委员会(IDMC)建议终止M7824一线治疗PD-L1高表达的IV期NSCLC的3期III INTR@PID Lung 037研究,因为不太可能达到共同主要终点,尤其是无进展生存期(PFS)。基于该建议,默克终止了该研究,昭示着与“K药”直接竞争的失败。 3月16日,默克宣布了M784二线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 047研究的顶线数据,总缓解率(ORR)仅为10.1%,未达到预先设定的递交监管批准的阈值。 8月23日,基于IDMC进行的数据审查,默克决定终止M7824 +吉西他滨+顺铂一线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 055研究,因为不太可能达到主要终点总生存期(OS)。这是M7824在BTC适应症上的第二项失败,也宣告了其在BTC中的探索以失败告终。 INTR@PID项目的目标,是在一系列的临床试验项目中探索M7824在多种难治性癌症中的作用。根据此前默克公布的计划来看,M7824二线治疗(2期INTR@PID CERVICAL 017研究) 或联合治疗(1期INTR@PID CERVICAL 046研究)宫颈癌、联合治疗NSCLC(INTR@PID LUNG 005研究、INTR@PID LUNG 024研究)等研究还在进行中。 然而,随着这一疗法屡次遭遇失败,M7824在后续研究中能够显示出多大作用也将受到越来越多的质疑。 首当其冲的,便是全球战略的破裂。 最终分道扬镳 在接连折戟的背景下,2021年9月30日,默克宣布,与GSK共同决定,基于迄今为止产生的临床试验数据,尤其是INTR@PID Lung […]

半夏
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