M7824（bintrafusp alfa）是由德国制药巨头默克开发的First-in-Class（同类第一）PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白（bifunctional fusion protein），被誉为“二代PD-1”，曾在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）等在内的多种恶性肿瘤中展现出令人惊艳的临床数据，被视为多种难治性癌症的潜在的新型免疫治疗，默克更是雄心勃勃要将其与PD-1王者“K药”来一场王者对决，进行一线治疗NSCLC的头对头比较。
在目前以Fast-Follow（快速跟进）为主的中国创新药研发背景下，这一赛道上自然吸引了国内众多药企涌入，其中不乏知名企业，如恒瑞、普米斯、君实、创胜、泽璟等均有布局。
然而，仅仅三年，M7824就经历了接连折戟、联盟破裂的“水逆”，未来的研发之路布满阴霾。与之形成鲜明对比的是跟随者之中的领跑者恒瑞，后者近期捷报频传，进展不断，甚至已经率先抵达3期临床阶段。
相形之下，真可谓“冰火两重天”！
默克+GSK，M7824：
37亿欧元联姻在遭遇研发四连败后分道扬镳
M7824将TGF-β trap和anti-PD-L1机制结合在一个融合蛋白中，旨在通过对两种免疫抑制通路的同时阻断，恢复和增强抗肿瘤应答，控制肿瘤生长。
TGF-ß生物学是PD-(L)1抑制剂耐药的关键因素，该事实已得到广泛接受。M7824通过其独特的设计、创造性地解决了这一问题，让当时的肿瘤免疫治疗领域为之一振。
曾经风光无限
在临床前研究中，与单独使用抗PD-L1和抗PD-L1和TGF-β作为单药联合使用相比，M7824显示出了更为优异的抗肿瘤活性。
在十余种肿瘤类型、超过700例患者参与的14项1b期拓展队列中，M7824显示出了临床抗肿瘤活性，包括多种难治性癌症如晚期NSCLC、BTC、HPV相关癌症和胃癌。
二线治疗NSCLC：无论PD-L1表达水平均显示出持续缓解。
二线治疗BTC：ORR为20%，在所有人群中具有持久耐受性。
HPV相关癌症（潜在的泛瘤种治疗）：产生强烈应答，尤其是HPV+。
三线治疗胃癌：持久耐受，缓解率几乎是PD-(L)1抑制剂的两倍。
37亿欧元联盟
优异的临床前和临床研究数据让M7824备受瞩目，PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白因此一度曾被誉为“二代PD-1”，这一项目还吸引了另一制药巨头GSK的加入。
2019年2月5日，两大制药巨头默克（德国达姆施塔特）和GSK（英国伦敦）宣布建立全球联盟，共同开发和商业化M7824，覆盖八项高优先级免疫肿瘤学临床开发研究。
默克将从GSK获得3亿欧元的首付款，并有资格获得最高5亿欧元的潜在开发里程碑付款（由肺癌项目的数据触发），以及最高29亿欧元的未来批准和商业化里程碑，交易总的潜在价值高达37亿欧元。
根据协议，默克和GSK将会共同进行M7824的开发和商业化，合作产生的所有利润和成本将在全球范围内平分。
2021年四连败
然而，曾经被寄予厚望的M7824，发展却远不如预期。尤其是在进入2021年之后，M7824似乎迎来“水逆“，其研发一连遭遇四连败。
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进入1月，M7824二线治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的2期研究（NCT03436563）因未显示出抗肿瘤活性以失败告终。
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1月19日，在审查全部数据后，独立数据监测委员会（IDMC）建议终止M7824一线治疗PD-L1高表达的IV期NSCLC的3期III INTR@PID Lung 037研究，因为不太可能达到共同主要终点，尤其是无进展生存期（PFS）。基于该建议，默克终止了该研究，昭示着与“K药”直接竞争的失败。
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3月16日，默克宣布了M784二线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 047研究的顶线数据，总缓解率（ORR）仅为10.1%，未达到预先设定的递交监管批准的阈值。
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8月23日，基于IDMC进行的数据审查，默克决定终止M7824 +吉西他滨+顺铂一线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 055研究，因为不太可能达到主要终点总生存期（OS）。这是M7824在BTC适应症上的第二项失败，也宣告了其在BTC中的探索以失败告终。
INTR@PID项目的目标，是在一系列的临床试验项目中探索M7824在多种难治性癌症中的作用。根据此前默克公布的计划来看，M7824二线治疗（2期INTR@PID CERVICAL 017研究) 或联合治疗（1期INTR@PID CERVICAL 046研究）宫颈癌、联合治疗NSCLC（INTR@PID LUNG 005研究、INTR@PID LUNG 024研究）等研究还在进行中。
然而，随着这一疗法屡次遭遇失败，M7824在后续研究中能够显示出多大作用也将受到越来越多的质疑。
首当其冲的，便是全球战略的破裂。
最终分道扬镳
在接连折戟的背景下，2021年9月30日，默克宣布，与GSK共同决定，基于迄今为止产生的临床试验数据，尤其是INTR@PID Lung 037研究的结果，终止双方关于M7824的协议，自即日起生效。
此前两年半的协议期内，M7824数据并未触发任何里程碑，因此GSK没有支付任何里程碑付款，也没有未尽的里程碑义务。
默克在新闻稿中称，将基于INTR@PID临床项目，深化其在该领域的科学领导地位并利用高级分析的强大功能来审视数据。默克认为该项目产生的关于TGF-β生物学的重要见解，将有助于领域对该通路的集体理解。
然而，默克并未宣布对M7824的下一步计划。
恒瑞/盛迪亚，SHR-1701：
十余项相关临床研究，2.22亿元投入
SHR-1701是恒瑞（旗下的盛迪亚作为申报主体）自主研发、并具有知识产权的PD-L1/TGF-β II型受体（TGF-βRII）双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中免疫调节作用，最终有效促进免疫对肿瘤细胞的杀伤。
目前，SHR-1701注射液已在中国开展十余项实体瘤临床试验，并同时在澳洲开展1期临床试验。截至目前，SHR-1701 相关项目累计已投入研发费用约为 22,217 万元。
进入2021年下半年，恒瑞接连发布了多项新的临床试验获批公告，涉及NSCLC、食管鳞癌、胃癌或胃食管结合部癌、鼻咽癌、宫颈癌、胰腺癌等多个适应症。
2021年的ASCO年会上，恒瑞公布了SHR-1701用于实体瘤和EGFR突变NSCLC的1期临床数据。
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SHR-1701用于实体瘤ORR达17.8%，DCR为40%
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SHR-1701二线治疗EGFR突变NSCLC的ORR达16.7%，DCR为50%
越来越快的Fast-Follow：
国内众多药企将面临更多的不确定因素
天下武功，唯快不破。为实现价值最大化，中国的Fast-Follow能有多快？
顶级期刊Nature Reviews曾将Fast-Follow品种价值的时间窗口限定在5年价值在2年以内为100%、2-5年为38%、超过5年仅为17%。
然而在中国，Fast-Follow的时间间隔单位是以月计量的，半年以下的项目比比皆是，最短的时间窗口甚至已到了3个月！
PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白未能例外。
短短两三年来，这个赛道上已经涌入了众多的竞争者。除恒瑞已进入3期、普米斯进入1/2期外，其他均处于1期或临床前。
赛道的过度拥挤，必然将会引起拥堵甚至事故。
越来越快的Fast-Follow，遭遇后续First-in-Class失败的风险越来越大。
可以预见到，从临床研究到未来可能的商业化过程中，这条赛道上的一众玩家们必将面临愈演愈烈的竞争格局。而M7824的接连折戟为此类项目蒙上了一层阴影，也让这些药企面临更多的不确定因素。
# 结语
由于PD-(L)1抑制剂的的大获成功及其明显的应用限制，第二代联合免疫抑制剂应运而生，PD-LI/TGF-β双功能融合蛋白是其中最被寄予厚望者之一。
目前全球范围内尚未有TGF-β靶点相关药物获批，但是M7824的惊艳亮相及其早期研究积极数据鼓舞了一众药企的快速跟进。目前，PD-L1/TGF-β已经毫无疑问是国内布局最火热的靶点之一。
如今M7824研发的接连折戟，合作伙伴终止全球战略联盟，必将引起业内对这一疗法的质疑，让这一靶点的研发风险明显增加。
PD-1之后再无PD-1，对于PD-1通路的探索仍在持续之中。PD-LI/TGF-β双功能融合蛋白的未来将走向何方，让我们拭目以待！
本文仅供医学药学专业人士阅读
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